Abstract
Bakgrunn og Objective
Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er en av de viktigste initiativtakerne og regulatorer av angiogenese og den spiller en viktig rolle i utbruddet og utvikling av kreft. Sammenhengen mellom
VEGF
genet polymorfismer og lungekreft har blitt grundig studert de siste årene, men for øyeblikket tilgjengelige resultatene forblir kontroversielle eller tvetydig. Målet med denne meta-analysen er å undersøke sammenhenger mellom fire vanlige
VEGF
polymorfismer (dvs. -2578C A, -460C T, + 936C T og + 405C G) og kreftrisiko lunge .
Metoder
Et omfattende søk ble gjennomført for å identifisere alle kvalifiserte studier for å estimere sammenhengen mellom
VEGF
polymorfismer og risikoen for lungekreft. Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av denne foreningen.
Resultater
I alt 14 publiserte kasus-kontrollstudier med 4,664 tilfeller og 4,571 kontrollpersoner ble identifisert. Vår meta-analysen gir sterke bevis for at
VEGF
-2578C En polymorfisme er i stand til å øke lungekreft mottakelighet, spesielt blant røykere og lunge plateepitelkreft (SCC) pasienter. I tillegg til + 936C T polymorfisme, økt lungekreft følsomhet ble kun observert blant lunge adenokarsinom pasienter. I kontrast,
VEGF
-460C T polymorfisme kan være en beskyttende faktor blant røykere og SCC pasienter. Likevel, vi fant ikke noen sammenheng mellom + 405C . G polymorfisme og kreftrisiko lunge, selv når gruppene ble fordelt etter etnisitet, røykestatus eller histologisk typen
Konklusjon
Denne meta analysen anbefaler flere undersøkelser i forholdet mellom -2578C A og -460C T lungekreft risiko. Mer detaljerte og godt designede studier bør gjennomføres for å identifisere årsaks varianter og de underliggende mekanismene for de mulige assosiasjoner
Citation. Lin L, Cao K, Chen W, Pan X, Zhao H (2013) Fire vanlige vaskulær endotelial vekstfaktor Polymorfisme (-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405G C) i Mottakelighet for lungekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (10): e75123. doi: 10,1371 /journal.pone.0075123
Redaktør: Shama Ahmad, University of Colorado, Denver, USA
mottatt: 13 april 2013; Godkjent: 09.08.2013; Publisert: 01.10.2013
Copyright: © 2013 Lin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft, preget av ukontrollert cellevekst i vev. i lungene [1], står for 13% (1,6 millioner kroner) av den totale krefttilfeller og 18% (1,4 millioner) av totalt antall dødsfall i 2008 [2]. Lungekreft har blitt en stor folkehelseutfordring over hele verden, spesielt i Kina [3]. Dermed vil forstå molekylærbiologi og årsak til lungekreft være sentral i utformingen av målrettet terapi og personlige medisiner. Koblingen til røyking som en klar utløsende agent for lungekreft har blitt godt etablert fra epidemiologiske bevis siden 1950. [4], [5]. Men epidemiologiske data viste at bare 10-15% av tungtobakksrøykere slutt utvikle lungekreft [6], [7], noe som tyder på at visse felles genetiske varianter eller polymorfisme kan påvirke risikoen for lungekreft, spesielt blant de som har utviklet lunge kreft. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), også kjent som vaskulær permeabilitetsfaktor, er en av de viktigste initiatorer og regulatorer for angiogenese og det spiller en avgjørende rolle i utviklingen og prognose av kreft [8] – [10]. Bevis fra
in vitro
og
in vivo
forsøk har vist at høye nivåer av VEGF-ekspresjon ble funnet å være assosiert med tumorvekst og metastase, mens inhibering av VEGF-signalisering resulterer i undertrykkelse av både tumorindusert angiogenese og tumorvekst [11] – [13]. Bevacizumab, et av de midler for å gjenkjenne og blokkering av vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A), har vært et lovende middel i et kombinasjonsregime i å forbedre den totale overlevelse og progresjon overlevelse av brystcancer, ikke-småcellet lunge kreft, nyrecellekreft og andre faste maligniteter [14], [15].
VEGF
genet, som inneholder en 14-kb kodende region med åtte eksoner og syv introner, er ligger på kromosom 6p21.3 [16]. Minst 30 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
VEGF
genet er identifisert og beskrevet, og noen har til og med vist seg å påvirke uttrykket av
VEGF
genet [17], [18] . Flere tidligere publiserte meta-analyser viste at
VEGF
+ 936C T (rs3025039), en av de mest vanlige polymorfismer, var ikke assosiert med magekreft [19] – [21], tykktarmskreft [22], eller brystkreft [23] – [25]. I tillegg disse publisert meta-analyser viste også at tre andre vanlige
VEGF
polymorfismer, -1154G A (rs1570360), -634G C (rs2010963) og -460C T (rs833061), var ikke forbundet med tykktarmskreft [26] eller brystkreft [24], mens
VEGF
-634G /C polymorfisme ble funnet å være assosiert med magekreft [20]. I de senere årene, fire vanlige polymorfismer i
VEGF
genet, -2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G, har blitt beskrevet i flere litteratur å synes å være involvert i utvikling av lungekreft [27] – [31]. Men resultatene er fortsatt kontroversielt eller mangelfulle. Så langt vi kjenner til, var det ingen publiserte meta-analyser undersøker sammenhengen mellom
VEGF
genet polymorfismer og lungekreft mottakelighet. Derfor har vi utført en meta-analyse av alle kvalifiserte case-control eller kohortstudier å undersøke om disse funksjonelle
VEGF
polymorfismer er assosiert med økt risiko for lungekreft og om foreninger er modulert etter røykestatus, histologisk type eller andre risikofaktorer. Vi håper vår meta-analyse kan potensielt være viktig i lungekreft identifikasjon tidlig og bli en del av den terapeutiske strategier i kampen mot lungekreft.
Materialer og Metoder
Litteratur Søk
relevante papirer for denne meta-analysen ble systematisk identifisert gjennom litteratursøk på PubMed, Embase, Web of Science og kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI), og kinesisk Biomedisinsk Litteratur Database (CBM) av publikasjoner utgitt opptil 9 mars 2013 vedrørende
VEGF
genet polymorfismer og risikoen for lungekreft. Som de viktigste søkekriteriene, brukte vi kombinasjoner av følgende vilkår: «
VEGF
«, «vaskulær endotelial vekstfaktor A», «vaskulær permeabilitet faktor», «vaskulær endotelial vekstfaktor», «lunge svulster», «lunge svulster», «bronkial svulster», «lungekreft», «bronkial neoplasma», «genetisk polymorfisme», «enkeltnukleotidpolymorfi», «SNP», «mutant», «genet variasjon». Vi har også anmeldt referanselistene til artiklene hentet for å identifisere relevante publikasjoner
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Vår meta-analysen inkluderte genetiske assosiasjonsstudier som oppfyller følgende inklusjonskriterier:. (A) en case- kontroll, kohort eller tverrsnittsundersøkelse må vurderes i det minste en av fire polymorfismer i
VEGF
gen og risikoen for lungekreft; (B) påvisning av lungekreftpasienter ble bekreftet patologisk og kontroller ble bekreftet som kreft-frie pasienter; (C) inkludering av tilstrekkelige data om størrelsen på utvalget, odds ratio (OR), og 95% konfidensintervall (KI) og (d) artiklene ble publisert i engelsk eller kinesisk språk.
Studier var ekskludert når de representerte duplikater av tidligere publikasjoner, eller var meta-analyser, kasuistikk, brev, vurderinger eller redaksjonelle artikler. Studier som undersøker progresjon, alvorlighetsgrad, fenotype modifikasjon, respons på behandling, eller overlevelse ble også ekskludert. I tillegg, når data ble inkludert i flere studier med det samme tilfelle serie, ble enten studien med den største prøvestørrelse eller tidligere publikasjon valgt. Til slutt ble familiebaserte studier ekskludert på grunn av forskjellige design innstillinger. Eventuelle uenigheter om studien inkludering ble løst gjennom diskusjoner mellom forfatterne. For å sikre rigor av dagens meta-analyse, ble det utformet og rapportert i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) uttalelse. Den relevante sjekklisten er vist i vedlegg S1.
Data Extraction
Alle data fra de inkluderte studiene ble hentet uavhengig av to etterforskere, ved hjelp av en styrt data standardisert form (når det kom til motstridende vurderinger, en avtale ble avgjort etter en diskusjon): den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland, publisert språk, kjønn studie individer og etniske undergrupper, studiedesign, antall fag, røykestatus, histologiske typer lungekreft, SNP genotyping metoder, genotyping metode og oppdaget prøve, allel og genotypefrekvensene, og bevis på Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontroller. I tillegg har vi også sammenlignet viktigste studie egenskaper som plassering, studietid og forfatterskap for å fastslå eksistensen av flere publikasjoner fra samme studie.
kvalitetsvurdering av inkluderte studier
To forfattere uavhengig vurdering kvaliteten av de publiserte artikler i henhold til de modifiserte STROBE kvalitets resultater systemer [32]. Førti vurderings elementer som samsvarer med kvaliteten på medarbeidersamtaler ble brukt i denne meta-analysen, med score fra 0 til 40. Resultater av 0-20, 20-30 og 30-40 ble definert som lav, moderat og høy kvalitet, henholdsvis. De to forfatterne løst sine forskjeller gjennom diskusjoner; hvis ingen enighet kunne nås, besluttet en tredje forfatter på en avgjørelse. Den modifiserte STROBE kvalitet score system er tilgjengelig i Supplement S2.
Statistical Analysis
Crude ORS sammen med sine tilsvarende 95% CI’er ble brukt til å beregne og vurdere styrken på sammenhengen mellom
VEGF
genet polymorfismer og lungekreft risiko under fem genetiske modeller: allelet, dominerende, recessive, homozygot og heterozygot modeller. Avviket av frekvens fra de forventet under Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert av Chi-squared egnethetstester i kontroller. Vi utforsket inter-studie variasjon gjennom forhåndsdefinerte undergruppering av studier i henhold til etnisitet (dvs. kaukasisk eller asiatisk), kjønn (dvs. kvinnelig eller mannlig), røykestatus (dvs. røyker eller ikke-røyker), og histologisk type lungekreft ( dvs. adenokarsinom, plateepitelkarsinom (SCC), og småcellet karsinom (SCLC), der det er aktuelt. den statistiske betydningen av den samlede OR ble vurdert med en Z-test. Mellom-studie variasjon og heterogenitet ble estimert ved hjelp Cochran
Q
-statistic, med
P
. 0,05 som en cutoff for statistisk signifikant heterogenitet [33]
Vi kvantifisert også effekten av heterogenitet med
i
2
test (varierer fra 0 til 100%), som representerer andelen av inter-studie variasjonen som kan tilskrives heterogenitet i stedet for til tilfeldighetene [34]. den faste effekter modellen (
Mantel-Haenszel
metoden) ble brukt, bortsett fra når en betydelig
Q
-test (
P
0,05) eller
i
2
50% indikerte eksistensen av heterogenitet blant studier; ellers tilfeldig effekt-modell (
DerSimonian-Laird
metoden) ble brukt for meta-analyse. For å sikre påliteligheten av resultatene, ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelate enkelte studier. Begger er trakt tomter ble brukt til å påvise publikasjonsskjevhet. I tillegg Egger lineære regresjon test som måler trakt plottet asymmetri via en naturlig logaritme skala fra OR, ble også brukt til å evaluere publikasjonsskjevhet [35]. Alle p-verdier var tosidig. Analysene ble utført med Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corp, College Station, TX).
Resultater
De Kjennetegn på
inkluderte studiene
Vår første litteratursøk ga 546 rapporter, som omfattet 13 populasjonsbasert [28] – [31], [36] – [44] og en sykehusbasert [27] case-kontrollstudier som oppfyller inklusjonskriteriene basert på søkekriteriene for lungekreft mottakelighet linke til minst en av fire vanlige SNPs av
VEGF
genet, -2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G. Den flytskjema for valg av studier og konkrete grunner for eksklusjon fra meta-analysen er vist i figur 1. Vi studerte fire
VEGF
SNPs i 4,664 urelaterte lungekreft tilfellene og 4,571 urelaterte kontroller fra 14 case-control studier. I de utvalgte studier, det var 12 studier av emner av asiatisk avstamning og bare to studier av emner av kaukasisk avstamming. Alle inkluderte studiene hentet DNA fra perifert blod og
VEGF
polymorfismer ble bestemt ved klassisk PCR-RFLP i 12 studier, med TaqMan i en studie, og av PIRA-PCR i en annen studie. SNP genotypene ble testet for avganger fra HWE for kontroller og alle SNPs var i HWE. Kvaliteter av de inkluderte studiene var moderat høyt, med en STROBE score på større enn 20. De valgte studie egenskaper ble oppsummert i tabell 1. Evalueringen av assosiasjoner mellom
VEGF
-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G polymorfismer og lungekreft er presentert i tabell 2, 3, 4 og 5.
VEGF
-2578C en polymorfisme og risiko for lungekreft
En totalt 7 studier med 22 datasett som involverer 1,596 saker og 1,857 kontroller ble inkludert i samleanalysen. Alle fag var av asiatisk etnisitet. Meta-analyse Resultatene viste at en statistisk signifikant korrelasjon ble funnet mellom -2578C En polymorfisme og mottakelighet for lungekreft hos asiater henhold allel og homozygote modeller (for OR = 1,31, 95% CI = 1,10 til 1,57,
P
= 0,003; OR = 1,79, 95% CI = 1,30 til 2,46,
P
0,001). Vi utførte også en stratifisert analyse basert på den geografiske regionen av studiene; resultatene var vedvarende i både kinesisk (for allel modell: OR = 1,25, 95% KI: 1,05 til 1,49,
P
= 0,014; recessive modell: OR = 1,88, 95% KI: 1,27 til 2,79,
P
= 0,002; homozygot modell: OR = 2,00, 95% KI: 1,42 til 2,81,
P
0,001; heterozygot modell: OR = 2,06, 95% KI: 1,07 til 3,97,
P
= 0,032) og India populasjoner (for allel modell: OR = 1,75, 95% KI: 1,37 til 2,24,
P
0,001; dominerende modellen: OR = 1,26, 95% KI: 4,54 til 11,6,
P
0,001; heterozygot modell: OR = 1,08, 95% KI: 01.03 til 01.19,
P
0,001) (figur 2A). I tillegg ble en stratifisert analyse i henhold til røykestatus utføres ved hjelp av informasjonen pakker sigaretter røykte multiplisere med år med røyking, varianten allelet er signifikant korrelert med økt risiko for lungekreft blant røyker gruppen (for allel modell: OR = 2,18, 95% KI: 1,55 til 3,09,
P
0,001; dominerende modellen: OR = 1,67, 95% KI: 1,17 til 2,39,
P
= 0,005; homozygot modell: OR = 7,31, 95% KI: 2,14 til 25,0,
P
= 0,002; heterozygot modell: OR = 3,71, 95% KI: 1,06 til 13,0,
P
= 0,041), mens ikke i røykere (
P
0,05 for alle sammenligninger) (figur 2B). Videre har vi også stratifisert tilfelle gruppen ved histologiske typer, og dataene indikerte nærværet av varianten allelet ble de mest sterkt assosiert med SCC (for allel-modell: OR = 1,90, 95% CI: 1,43 til 2,52,
P
0,001; dominerende modellen: OR = 1,39, 95% KI: 1,01 til 1,90,
P
= 0,041; recessive modell: OR = 4,87, 95% KI: 2,47 til 9,61,
P
0,001; homozygot modell: OR = 5,64, 95% KI: 2,79 til 11,4,
P
0,001; heterozygot modell: OR = 3,97, 95% KI: 1,94 til 8,10,
P
0,001) (figur 2C)
VEGF
-460C . T Polymorphism og risiko for lungekreft
VEGF
-460C T polymorfisme ble undersøkt i seks studier med totalt 3,167 tilfeller og 2769 kontroller. Det var ingen bevis for sammenheng mellom -460C T polymorfisme og lungekreft risiko (for allel modell: OR = 0,94, 95% KI: 0,79 til 1,12,
P
= 0,495; dominerende modellen: OR = 0,86, 95% KI: 0,59 til 1,24,
P
= 0,415; recessive modell: OR = 0,98, 95% KI: 0,73 til 1,32,
P
= 0,788; homozygot modell: OR = 0,89, 95% KI: 0,60 til 1,33,
P
= 0,579; heterozygot modell: OR = 1,01, 95% KI: 0,79 til 1,28,
P
= 0,969). Igjen, lunge krefttilfeller og kontrollene var ikke signifikant forskjellig i subgruppeanalyser basert på etnisitet (data ikke vist) (figur 3A). Men når stratifisert analyse av røykestatus ble utført, ble det observert en lavere forekomst av varianten allelet blant røykere (for dominerende modellen: OR = 0,32, 95% KI: 0,18 til 0,55,
P
0,001; recessive modell: OR = 0,35, 95% KI: 0,20 til 0,61,
P
0,001) (figur 3B). I tillegg ble ytterligere analyse på histologiske typen utført, og vi fant ut at -460C T polymorfisme var signifikant assosiert med redusert risiko for SCC (for allel modell: OR = 0,81, 95% KI: 0,68 til 0,96,
P
= 0,013; dominerende modellen: OR = 0,71, 95% KI: 0,48 til 0,97,
P
= 0,026; homozygot modell: OR = 0,69, 95% KI: 0,46 til 0,94,
P
= 0,015; heterozygot modell: OR = 0,81, 95% KI: 0,65 til 0,99,
P =
0,020), men ikke i adenokarsinom og SCLC pasienter (
P
0,05 for alle sammenligninger) (figur 3C)
VEGF
+ 936C . T polymorphism og risiko for lungekreft
Åtte studier undersøkte sammenhengen mellom + 936C T polymorfisme og lunge cancer susceptibility med totalt 3,288 tilfeller og 3,092 kontroller. Vi fant ingen sammenheng mellom + 936C T genotype og lungekreft risiko under den dominerende modellen (OR = 1,19, 95% KI: 0,86 til 1,63,
P
= 0,301), selv når gruppene var stratifisert av etnisitet (kaukasisk: OR = 0,99, 95% KI: 0,80 til 1,22,
P
= 0,9372, Asiatisk: OR = 1,28, 95% KI: 0,77 til 2,12,
P
= 0,338 ), kjønn (menn: OR = 1,00, 95% KI: 0,81 til 1,23,
P
= 0,972; kvinnelig: OR = 1,12, 95% KI: 0,92 til 1,38,
P
= 0,266), eller røykestatus (røykere: OR = 0,74, 95% KI: 0,39 til 1,41,
P
= 0,360; røykere: OR = 1,56, 95% CI: 1.01-2.43,
P
= 0,052). Likevel, i subgruppeanalyse på histologisk subtype, ble økt lungekreft mottakelighet vist mellom adenokarsinom gruppen. (OR = 1,24, 95% KI: 1,03 til 1,44,
P
= 0,012) (figur 4)
VEGF
+ 405C G Polymorphism og risiko for lungekreft
En totalt seks studier med 3035 tilfeller og 2880 kontroller ble inkludert i samleanalysen. Den samlede data ikke viser en markert sammenheng mellom + 405C G polymorfisme og lungekreft i noen genetisk modell, noe som indikerer at personer med G-allelet ikke kan ha en økt risiko for lungekreft sammenlignet med de som bærer villtype C allelet (for allel modell: OR = 1,03, 95% KI: 0,80 til 1,31,
P
= 0,840; dominerende modellen: OR = 1,23, 95% KI: 0,60 til 2,50,
P
= 0,573; recessive modell: OR = 0,815, 95% KI: 0,62 til 1,05,
P
= 0,108; homozygot modell: OR = 0,92, 95% KI: 0,62 til 1,37,
P
= 0,689; heterozygot modell: OR = 0,70, 95% KI: 0,46 til 1,07,
P
= 0,099). Likeledes, stratifisert analysene ble også gjennomført i henhold til etnisitet, røykestatus og histologisk type kreft. Dessverre var det ingen statistisk forskjell i genotype fordelinger mellom saker og kontroller, og generelle og ulike undergrupper (
P
0,05 for alle sammenligninger, data ikke vist)
Sensitivity Analysis and Publication. Bias
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å vurdere påvirkning av hver studie på samlet ORS ved å utelate enkeltstudier. Analyseresultatene antydet at ingen selvstudium vesentlig endret de samlede ORS i
VEGF
-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G polymorfismer under allelet modellen (data ikke vist ), noe som indikerer at våre studier var statistisk nøyaktig.
begger trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført på metadata for å vurdere publikasjonsskjevhet av de enkelte studiene. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i
VEGF
-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C), og + 405C G (D) polymorfismer (figur 5). Egger test vises heller ingen signifikant statistisk bevis for publikasjonsskjevhet (-2578C A: t = 0,99,
P
= 0,369; -460C T: t = 0,53,
P =
0,623; + 936C T: t = 0,28,
P =
0,786 + 405C G:. t = -1,08,
P =
0,339)
Logg OR er plottet mot standardfeilen for log OR for studier på
VEGF
-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C) og + 405C G (D) polymorfismer. Prikkene representerer spesifikke studier for den angitte foreningen.
Diskusjoner
Bevis fra prekliniske og kliniske studier viser at
VEGF
, som en dominerende angiogen faktor i humane kreftformer , spiller en viktig rolle i kreftutvikling veien, noe som har vist seg å være et viktig steg i tumor forekomst, progresjon og prognose [12], [45]. Flere funksjonelle polymorfismer av
VEGF
-genet har blitt bekreftet å være korrelert med høye nivåer av VEGF-protein i kreftceller og høy tumor angiogene aktivitet, og de bidrar også til mottakelighet og alvorlighetsgraden av kreft, inkludert lungekreft [36 ]. Selv om røyking er den viktigste årsaken til lungekreft, bare en liten brøkdel av røykere utvikle denne sykdommen i løpet av livet, noe som tyder på at både genetiske faktorer og livsstil risikofaktorer er moduler individuell mottakelighet for risikoen for lungekreft. En studie av Koukourakis et al. rapporterte at ikke-småcellet lungekreft pasienter med spesifikk
VEGF
genet polymorfismer utvikle svulster med lav
VEGF
uttrykk og dårlig vaskularisering [46]. I de senere årene har assosiasjoner mellom
VEGF Hotell og risiko for lungekreft blitt grundig undersøkt, få motstridende resultater. Derfor benyttet vi en meta-analyse for å utforske en mer presis evaluering for foreninger. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse på dette emnet.
Den nåværende meta-analyse, inkludert 4,664 saker og 4,571 kontroller fra 14 publiserte kasus-kontrollstudier, utforsket sammenhengen mellom
VEGF
-2578C A, -460C T, + 936C T, og + 405C G polymorfismer og risikoen for lungekreft. Ifølge vår samleanalyse, -2578C En polymorfisme kan ha en sammenheng med økt risiko for lungekreft. Dette funnet kan være biologisk plausibel siden Koukourakis et al. observert at -2578CC var assosiert med lavere VEGF-ekspresjon og lavere vaskulær tetthet i lungekreft vev sammenlignet med -2578C C /A [46]. Når lungekreft tilfeller ble fordelt etter histologisk subtype, dataene indikerte at nærværet av -2578A var sterkt assosiert med SCC, mens lignende funn ble ikke observert i SCLC og adenokarsinom. Selv om en forskning rapportert av Jin et al. viste at -2578AA genotype var signifikant assosiert med lave karakteren svulster histologiske [47], grunnen for en slik divergens av VEGF uttrykk og angiogenic status i svulster lignende histologisk type og differensiering er fortsatt uklar. Således bør flere studier bli utført for ytterligere å undersøke den underliggende mekanisme. Videre stratifisert analyse i henhold til røykestatus avdekket at -2578A er signifikant korrelert med økt risiko for lungekreft hos røykere, tyder på at dette polymorphism ikke kan være en uavhengig risikofaktor, men kanskje en effekt modifier som fungerer i synergi med røyking på lungekreft risikoen
Som for
VEGF
-460C . T polymorfisme, gjorde de samlede dataene ikke viser en markert sammenslutning av denne polymorfisme med lungekreft i noen genetisk modell, selv i subgruppeanalyser henhold etnisitet. Men når stratifisert analyse av røykestatus og histologisk type ble utført, en lavere forekomst av -460T allel ble observert blant røykere, lunge adenokarsinom saker, og SCC tilfeller. Noen kliniske bevis tyder på at røyking kan stimulere både angiogenese og VEGF uttrykk, noe som forverrer den raske kreft progresjon effekten av angiogenese [48], [49]. Dermed er det mulig at sigarettrøyk og
VEGF
aktivere flere effekter i lungekreft. For
VEGF
+ 936C T, + 405C G polymorfismer, fant vi ingen generell sammenheng mellom disse to polymorfismer eller dets interaksjon med røyking på risikoen for lungekreft i noen genetisk modell. Når stratifisert analysene ble utført i henhold til etnisitet og histologiske typer kreft, økt kreft mottakelighet lunge ble bare observert mellom adenokarsinom gruppen for + 936C T polymorfisme, mens det ikke var noen statistisk forskjell i genotype fordelinger mellom saker og kontroller for eventuelle ulike undergrupper for + 405C G polymorfisme. Egentlig, det finnes motstridende rapporter i noen litteratur om den eksakte funksjonen til + 405G /C polymorfisme. Noen kliniske studier antydet at + 405C allel har vært forbundet med lavere VEGF-produksjon, mens enkelte grupper hadde høyere VEGF-nivåer eller til og med ingen tilknytning til + 405C /C genotype [17], [50], [51]. Dermed hvorvidt disse polymorfismer er virkelig funksjonell krever ytterligere etterforskning gjennom bekreftende studier og in vitro funksjonelle analyser.
Den aktuelle meta-analyse har flere begrensninger som bør nevnes. Først utvalgsstørrelsen i denne studien var relativt små, så små, men potensialet, kan genetiske effekter ikke kan oppdages. En liten utvalgsstørrelse har kanskje ikke nok statistisk styrke til å utforske den virkelige forening, spesielt i subgruppeanalyse. I tillegg, som med andre komplekse egenskaper, lungekreft kan også moduleres av flere andre genetiske markører utover
VEGF
, og vår meta-analyse understreket at belyse patogenesen av lungekreft ville kreve en gransking av foreningen for mange genvarianter som kan utgjøre forskjellige patofysiologiske veier. Tredje, identifiserte vi to studier fra kaukasiske populasjoner og fikk ingen data fra afrikanske populasjoner, og dermed de to raser trenger å bli ytterligere undersøkt i fremtiden. Derfor resultatene bør ideelt sett være bekreftet i videre studier for å styrke konklusjonene. Bortsett fra de begrensninger som er nevnt ovenfor, har vår meta-analyse fortsatt noe styrke. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse av forholdet mellom
VEGF
genet polymorfismer og lungekreft. Vi har også utforsket inter-studie variasjoner av forhåndsdefinerte undergruppering av studier i henhold til etnisitet, røykestatus, kjønn og histologiske typen blant sakene. Videre, selv om denne meta-analysen er ikke plass til alle tidligere publiserte data, de er begrenset i forhold til bevis på at vi generert.
Som konklusjon, gir denne meta-analysen sterke bevis for at
VEGF
-2578C En polymorfisme er i stand til å øke lungekreft mottakelighet, spesielt blant røykere og lunge SCC pasienter. I tillegg til + 936C T polymorfisme, økt lungekreft følsomhet ble kun observert blant lunge adenokarsinom pasienter. I kontrast,
VEGF
-460C T polymorfisme kan være en beskyttende faktor blant røykere, lunge adenokarsinom og SCC pasienter. Men vi fant ikke noen sammenheng mellom + 405C G polymorfisme og risikoen for lungekreft, selv når gruppene ble fordelt etter etnisitet, røykestatus eller histologisk type. Mer detaljerte og godt designede studier med større befolkning og ulike etnisiteter er nødvendig for å ytterligere evaluere disse foreningene.
Hjelpemiddel Informasjon
Supplement S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075123.s001 plakater (DOC)
Supplement S2.
Modifisert STROBE kvalitetspoengsystemer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075123.s002 plakater (DOC)
