Abstract
Tidligere observasjonsstudier har rapportert sammenhenger mellom prostatakreft og alfa-linolensyre (ALA). Imidlertid har noen undersøkelser kunnet studere dette forholdet i forkant og i godt kontrollerte innstillinger. Dessuten har ingen studier avgjort om enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som påvirker ALA metabolisme er knyttet til denne felles kreft. Hensikten med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom prostata nivåer av ALA, SNPs og prostatakreftspesifikke biomarkører i prøver samlet inn fra en tidligere randomisert klinisk studie utført ved bruk av en presurgical modell og som testet effekten av linfrø tilskudd, en rik kilde til ALA før prostatektomi (n = 134). Serum prostataspesifikt antigen (PSA) var bestemt og immunhistokjemi ble brukt til å vurdere tumor spredning rate (Ki67). Prostatic ALA ble bestemt med gasskromatografi. Sju tidligere identifiserte SNPs assosiert med delta-6 desaturase aktivitet (rs99780, rs174537, rs174545, rs174572, rs498793, rs3834458 og rs968567) ble testet for foreninger med prostata ALA, Ptil og Ki67. Til tross for forbruker sju ganger mer ALA per dag, mennene i linfrø armen hadde lignende mengder prostata ALA i forhold til menn ikke forbruke linfrø. I ujustert analyse var det signifikante positive assosiasjoner mellom prostata ALA og PSA (ρ = 0,191, p = 0,028) og Ki67 (ρ = 0,186, p = 0,037). Justert for kovariater (linfrø, alder, rase, BMI og statin-bruk) sammenhengen mellom ALA og PSA forble (p = 0,004), men ble litt svekket for Ki67 (p = 0,051). Vi observerte ikke assosiasjoner mellom noen av SNPs studert og prostata ALA; men i modeller for Ptil var det en signifikant interaksjon mellom rs498793 og ALA og for Ki67 det var signifikante interaksjoner med ALA og rs99780 og rs174545. ble observert uavhengige og inverse assosiasjoner mellom rs174572 og Ki67. Denne studien gir bevis for at prostata ALA, uavhengig av mengden av ALA forbrukes, er positivt assosiert med biomarkører for aggressiv prostatakreft og at genetisk variasjon kan endre dette forholdet
Citation. Azrad M, Zhang K, Vollmer RT , Madden J, Polascik TJ, Snyder DC, et al. (2012) prostatahyperplasi alfa-linolensyre (ALA) Er positivt assosiert med aggressiv prostatakreft: Et forhold som kan være avhengig genetisk variasjon i ALA Metabolism. PLoS ONE 7 (12): e53104. doi: 10,1371 /journal.pone.0053104
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 20 august 2012; Godkjent: 23 november 2012; Publisert: 28.12.2012
Copyright: © 2012 Azrad et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Midler til denne studien ble gitt av National Institutes of Health (CA85740, CA07464830, og M01-RR-30). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Den linfrø brukes i studien ble donert av ENRECO, Inc. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
En av seks amerikanske menn vil bli diagnostisert med prostatakreft i løpet av livet, og hvert år over 33.000 menn dør av denne sykdommen [1]. De faktorene som skiller lat fra aggressive sykdommen er fortsatt ukjent. Fordi prostata kreft er mer utbredt i vestlige samfunn, er det en hypotese at både genetiske og miljømessige faktorer spiller en fremtredende rolle i sin etiologi. Diet regnes som en av de viktigste modifiserbare miljømessige faktorer som påvirker sykdomsforløpet [2].
Inntak av omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA) er foreslått å bli assosiert med patogenesen og progresjon av prostatakreft [3 ]. Mens 20 karbon eikosapentaensyre (EPA) er ansett for å være beskyttende [4], dens 18 carbonutgangsmateriale, alfa-linolensyre (ALA), har blitt forbundet med økt risiko for prostatakreft hos noen (men ikke alle) -studier [5 ], [6]. Gitt de inkonsekvente resultater fra epidemiologiske studier, en meta-analyse av 16 studier konkluderte med at det er en mangel på en signifikant sammenheng mellom inntak av ALA og risiko for prostatakreft [7]. Interessant, meta-analyse fant at høyere fysiologiske nivåer av ALA i sera, erytrocytter eller fettvev, ble assosiert med 54% økt risiko for prostatakreft [7]. Den uoverensstemmelse mellom kosten ALA og prostata kreftrisiko og fysiologiske nivåer av ALA og prostatakreft kan være en funksjon av de vansker med å samle nøyaktige kostholdsdata. Imidlertid kan disharmoni være relatert til variasjon i metabolismen av ALA.
Tissue nivåer av ALA er delvis avhengig av inntak. Også, delta-6 desaturase, den desaturase enzymet som katalyserer det hastighetsbegrensende trinnet i ALA metabolisme bestemmer vevsnivåer av ALA. Dette enzymet er uttrykt hovedsakelig i leveren, men i andre organer, inkludert prostata, og inntaket av PUFA har vist seg å regulere ekspresjon i vev [8]. Videre er kost linolsyre (LA) krever delta-6 desaturase for biosyntesen av arakidonsyre og således konkurrerer med ALA for desaturase [8]. Dermed en høyere LA til ALA-forhold, slik som observert i et vestlig diett, resulterer i et skift som favoriserer LA og hindrer ALA metabolismen [9]. I tillegg spiller genetisk variasjon en viktig rolle i ALA metabolisme. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i og i nærheten
FADS2
, genet som koder for delta-6 desaturase, har blitt svært knyttet nivåer av ALA i erytrocytter, plasma og serum i forrige populasjonsgenetiske studier [10], [ ,,,0],11] og omfattende genom-wide assosiasjonsstudier [12], [13]. Studier har vist at nærværet av den mindre allel i flere SNP’er er signifikant assosiert med høyere blodnivåer av ALA [10] – [13]. De sterke og konsistente assosiasjoner rapportert for SNPs i denne genetiske regionen tyder på at genetisk variasjon endrer delta-6 desaturase aktivitet, funksjonalitet, eller uttrykk, noe som resulterer i modifisert ALA metabolisme [14]. Rollen som genetisk variasjon spiller i prostata vev nivåer av ALA og prostatakreft er foreløpig ukjent, men garanterer undersøkelse [15].
Til dags dato har det ikke vært noen kliniske studier som har undersøkt effekten av kost ALA tilskudd i menn med prostatakreft [7]. Men i vår forrige fase II randomisert klinisk studie (RCT), dietter som ble supplert med 30 g /d av linfrø og ga 6,51 g /d av ALA, ble testet mot dietter med normal ALA inntak hos menn diagnostisert med prostatakreft for ~31 dager før prostatektomi [16]. Menn i linfrø armene hadde signifikant lavere svulst spredning priser i prostatektomi vev. Den tidligere studie gitt en unik mulighet til å utforske sammenhenger mellom prostata ALA, SNPs assosiert med delta-6 desaturase aktivitet, og biomarkører for aggressiv sykdom f.eks spredning rate (Ki67) og serum PSA hos menn forbruker en høy ALA diett versus vanlig ALA inntak. Våre hypoteser var som følger: (1.) Vi foreslår at hemming av ALA metabolismen fremmer prostatakreft, og vil føre til positive assosiasjoner mellom ALA konsentrasjoner i prostata vev og serum PSA og tumor spredning priser; og (2.) Vi foreslår også at genetisk variasjon i ALA stoffskiftet endre forholdet mellom ALA og disse biomarkører for aggressiv prostatakreft.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
alle prosedyrer og testing ble godkjent av Duke University Medical Center, Durham Krigsveteranenes Administration Medical Center og University of Michigan samfunnet Clinical Oncology Program Institutional Review Boards og skriftlig informert samtykke ble innhentet før alle prøve og datainnsamling.
studie~~POS=TRUNC og Deltakere
Denne studien benyttet data og biologiske prøver fra vår forrige multi-site fase II RCT (NCT00049309) hos menn med prostatakreft venter prostatektomi [16], [
17]. RCT inkluderte 161 menn tildelt kontroll (n = 41), linfrø (FS) (n = 40), lav-fett diett (LF) (n = 40) eller FS + LF (n = 40) for ~31 dager før til kirurgi. Etter baseline vurdering i løpet av denne tiden blod, urin, antropometriske, og medisinske data ble samlet inn, ble deltakerne randomisert til studiearmene basert på rase (svart vs ikke-svart) og biopsi Gleason sum ( 7 vs. ≥7). Regelmessig bruk av statiner og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) ble samlet ved baseline. Som beskrevet tidligere, var menn som er tilordnet FS armene forsynt med og instruert til å konsumere forhåndsporsjonerte mengder av linfrø (30 g /d); menn i LF armene forbrukes 20% av kaloriene fra fett; og kontrollgruppen ble instruert til å opprettholde sitt vanlige kosthold [16]. Oppskrifter og menyforslag (f.eks blande det i yoghurt, applesauce, eller havregrøt) for å innlemme linfrø i kostholdet ble gitt til menn som er tilordnet disse studiearmene. Oppfølgingsprøver ble samlet inn i løpet av 48 timer før kirurgi (spørreskjemadata og blodprøver) eller ved tidspunktet for kirurgi (Dypfryst og parafin-embedded prostatavevet).
Kost Assessment
NCI Diet Historie Spørreskjema ble administrert ved baseline og oppfølging [18]. Data ble anmeldt av en registrert kostholdsekspert for logikk og fullstendighet. For menn er tilordnet FS armene, ble den gjennomsnittlige mengden av linfrø konsumert daglig (g /d) fastsettes basert på dagbøker ført av deltakerne. I likhet med pille-count metodikk, ble ubrukt linfrø returnert og målt [19], [20]. Ett gram linfrø gitt 0,057 g og 0,217 g av henholdsvis LA og ALA,. Vi beregnet det totale inntaket av LA og ALA levert av linfrø kosttilskudd ved å multiplisere gjennomsnittlig g /d linfrø fortært av mengder av LA og ALA oppgitt per 1 g linfrø. Mengden av LA og ALA fra flaxseed supplementation ble tilsatt til verdier av LA og ALA bestemt fra den DHQ.
biologiske prøver og analysene
prostatavev anvendes for fettsyreanalyse ble tatt fra den perifere sone av prostata følgende prostatektomi og flash-frosset i flytende nitrogen og lagret ved -70 ° C inntil analyse. Prostatavev fettsyrer ble analysert via kapillar-gasskromatografi følgende vev homogenisering og ekstraksjon i kloroform: metanol (02:01) [21], [22]. Verdiene for prostata PUFA er rapportert som prosent av totale fettsyrer som er identifisert i prostatavevet. Ved bruk av prosedyrer som tidligere er beskrevet [23], immunohistokjemi ble anvendt for å bestemme spredningsindeks (Ki67 (Biocare, Walnut Creek, CA)) fra vevssnitt skåret fra formalin-fikserte parafininnstøpte prostatatumor blokker. Lysbilder ble gjennomgått og scoret av to uavhengige patologer som var blindet for å studere arm oppdraget [16].
FADS2
Varianter og Genotyping
Valg av SNPs var basert på funn fra tidligere undersøkelser i kardiovaskulær sykdom som har vist genetisk variasjon å være signifikant assosiert med delta-6 deaturase aktivitet, ALA stoffskifte og vev nivåer av ALA [10], [11], [12], [13], [14]. Basert på dagens litteratur, valgte vi SNPs som korrelerer med ALA nivåer i erytrocytter, plasma eller serum (rs99780, rs174537, rs174545, rs174572, rs498793, rs3834458, og rs968567) for å utforske sammenhenger mellom disse SNPs og prostata ALA og prostata kreft biomarkører. Disse SNPS ligger på kromosom 11 innenfor eller i nærheten av de
MOTER
genet klynge.
Genomisk DNA fra fullblod ble isolert og renset med Gentra Puregene Blood Kit (Qiagen, Valencia, Ca). SNPs ble genotypet ved hjelp av pyrosekvensering metoden. I korthet, ble 20 ng genomisk DNA amplifisert med primere som er spesifikke for hver SNP. Primer utvalg ble gjort ved hjelp av programvaren PSQ analysen motiv fra Qiagen. En standard PCR-reaksjon ble utført med 5 PRIME Taq-polymerase (Fisher Scientific) bestående av 500 mM KCl, 100 mM Tris-HCl pH 8,3, 15 mM Mg (OAc)
2, 1% Triton X-100, 0,1 mM av hver PCR primer og 0,2 mm dNTP. PCR-primere ble utført ved hjelp av et touchdown PCR strategi ved hjelp av ulike annealing temperaturer. Alle PCR produktene ble kontrollert på en 1,5% agarosegel for å sikre forsterkning og spesifisitet før du kjører pyrosekvensering reaksjoner. De pyrosekvensering reaksjoner ble utført som beskrevet av produsenten (Qiagen, Valencia, Ca). I korte trekk ble det resulterende biotinylert PCR-produkt fortynnet i bindingsbuffer (10 mM Tris-HCL, 2 M NaCl, 1 mM EDTA, 0,1% Tween 20) og bundet til Sepharose-streptavidin (SA) kuler (GE Healthcare, Piscataway, NJ) . Den dsDNA-SA-perlene komplekset ble vasket i 70% etanol, denaturert i 0,2 N NaOH og vasket i 10 mM Tris-acetat pH 7,6. Perlene ble deretter plassert i sammensmeltningsbuffer (20 mM Tris-acetat, 2 mM MgAc
2) inneholdende det passende sekvenseringsprimeren (0,3 mM endelig), oppvarmet til 80 ° C i 2 minutter og fikk avkjøles til 25 ° C . Pyrosekvensering ble gjort i PyroMark HS-96 pyrosekvensering maskin (Qiagen, Valencia, Ca) i henhold til produsentens instruksjoner.
Statistiske analyser
Denne rettssaken og dens statistiske analyser ble jordet ved sine 2 × 2 design; dermed linfrø armene ble kombinert (FS og LF + FS) og sammenlignet med ikke-linfrø supplert armene (kontroll + LF). Dette gjorde en sammenligning av menn forbruker en høy ALA diett (FS og LF + FS) versus menn ikke forbruker en høy ALA diett (kontroll + LF). Wilcoxon-signert rang tester og Fishers Exact test ble benyttet for å bestemme mellom-gruppe forskjeller i baseline, kosttilskudd og prostataflerumettede fettsyrer samt prostata kreft biomarkører. Ujustert Spearman rang korrelasjonskoeffisienter var innstilt på å vurdere sammenhengen mellom prostata PUFA med PSA og Ki67. For å teste assosiasjoner mellom PSA eller logg av Ki67 med ALA, ble lineære modeller brukt. I begge modellene, BMI, alder, rase (svart versus ikke-svart), statiner eller NSAIDS, og linfrø arm ble brukt som kovariatene. Den variable ALA ble brukt som en diskret variabel og ALA ble kodet 1 og fravær av ALA ble kodet som 0. For å teste sammenslutning av PSA og logge av Ki67 med SNPs og deres samhandling med ALA, genotypen av hver SNP og dens interaksjon med ALA ble tilsatt i modellen. Nærmere bestemt ble det dominerende modellen som brukes på grunn av den lille prøvestørrelse: den vanligste genotypen hos hvert SNP locus ble betraktet som en gruppe (referansegruppe), mens de to andre genotypene ble betraktet som en annen gruppe. Derfor ble genotyper av hver SNP kodet som 0, 1, og en for felles homozygot, heterozygot, og sjeldne homozygote genotyper, respektivt. Samspillet løpetid SNP genotype og ALA i regresjonsmodellen ble kodet som produktet av SNP genotype og ALA. Bonferroni korreksjon ble anvendt for å justere for multiple testing. Genotypen og allelfrekvenser for hver SNP ble estimert og Hardy-Weinberg likevekt ble testet ved hjelp av chi-kvadrat test gjennomført i genetikk pakken i R (www.r-project.org/). Ved hjelp av en p-verdi på 0,001 som foreslått av Balding [24], alle SNPs var i Hardy-Weinberg likevekt.
Resultater
Undersøkelsen inkluderte 134 menn fra 149 når som fullførte den opprinnelige prøve. Fersk frosset vev var ikke tilgjengelig etter prostatektomi for 15 deltakere og derfor prostata nivåer av flerumettede fettsyrer kan ikke fastsettes, og disse deltakerne ble ekskludert fra analysen. Kjennetegn på den resulterende studiepopulasjonen er omtalt i tabell 1. Vi observerte ingen mellom-gruppe forskjeller i alder, rase fordeling (svart vs ikke-svart), BMI eller Gleason sum.
Inntak av PUFA og PUFA nivåer i prostatavevet følgende linfrø tilskudd er vist i tabell 1. Ingen mellom gruppene ble observert forskjeller for inntak av LA, AA og total omega-6 samt EPA og DHA. Men, og som forventet, menn i linfrø arm konsumert betydelig høyere ALA og totalt omega-3, og derfor hadde signifikant høyere andel av kosten 3:06 i forhold til menn i No Linfrø armen (p 0,0001 for alle). Men til tross for betydelige forskjeller i ALA inntak, vi ikke observere statistisk signifikante forskjeller i prostata nivåer av ALA mellom de to gruppene. LA, AA, total omega-6 og omega-3 total var også tilsvarende. Vi bemerket at linfrø arm hadde betydelig høyere EPA nivåer som indikerer at ALA ble omdannet til EPA i målet vev. Også inkludert i tabell 1 er serum PSA og prostata svulst Ki67. Vi har observert at serum PSA tendens til å være høyere i linfrø arm, selv om dette ikke nådde statistisk signifikans. I samsvar med våre tidligere funn, Ki67 var betydelig lavere i linfrø armen sammenlignet med dem som ikke fikk linfrø (p = 0,001).
Vi utforsket sammenhenger mellom prostataflerumettede fettsyrer og prostata kreft biomarkører (tabell 2). I ujusterte analyser, ble prostata ALA funnet å være signifikant positivt korrelert med både serum PSA og Ki67 (ρ = 0,191, p = 0,028 og ρ = 0,0186, p = 0,037). Spesielt, ingen andre flerumettede fettsyrer korrelert med PSA og tumor spredning priser.
Basert på disse analysene, vi utforsket nærmere om prostata ALA var uavhengig assosiert med PSA og tumor Ki67 etter justering for potensielle confounders inkludert BMI, alder , rase, statin narkotikabruk, og linfrø arm (tabell 3). I den lineære modellen for PSA, observerte vi at ALA var positivt assosiert med PSA (p = 0,004) som ble linfrø arm (p = 0,023) og BMI (p 0,0001). I den lineære modellen for tumor Ki67, ble forbindelse med ALA dempes men likevel så ut til å være positivt assosiert med høyere Ki67 (p = 0,051) og den linfrø arm forble omvendt assosiert med proliferasjon (p = 0,006). I de samme modellene utforsket vi om NSAIDs endret positiv sammenheng mellom prostata ALA og serum PSA og Ki67 (tabell S1). I disse modellene forble prostatisk ALA signifikant assosiert med serum PSA (p = 0,004) og forble positivt assosiert med Ki67 selv om grenser på statistisk signifikans (p = 0,058). NSAIDs ble signifikant omvendt assosiert med Ki67 (p = 0,017). Vi har også utforsket inntak av LA, prostata vev nivåer av LA, eller AA som kovariater i denne modellen, men disse variablene var ikke signifikant, og endret ikke assosiasjoner mellom prostata ALA og PSA eller Ki67 (data ikke vist).
Fordi prostata ALA var positivt forbundet med prostata kreft biomarkører i disse tidligere analyser undersøkte vi om SNPs nylig vist å påvirke ALA metabolisme uavhengig assosiert med prostata ALA. Fordelingen av de syv SNP er vist i Tabell S2. I disse analysene har vi ikke observere en sammenheng mellom noen av SNPs testet eller andre kovariater med prostata ALA.
I flere analyser, utforsket vi enten SNPs, prostata ALA eller deres interaksjoner ble uavhengig assosiert med PSA eller Ki67 (tabell 4). I modeller som inkluderte rs174572, rs498793, rs3834458 og rs968567 ble prostata ALA positivt assosiert med PSA (p = 0,002, p 0,001, p = 0,011 og p = 0,033, henholdsvis) og samspillet mellom rs498793 og prostata ALA ble omvendt assosiert med PSA (p = 0,017). Korrigert for multiple sammenligninger det signifikant sammenheng mellom ALA og PSA forble i modeller som inkluderer rs174572 og rs498793. Den SNP, rs174572, var signifikant og omvendt assosiert med tumor spredning rate (p = 0,007). I flere modeller som inkluderte rs99780 og rs174545 signifikante interaksjoner ble funnet mellom SNP og ALA (p = 0,033 og p = 0,047, henholdsvis). Korrigert for multiple sammenligninger kun modellen med SNP rs174572 fortsatt statistisk signifikante.
Diskusjoner
Dette er den første studien som ser på hvordan mate en ALA-rik mat på nivåer av fettsyrer i målvevet, og deres endelige forbindelse med markører for prostatakreft progresjon. Vi fant at mens linfrø tilskudd resulterte i betydelig høyere nivåer av ALA i kosten, gjorde dette forbruket ikke oversette til høyere prostata nivåer av ALA. Dette var et viktig funn fordi i flere analyser, ble prostata ALA forbundet med betydelig høyere PSA og tumor spredning priser. Mens tilstedeværelsen av ALA i prostata syntes å være uavhengig av SNPs som vi undersøkte, samt andre kovariater inkludert kost LA, gjorde vi observere sammenhenger mellom SNPS knyttet til ALA metabolisme og interaksjoner mellom disse SNPS og ALA med både Ptil og tumor sprednings priser. Dermed funn fra denne eksplorerende studie gir nye bevis som tyder på at prostata ALA stoffskifte kan være assosiert med aggressiv prostatakreft.
PUFA metabolisme er kompleks og skjebnen til kosten ALA inkluderer potensielt β-oksidasjon, lagring i fettvev , innlemmelse i cellemembraner og /eller desaturation og forlengelse i lengre kjede omega-3 PUFA [25]. I denne studien har vi ikke omfatte tiltak av cellulære bioenergi reflekterende av utnyttelse av ALA som en kilde til energi eller lagring; Men våre data viser tydelig at høyere inntak av ALA i linfrø armen ikke resulterte i høyere fysiologiske nivåer av ALA i prostatavevet, men i stedet resulterte i høyere prostata nivåer av EPA. Gitt at begge studiearmene hadde lignende kosttilskudd inntak av EPA, våre data synes å antyde at linfrø avledet ALA ble omdannet til EPA. Interessant, høyere nivåer av EPA var ikke forbundet med redusert PSA eller svulst proliferations priser. Disse dataene er i motsetning til en fersk undersøkelse som brukte en lignende pre-kirurgisk studiedesign og viste at en lav-fett diett supplert med 5 g /d av EPA resultert i høyere prostata- EPA nivåer og redusert kreft spredning priser i en undergruppe av menn i RCT [4]. Mens vår studie var ikke i stand til å bekrefte anti-proliferative effekter av prostata EPA, er vi i stand til å bekrefte at en høy ALA diett fører til høyere EPA i målet vev og ikke resulterer i akkumulering av prostata ALA.
Flere studier har undersøkt PUFA metabolisme i plasma, sera og erytrocytter og har funnet ut at SNPs assosiert med ALA metabolisme spille en stor rolle i å bestemme vev nivåer av ALA. Disse SNPs lokal nær
MOTER
clusteret på kromosom 11q12-11q13, rett ved siden av en genetisk region sterkt forbundet med risiko for flere kreftformer, inkludert prostata kreft [26], [27], [28], [29 ]. Nærheten av disse SNPs til den genetiske hotspot; den sterke sammenhengen mellom disse SNPS og fysiologiske nivåer av ALA; og den observasjon at fysiologiske nivåer av ALA er assosiert med prostatakreft bedt oss om å undersøke om genetisk variasjon var forbundet med prostata ALA og biomarkører som indikerer aggressiv sykdom.
I denne studien verken inntak av PUFA eller SNPs relaterte til PUFA metabolisme forklart tilstedeværelse av prostata ALA. Den avvik i resultatene kan skyldes det faktum at vi analysert ALA i prostata av menn med bekreftet sykdom, mens de andre studier analysert blodnivåer og ble hos friske populasjoner. Dette er en viktig forskjell fordi tidligere studier har rapportert at noen, men ikke alle, prostatacancer cellelinjer overuttrykker LDL-reseptoren i forhold til normal prostata-celler, en egenskap som også ble funnet i et lite sett av prostata tumorer med seks av 12 tumorer over-uttrykker LDL-reseptoren [30]. Lignende funn er rapportert i tykktarm kreft [31]. Fordi LDL er den primære bærer for levering av ALA til perifert vev, kan over-ekspresjon av LDL-reseptoren i en del prostatatumorer øke overføringen av ALA til vevet.
Vi har også observert at fire av de syv SNPs testet, var signifikant relatert til enten PSA eller tumor spredning prisene enten selvstendig eller gjennom et samspill med prostata ALA. Men ikke alle av disse foreningene igjen etter justering for multiple sammenligninger sannsynlig på grunn av vår begrensede utvalgsstørrelsen. For eksempel, observerte vi positive assosiasjoner med tumor proliferasjon for samspillet mellom prostata ALA og nærværet av den mindre allel i SNPs rs99780 og rs174545, samt en omvendt sammenheng med PSA for interaksjonen mellom prostata ALA og tilstedeværelsen av mindre allel i SNP rs498793. Tidligere studier har fastslått at nærvær av den mindre allel i alle de testede SNP var assosiert med høyere blodnivåer av ALA [7] – [11]. I denne studien, mens vi ikke observere at disse SNPs var uavhengig assosiert med prostata ALA, vi ser at noen av dem endret sammenhengen mellom prostata ALA og PSA eller tumor spredning. En mulig forklaring på dette funnet er relatert til vevs-spesifikke forskjeller i genekspresjon av desaturase enzymer [8], [
32]. I overensstemmelse med denne hypotesen er det blitt rapportert at SNP’er ha forskjellige effekter på genekspresjon i løpet av forskjellige vevskilder som tyder på at vevsspesifikke spleisevarianter spiller en viktig rolle i å bestemme genekspresjon [33].
Vårt studium bekrefter observasjoner av Christensen et al. som rapporterte at menn med prostatakreft hadde høyere ALA nivåer sammenlignet med menn med benign prostata hyperplasi [34]. I likhet med våre funn, Christensen og kolleger også observert en signifikant sammenheng mellom prostata ALA og PSA; Men de gjorde ikke måle kreft proliferations priser. Noen potensielle mekanismer som knytter høyere prostatahyperplasi ALA med mer aggressiv prostatakreft kan være gjennom økt aktivering av cellesignalveier. Tidligere studier har rapportert at ALA induserer genekspresjon av MEK1 og MEKK1 som kan stimulere transkripsjonen aktivitet av androgen receptor [35], [36]. Videre til vår kunnskap, har ingen studier bestemt assosiasjoner mellom SNPs knyttet til ALA metabolisme og delta-6 desaturase genuttrykk i prostatavevet. Basert på våre funn, er ytterligere studier garantert og kan belyse foreninger som vi observerte mellom SNPs og prostata kreft biomarkører.
Som med alle studier, har denne studien styrker og begrensninger. En etterligning er relativ kort tidsramme som konsumerte en høy ALA diett og fravær av referanse ferskt frosset prostatisk vev for å vurdere PUFA forandringer i målvevet. Vi erkjenner at denne studien er en sekundær analyse, og at den opprinnelige studien ikke var designet for å teste hypotesen utforsket i den aktuelle undersøkelsen. Videre vi ikke gjenskape våre utforskende funn i en uavhengig befolkningen. Derfor er fremtidige studier med større utvalgsstørrelser nødvendig for å bekrefte disse funnene. Men en viktig styrke med denne studien er at data og biologiske prøver strømmet ut fra en av de største presurgical forsøk i prostatakreftpasienter til dags dato. Videre avgang var minimal og tilslutning til protokollen var utmerket [16]. Denne studien er også en av de få som har gitt inntak, samt direkte fysiologiske målinger av flerumettede fettsyrer i målet vev og utforsket sine assosiasjoner med genetiske faktorer og biomarkører som tyder på sykdomsforløpet.
I sammendraget, dette studien viste at blant prostatakreftpasienter, prostata ALA, uavhengig av diett, var signifikant og positivt assosiert med biomarkører for aggressiv sykdom, det vil si både høyere PSA og tumor spredning priser. Vi fant også romanen bevis for at genetisk variasjon knyttet til ALA metabolisme påvirker sammenhengen mellom ALA og prostata kreft biomarkører. Dermed resultatene av denne utforskende studie antyder en gen-næringsstoff interaksjon som kan være en viktig formidler av aggressiv prostatakreft, og en som kan utnyttes til å diskriminere lat vs ondartet sykdom. Fremtidige studier er nødvendig for å bekrefte disse funnene.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Uavhengig sammenheng mellom ALA og PSA og logg Ki67.
doi: 10,1371 /journal.pone.0053104.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
Fordeling av SNPs blant deltagerne.
doi: 10,1371 /journal.pone.0053104.s002 plakater (docx)
Takk
Dette materialet er et resultat av arbeidet støttes med ressurser og bruk av innretninger på Durham medisinske senter. Den UAB Heflin Senter for Genomisk Science Kjerne Laboratories utført genotyping analyser. Linfrø ble donert av ENRECO, Inc.
