Abstract
Bakgrunn
Tilstrekkelig organfunksjon og god performance status (PS) er vanlige kriteriene for fase I-studier. Som betennelsen er sykdomsfremkallende og prognostisk i kreft vi undersøkt den prognostiske ytelsen til betennelse-baserte indekser inkludert nøytrofile (NLR) og blodplater til lymfocytt ratio (PLR).
Metoder
Vi studerte inflammatoriske score i 118 uselekterte henvisninger. NLR normalisering ble omregnet ved sykdom revurdering. Hver variabel ble vurdert for progresjonsfri (PFS) og total overlevelse (OS) på uni- og multivariate analyser og testet i 90 dager overlevelse (90DS) prediksjon ved hjelp av mottaksoperatør kurver (ROC).
Resultater
Vi inkluderte 118 pasienter med median OS 4.4 måneder, 23% PS 1. LDH≥450 og NLR≥5 var multivariate prediktorer av OS (p 0,001). NLR normalisering spådd lenger OS (p 0,001) og PFS (p 0,05). PS og NLR rangert som mest nøyaktige prediktor for både 90DS med arealet under ROC verdier av 0,66 og 0,64, og OS med c-score på 0,69 og 0,60. Kombinasjonen av NLR + PS øket prognostisk nøyaktighet til 0,72. Den NLR ble eksternt validert i en kohort av 126 individer.
Konklusjoner
Vi identifiserte NLR som en validert og objektiv indeksen for å forbedre pasientens valg for eksperimentelle behandlingsformer, med sin normalisering etter behandling forutsi for en overlevelsesgevinst på 7 måneder. Prospective validering av NLR er hjemlet
Citation. Pinato DJ, Stavraka C, Flynn MJ, Forster MD, O’Cathail SM, Seckl MJ, et al. (2014) en betennelse basert score kan optimalisere utvelgelsen av pasienter med avansert kreft Regnes for tidlig fase Clinical Trials. PLoS ONE 9 (1): e83279. doi: 10,1371 /journal.pone.0083279
Redaktør: Aldo Scarpa, Universitetet i Verona, Italia
mottatt: 22 august 2013; Akseptert: 11. november 2013, Publisert: 07.01.2014
Copyright: © 2014 Pinato et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet har blitt delvis støttet med tilskudd fra Wellcome Trust (https://www.wellcome.ac.uk/), Imperial Experimental Cancer Medicine Centre (ECMC, https://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-imperial /), Cancer Research UK (CRUK, https://www.cancerresearchuk.org/home/) og Imperial National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre (BRC, https://imperialbrc.org/vår-forskning /forskningstemaer /kreft). UCL medarbeidere har fått støtte fra ECMC og BRC (https://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-ucl/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
sikkerhet for personer som deltar i fase i onkologi studier er av overordnet betydning, hvor potensielt høy risiko prøvings legemidler (IMP) administreres for første gang hos pasienter som kan ha begrenset levetid [1].
Strenge kriteriene er forhåndsdefinert for å unngå eksponering for svake pasienter til potensielt skadelige eller ineffektiv eksperimentell behandling, samt å beskytte forsøksresultater fra mulige uoverensstemmelser i vurderingen av sikkerhet og toleranse av IMP.
til tross for dette, er kvalifisert vurdering av fase i-kandidater varierer betydelig som en funksjon av studieprotokollen og stoler mest på subjektive kliniske parametre som performance status (PS) og spådde levealder [2]. Selv om dårlig PS er en kjent prediktor for dødelighet hos kreftpasienter, har bekymringer vært reist sin sanne pålitelighet i onkologi trial pasienter [3], og det er uenighet om hvorvidt personer med «middels nyrefunksjon» av deres PS (ie. Scoring PS = 2) kan trygt tilbudt muligheten til utprøvende behandling.
av disse grunner, økende forskningsinnsats har vært gjort for å kvalifisere ny og mer objektive prognostiske faktorer som bestemmer i fase i onkologi pasientpopulasjon. Et antall av prognostiske modeller har blitt foreslått for å bedre kvalifisert vurdering og bedre forutsi deres overlevelse [4]. Disse modellene vekslet omfatte predikator for verre utfall som hypoalbuminemi, stor tumorbyrde, forhøyet serum laktatdehydrogenase (LDH), lymfopeni samt avanserte PS [5], [6], [7], [8], [9].
det er imidlertid betydelig uenighet med hensyn til den optimale stillingen prognostiske som et resultat av den retrospektive innholdet i noen av de publiserte studiene, og på grunn av mangel på uavhengig validering av de foreslåtte algoritmer [10]. Videre har de fleste av studiene inferring nytten av en gitt poengsum i screening prosessen med fase I-kandidater har hentet sin prognostisk informasjon fra pasienter som faktisk har mottatt en IMP [11], [12] i motsetning til umarkerte henvisninger før rettssaken rekruttering . Som bare ca 30% av pasientene henvises for fase I-studier som til syvende og sist tilbys behandling [13], kan denne tilnærmingen er forspent screening av variabler, noe som begrenser deres generalizability av prognostisk kraft til den bredere populasjon av fase I-henvisninger. Som et resultat, blir ingen av de foreslåtte prognostisk score rutinemessig innlemmet i utformingen av fase I-studie protokoller.
En andre begrensning av disse score er deres manglende evne til å være dynamisk anvendes i løpet av behandlingen for å estimere behandling indusert fordeler og stratify individer ifølge respons. Dette er av større betydning i tidlig fase studier som kvalifisering av pålitelige prediktive markører for respons kan ikke bare føre til en klarere identifisering av 30-50% av pasientene oppnå sykdomskontroll etter eksperimentell behandling [7], [12], men også forbedre deteksjon av tidlig farmakodynamiske effekter, med store positive konsekvenser i den optimale dosen utvalg av de testede forbindelser [14]. Med mange nye behandlingsformer som forårsaker stabilisering sykdom uten å endre totale tumorstørrelse, er det et behov for alternative metoder for å vurdere IMP aktivitet.
Betennelse er en kritisk komponent i patogenesen [15] samt i progresjonen av cancer [16]. Tilstedeværelsen av en akutt fasereaksjon er en vanlig hendelse i kreftpasienter og er et resultat av overskudd av pro-inflammatoriske cytokiner som interleukiner (IL-1, IL-6, IL-8), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og interferoner [17]. Denne systemisk inflammatorisk respons, som antas å reflektere både sykdomsaktivitet, så vel som verts iboende respons mot tumor, har en forårsakende rolle i å bestemme de fleste av de konstitusjonelle symptomer og tegn som er rapportert av kreftpasienter, inkludert vekttap, anoreksi, tretthet og kreft relatert anemi [18]. Systemisk betennelse kan være lett og reproduserbart kvantifisert hos pasienter som bruker en rekke prognostiske indekser som nøytrofile å lymfocytt (NLR) og blodplater til lymfocytt ratio (PLR), begge stammer fra betennelse-indusert derangements i full blodstatus.
Den forverring av disse score er en pålitelig prediktor for overlevelse i de fleste solide svulster [19], uavhengig av stadium og histologisk subtype [20]. Dessuten har behandlingsinduserte endringer i NLR nylig blitt kvalifisert som predikator for behandlingsrespons på tvers av ulike krefttyper [21], [22], [23]. Men disse score har aldri tidligere blitt vurdert i fase I kreft befolkningen.
Hensikten med denne studien var derfor å forhold teste NLR og PLR for deres prognostisk makt i en serie av uselekterte henvisninger til en fase I klinikk. I tillegg ønsket vi å vurdere om endringer i disse score beregnet på den forhåndsdefinerte tiden av svulst revurdering kan forutsi en betydelig overlevelse fordel hos pasienter behandlet i sammenheng med fase I onkologi studier.
Metoder
Vi gjennomførte en retrospektiv analyse av alle pasienter henvist til Hammersmith tidlig fase studier enhet med solide maligniteter (Wellcome Trust McMichael klinisk forskning anlegget, WTMCRF) fra januar 2007 til desember 2011. pasientene ble identifisert gjennom klinikk lister, papir og elektronisk pasientjournal gjennomgang. Komplett demografiske og behandlingsdata inkludert kjønn, alder, tumortype og omfang av metastatisk spredning, tidligere behandlinger, ble detaljene i påfølgende rettssaken deltakelse (valgbarhet, trial Påmeldingsfrist) samlet sammen med komplett blodprosent, serum biokjemiske profil og PS. Kliniske utfall som total overlevelse (OS, kreft spesifikk) og den 90-dagers dødelighet (90DM) ble beregnet fra tidspunktet for henvisning til vår enhet.
Hos pasienter som kom inn i en fase I-studie, progression- overlevelse (PFS) ble beregnet som tiden fra dato for den første dosen av IMP til datoen for radiologisk påvist sykdomsprogresjon. Avhengig av protokoll spesifikke krav, ble CT scan basert svulst revurdering gjennomføres etter 6-8 uker fra studie baseline. Behandlingsrespons ble definert av en senior radiolog i henhold til de Response evalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) [24].
NLR ble beregnet ved å dividere antall nøytrofile granulocytter ved den absolutte lymfocytter. NLR≥5 ble ansett som forhøyet som tidligere beskrevet [25]. Den samme beregning ble brukt til å utlede den PLR, med 300 være cutoff for positivitet, i samsvar med tidligere publiserte litteraturen [26]. Dynamiske endringer i biomarkør ble definert som NLR normalisering mot vedvarende unormalt som beskrevet tidligere [22].
For totalt 8 pasienter delta i en fase I-studie av en muntlig målrettet agent, før og etter behandling
18Fluorodeoxyglucose (FDG) positronemisjonstomografi (PET) skanninger var tilgjengelig. Skanningen baseline ble tatt innen 28 dager fra dosering, mens oppfølging skanninger ble tatt etter 2 behandlingssykluser (8 uker etter første dose av IMP). Alle PET målingene ble utført av samme radiolog på PET-CT smeltet bilder, blindet for kliniske utfall. Endringer i maksimal standardisere opptaksverdier (SUVmax) ble sammenlignet før og etter behandling.
Vi bekreftet betydningen av de testede prognostiske variablene i en uavhengig samlet sett av data, ved hjelp av en separat kohort av 126 pasienter med tilsvarende egenskaper. Validerings kohorten inkluderte totalt 107 pasienter fortløpende til tidlig fase kliniske studier enhet ved University College London Hospital (UCLH) fra april 2010 til januar 2012. En ytterligere sett av 19 pasienter som ble behandlet mellom oktober 2007 og februar 2009 på en rettssak i samarbeid med Royal Marsden Hospital Drug Development Unit ble inkludert. Et flytdiagram som beskriver både pasientkullene er vist i figur 1.
Statistical Analysis
Pearson Chi-kvadrat test ble brukt for å vurdere eventuelle sammenhenger mellom kategoriske variabler. Univariat analyse av de ulike kliniske faktorer assosiert med overlevelse ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier statistikk og Log-rank test. Hver faktor ble testet for sin uavhengige prognostisk verdi ved hjelp av multivariat analyse ifølge Cox proporsjonal risikomodell SPSS statistikkpakke versjon 19 (IBM SPSS Inc., USA). En trinnvis bakover tilnærmingen ble anvendt og variabler med en p-verdi som er større enn 0,10 ble fjernet fra modellen. Konkordanssiden indeksmetoden (c indeks) ble benyttet til å rangere de forskjellige stillaskonstruksjoner i henhold til deres evne til å diskriminere pasienter i henhold til resultatet (OS). Vi vurderte effekten av kandidat risikofaktorer ved bruk av Cox modellen ved hjelp R og Statistisk Analysis System (SAS, Cary, NC, USA) [27]. Vi brukte rms pakker av Dr Frank Harrell til å identifisere en undergruppe av prediktorer av baklengs eliminering [28]. Der vi vurderte prediktiv evne en Cox-modell, sammenlignet vi den faktiske overlevelse utfall av brukbare par av pasienter med verdiene av forventet prognostiske indekser fra Cox modell. Dersom vurderingen av prediksjon av flere biomarkører ble utført, ble c prisindeksen justert innenfor rms pakke for over-optimisme produsert av modellering og vurdering blir gjort på de samme dataene via lignet med 150 bootstrap prøver. Vi kvantifisert forbedring i prediktiv evne til topp rangert prognostisk poengsum ved å beregne en ny c indeksverdi reflekterer kombinasjonen av prognostiske variabler. Den c indeks av den resulterende modellen ble ytterligere internt validert av etablerte bootstrapping teknikker som bruker 150 iterasjoner. Mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve metoden ble brukt til å sammenligne diskriminerende evne kandidat variabler forutsi 90DM. Alle p-verdier som presenteres er tosidig.
Etikk erklæringen
Alle pasientene i denne retrospektive studien hadde gitt uttrykkelig skriftlig samtykke til deres informasjon skal lagres på sykehuset database og brukes for forskning. Alle kliniske undersøkelser ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. Offisiell godkjenning for bruk av retrospektive data ble gitt av Hammersmith Hospital Clinical Audit Office.
Resultater
Demografi
Ett hundre og tjue seks pasienter ble identifisert som ny rad henvisninger til WTMCRF ved Imperial College London. Saker med utilstrekkelig oppfølging (n = 2) eller med tidligere historie med inflammatorisk sykdom eller aktiv samtidig infeksjon ved henvisning (n = 6) ble ekskludert. De clinicopathological variabler som beskriver vår pasientserie er angitt i tabell 1. Selv om utgangs blod som var tilgjengelig for alle pasienter, albumin manglet i 58 (49%) pasienter og LDH-i 41 (34%) pasienter. I alt 96% av pasientene var evaluerbare for de testede prognostiske score (NLR og PLR), mens 98% var evaluerbare for ECOG PS.
I opplæringen sett, de fleste var kvinner (67% ) og viste tegn til fjernmetastaser i det minste en visceral område (91%). Tjuefem prosent av pasientene PS 1-3. På tidspunktet for analyse 85 pasienter hadde dødd (72%). Kreften bestemt OS i hele kullet var 4,4 måneder (variasjons 0.2-39 måneder) og den generelle nitti-dagers dødelighet var 41%. Femtito pasienter (44%) ble behandlet innen én av syv fase I-studier, de fleste undersøker molekylært målrettede midler (71%). Ingen pasienter ble valgt på basis av målgen /protein-ekspresjon. På den planlagte CT scan revurdering, ett fag viste delvis respons (2%), 18 hadde sykdomsstabilisering (35%), mens de resterende 33 hadde sykdomsprogresjon (63%). Median PFS i denne undergruppen var 1,7 måneder (0.2-18.7 måneder), mens median OS var 5,6 måneder (1.3-38.6 måneder).
Forholdet mellom Betennelses score og pasientkarakteristika
Ifølge til de inflammatoriske score, 36% av pasientene i treningssettet hadde en unormal NLR, mens 33% hadde en unormal PLR ved baseline. På tidspunktet for sykdom revurdering ble NLR rekalkulert og 34% av de behandlede individer viste en forverring av deres NLR indeksen. En forhøyet NLR ved baseline var assosiert med mer avanserte PS (p 0,001), tilstedeværelse av 2 områder av metastasering (p = 0,04), forhøyet LDH (p = 0,04), hypoalbuminemi (p = 0,002), anemi (p = 0,01) og yngre alder (p = 0,05). En forhøyet PLR var assosiert med anemi (p = 0,03) (tabell 2)
Betennelses score og overlevelse
Univariat analyse av overlevelse viste albumin. 35 g /l (p 0,001), avansert PS (p 0,001), hemoglobin 12 g /l (p = 0,01), antall tidligere systemiske linjer (p = 0,02), forhøyet NLR (p 0,001), så vel som normalisering av NLR etter behandling (p 0,001) som å være en signifikant prediktor for OS, med hypoalbuminemi (p = 0,01), høy LDH (p = 0,005), dårlig PS (p = 0,006), høy risiko NLR (p = 0,04) og NLR normalisering (p = 0,03) som kvalifiserer som uavhengige prediktorer følgende multivariat analyse
pasienter hvor NLR ble ≥5 hadde en median OS på 4,2 måneder, mens pasienter med NLR 5 hadde en median-OS-verdi på 7,7 måneder. Normalisering av NLR på sykdommen revurdering var assosiert med en 7 måneder bedring i OS (12,5 vs. 5,5 måneder) (figur 2).
NLR normalisering beregnes ved sykdom revurdering spår for bedre OS (panel C) og PFS (panel D). Mottaker operatør kurve for sammenligning av PS, baseline NLR og PLR for å forutsi 90 dagers overlevelse (Panel E).
En assosiasjon mellom LDH nivåer på presentasjonen (p = 0,04) og NLR normalisering etter behandling (p = 0,04) og PFS ble funnet og bekreftet å ha en uavhengig prediktiv kraft ved multivariat analyse (p = henholdsvis 0,009 og 0,008) (tabell 3). Pasienter som oppnådde NLR normalisering ved første revurdering hadde en median PFS på 3,8 måneder, mens pasientene der NLR forble vedvarende forhøyet eller forverret etter første revurdering hadde en median PFS på 1,3 måneder.
Comparative ytelse av prognostiske modeller
ROC-kurve analyse avslørte ECOG PS (areal under kurven (AUC) = 0,63, 95% CI 0,53 til 0,77, p = 0,02), basislinje NLR (AUC = 0,65, 95% CI 0,54 til 0,76, p = 0,007), men ikke basislinjen PLR (AUC = 0,53, 95% CI 0,42 til 0,64, p = 0,60) for å forutsi vesentlig for 90DM (figur 2).
diskriminerende kapasitet på hver prognostisk system ble sammenlignet ved hjelp av Harrell er samsvar indeksen. C-stillingen verdi ble beregnet for hvert prognostisk stillingen. ECOG PS hadde en c-index score på 0,69 (95% KI 0,56 til 0,82), etterfulgt av NLR 0,60 (95% KI 0,50 til 0,70) og PLR 0,53 (95% KI 0,42 til 0,64). Forbedring av diskriminerende kapasiteten i første rangert prognostisk variabel ble oppnådd ved å kombinere NLR med ECOG PS, som gir opphav til en ny c indeks på 0,72 (95% KI 0,59 til 0,83).
Validering av prognostiske Modeller
prognostisk verdi og diskriminerende evne inflammatoriske score ble videre testet i et uavhengig datasett bestående av 126 pasienter med OS (median 3,8 måneder, range 0,5 til 43,4, p = 0,09), ECOG PS (20% PS 1 , p = 0,14) og antall av tidligere behandlingslinjer (median 2, rekkevidde 0-8, p = 0,34) tilsvarende de som er beskrevet for treningssettet. Den fulle clinicopathological profilen til valideringen kohorten er beskrevet i Tabell 1.
I valideringssettet, avansert ECOG PS (HR 1,98 95% KI 1.2 til 3.1, p = 0,003), hypoalbuminemi (HR 4,3 95% KI 02.01 til 08.05, p 0,001) og forhøyet NLR ved henvisning (HR 2,2 95% KI 1.4 til 3.5, p = 0,001) ble bekreftet som univariate prediktor for overlevelse, mens PLR 300 (p = 0,08) og antall metastaser (p = 0,69) fikk ikke beholde prognostisk verdi. Multivariat analyse av OS viste at forhøyet NLR (HR 2,84 95% KI 1,6 til 5,0, p 0,001), hypoalbuminemi (HR 5,11, 95% CI 2.4 til 10.7 p 0,001) og dårligere ECOG PS (HR 1,71, 95% KI 1,0 -3,1 p = 0,08) uavhengig spådd for verre OS. Den diskriminerende kapasiteten til NLR, som vurderes av c-indeksen, var 0,63 (95% KI 0,51 til 0,76), mens den beregnede c score for ECOG PS var 0,65 (95% KI 0,54 til 0,76). En forbedring i diskriminerende evne PS ble bekreftet i valideringssettet når kombinert med NLR, utlede en resulterende c score på 0,70 (95% KI 0,59 til 0,81). Som vist i tabell 4, en forhøyet NLR spådd for betydelig dårligere overlevelse utfall hos pasienter med bevart samt avansert ECOG PS i både trening og validering sett.
Betennelses score og FDG-PET respons
en eksplorativ analyse undersøke sammenhengen mellom endringer i NLR etter behandling og metabolske responsen målt ved
18FDG PET-CT ble gjennomført i 8 emner i hvem før og etter behandling
18FDG PET-CT ble brukt som en farmakodynamisk endepunkt. Endringer i SUVmax sammenlignet før og etter behandling, og er oppsummert i en foss plot, der hver kolonne representerer hele SUVmax endring i hver enkelt pasient (figur 3A)
Panel A:. Waterfall plott som viser individuelle metabolske responser i pasienter med normalisert versus vedvarende forhøyet NLR etter behandling. Panel B: Representant PET-CT smeltet aksialbilder oppnådd ved screening og etter 8 ukers behandling med en muntlig målrettet agent. I pasient en 15% reduksjon av SUVmax i regionen av interesse er knyttet til NLR normalisering etter behandling. I pasient 2 metabolske sykdomsprogresjon, med en 40% økning i SUVmax er forbundet med forverring av NLR på tidspunktet for sykdommen revurdering.
Alle pasienter som viser metabolske sykdomsprogresjon (3/3) ble kategorisert som å ha en vedvarende forhøyet NLR etter behandling. Motsatt ble oppnåelse av NLR normalisering forbundet med en generell nedgang eller stabilitet i SUVmax verdier i 3/4 fag (Figur 3B).
Diskusjoner
Pasienter med langtkomne solide maligniteter som har blitt henvist for vurdering av fase i studie oppføring representerer et unikt heterogen populasjon av personer med ulike typer kreft, eksponering for flere linjer med tidligere behandling og en forventet levealder som sjelden overstiger 9 måneder [1].
Utmattelse av standard behandling , tilstrekkelig allmenntilstand og organfunksjon er generelt de eneste kriteriene som styrer opptjening i tidlig fase studier. Men disse parametrene er utilstrekkelige prediktorer for total overlevelse, eller så tidlig middel til å identifisere pasienter som stammer nytte av eksperimentell behandling [2].
I denne studien ønsket vi å kvalifisere den kliniske verdien av enkle betennelsesrelaterte score slike som NLR og PLR både som prediktor for den samlede prognose av våre pasienter og som dynamiske markører som kan brukes til å stratifisere forsøkspersonene i henhold til deres respons på behandling.
Vi har vist at den NLR er en uavhengig prediktor av OS, PFS og tidlig død i en uselektert serie av pasienter med avansert kreft henvist til en fase i tjeneste. Interessant, våre data viser at pasientene der NLR normalisert i øyeblikket av planlagte sykdom revurdering hadde en overlevelsesgevinst på 7 måneder i forhold til individer igjen i eller forverrede til kategorien «høy risiko» gjennom hele behandlingen. Dette følger observasjon gjort over flere andre studier der NLR endringer indusert av behandling var en uavhengig tidlig prediktor for behandlings nytte [21], [23], [29], [30].
Det er overbevisende bevis i litteraturen som viser at nærværet av en systemisk betennelsesreaksjon som er prediktive for dårligere resultat hos pasienter med kreft, uavhengig fra tumorstedet og trinn [20]. Blant de flere metoder som brukes til å måle systemisk inflammasjon, den NLR og PLR er de mest brukte parameterne [31] i forbindelse med Glasgow prognostisk Score (GPS) som tar hensyn hypoalbuminemi og heving av C-reaktivt protein (CRP) [32] .
en hevet NLR reflekterer en kombinert tilstand av neutrophilia og relativ lymfopeni følge til systemisk frigjøring av proinflammatoriske cytokiner etter kreftceller eller av vertens medfødte immunsystemet som en del av en koordinert anti-tumor respons. Lymfopeni er en kjent prediktor for dødelighet hos kreftpasienter [33] og en del av dens ødeleggende effekt på prognose må bli funnet i svekkelse av CD8 + cytotoksiske immunsystem gren, med en derav følgende reduksjon av immun-mediert anti-tumorrespons [34] . En økt NLR reflekterer også vedvarende angiogenese og proliferativ potensialet av tumorceller, to ugunstige kjennetegnene til kreft [26].
I vår studie kohort, pasienter med en hevet NLR hatt en vesentlig dårligere PS, høyere LDH, mer avansert sykdom og en høyere forekomst av anemi, som bekrefter at heving av NLR indikerer en mer aggressiv klinisk fenotype. Dette er ikke et uventet funn ettersom nærværet av en systemisk inflammatorisk respons er kjent for å ligge under de fleste av de kliniske manifestasjoner av avansert kreft som tretthet, kakeksi og ernærings nedgang [17]. Videre, i en utforsk subgruppeanalyse av 8 individer i hvem før og etter behandling FDG-PET skanner ble brukt som en farmakodynamisk endepunkt, fant vi at alle pasienter som viser metabolsk progresjon av sykdommen ble kategorisert som å ha en vedvarende forhøyet NLR etter behandling. Omvendt, ble oppnåelsen av NLR normalisering forbundet med en generell nedgang eller stabilitet i SUVmax verdier i 3 av 4 individer (figur 2). En slik observasjon, men foreløpig i naturen, ser ut til å underbygge denne koblingen mellom sykdomsaktivitet og forverring av betennelses score.
I vår screening av prognostiske trekk grunnlinjen NLR rangert som den mest informative variabel i å forutsi tidlig dødelighet og fulgt pasientens PS som det nest mest nøyaktige prediktor i estimering OS. Videre, tilsetningen av NLR til PS betydelig økt diskriminerende evne PS alene. Spesielt vi bemerket at en forhøyet NLR uavhengig spådd for verre overlevelse i pasienter med bevart samt mer avanserte PS (tabell 4). Dette funnet har betydelige implikasjoner i screening prosessen med fase I kandidater, som tilstrekkelig PS (ECOG 0-2) og en antatt levetid som overstiger 90 dager er de mest klinisk benyttet kriteriene i vurderingen av berettigelse av pasienter med avansert kreft anses for tidlig fase studier. Basert på våre funn, det NLR kan derfor med fordel integreres med PS for å øke den generelle nøyaktigheten av prognostisk prediksjon på en slik heterogen pasientpopulasjon.
Den prognostiske effekten av biomarkører for systemisk inflammasjon har stått relativt uadressert tidlig fase pasientene i kliniske forsøk, til tross for tidligere rapporter fremhever den prognostiske verdien av individuelle faktorer som bestemmer pågående betennelsesreaksjon som leukocytose, neutrophilia, lymfopeni, trombocytose og hypoalbuminemi i denne pasientpopulasjonen [5], [35], [36], [37].
en av de store begrensningene i vurderingen av nye prognostiske modeller hos pasienter med avansert kreft er den single-institusjonelle og retrospektiv karakter av de fleste studier [10], hvor overlevelse og kvalifikasjons priser kan være iboende forskjellige på tvers av institusjoner avhengig på effektiviteten av henvisningsprosessen innenfor hver institusjon, tilgjengeligheten av kliniske studier slots og tilstedeværelsen av prøvespesifikke kriteriene. En metodisk styrke vår studie kommer fra evalueringen av NLR og PLR ved hjelp av kryssvalidering i en uavhengig samlet sett pasienter i et forsøk på å redusere prøvetaking skjevhet og overvinne potensiell systematisk feil knyttet til tilstedeværelse av manglende data [38] . Interessant, vår analyse viste at NLR og dens dynamiske endringer etter behandling er uavhengige prediktorer for overlevelse i både trening og valideringssettet, derfor styrke generalizability av denne observasjonen. Basert på våre resultater, kunne ingen prognostisk rolle utledes for PLR hos pasienter som anses for fase I-studier, som tyder på at NLR er en mer nøyaktig biomarkør for systemisk inflammasjon.
I vår studie kunne vi ikke vurdere prognostisk verdien av Glasgow Prognostic Score, siden CRP ikke ble rutinemessig målt i de fleste av våre pasienter. På grunn av den retrospektive natur vår studie, var vi ikke i stand til å validere NLR prospektivt, en tilnærming som kan bli foreslått i fremtidige studier, særlig i lys av den relativt lite utvalg av våre pasient kohorter sammenlignet med tidligere publiserte retrospektive studier som involverer mer enn 2000 fase I-studie deltakerne [39]. Den betydelige mengden av manglende data dukker opp for noen av de variablene vi analysert behov for å bli tatt i betraktning som en begrensning for vår studie, styrke behovet for ytterligere prospektive validering av NLR før systemisk inflammasjon kan trygt brukes i den kliniske arena. En annen fordel med betennelse basert score som vil måtte bli undersøkt i prospektive studier er avhengig av deres potensielle rolle i å forutsi toksisitet fra kreft behandlinger, som er i stor grad betinget av en betennelse indusert nedskrivning av cytokrom 3A aktivitet [40] samt pasientenes ernærings avta [41].
som konklusjon, har vi vist at betennelsesrelaterte endringer i vanlige laboratoriemarkører slik som NLR er lette å beregne, allment tilgjengelig, billig og reproduserbar biomarkører som kan brukes i prognostisk evaluering av potensiell fase i-kandidater samt i prediksjon av klinisk nytte av eksperimentell behandling.
ECOG-PS er en stor grad utnyttes screeningverktøy og er fortsatt gullstandarden prognostisk determinant hos pasienter med avansert kreft [6], [36 ], [37], [42]. Her gir vi foreløpige bevis for at NLR kan enkelt kombineres med ECOG-PS for å oppnå en bedre og mer objektiv vurdering av pasientens prognose. Gitt at vår studie inkluderte påfølgende fase I-henvisninger, vår
ad hoc
sub-analyse ble ikke drevet å utforske forholdet mellom hver ECOG-PS stratum og NLR, som fører til behovet for å kombinere prognostiske lag og undergruppe pasienter i bredere kategorier, inkludert «gunstig» (ie. 0-1) versus «dårlig» (ie. 2-3) PS, en begrensning som bør adresseres prospektivt.
Ja, omfanget av den prognostiske forbedring vekst av kombinasjonen av ECOG-PS og NLR er beskjeden basert på vår c-indeksen analyse. Likevel fremmer vår studie konseptet med en samtidig vurdering av pasientenes PS og systemisk inflammatorisk status, to uavhengige og ikke-gjensidig utelukkende prognostiske domener som samlet vurdering bør videre utforsket i fremtiden, tilstrekkelig drevet kliniske studier. Til sammen våre resultater fremme bruk av NLR som en universelt tilgjengelig biomarkør for å optimalisere kvalifisert vurdering av pasienter med avansert kreft anses for fase I-studier og tjene som en tidlig prediktor for responsen på eksperimentelle behandlinger.
Takk
Vi ønsker å takke Dr. Bernard V. Nord for hans statistisk støtte, fru Farah J. Williams og Dr. Duncan Wilkins for deres hjelp med innhenting av data og Dr. Sebastian Trousil for hans kommentarer til manuskriptet.
