Abstract
Mål
For å måle Lewis y antigen og CD44 antigen uttrykk i epitelovarialcancer karsinom og å relatere nivåene av disse antigenene med klinisk respons på kjemoterapi.
Metoder
studien tilfeller inkluderte 34 tilfeller av ovarialcancer med motstand mot kjemoterapeutiske legemidler, 6 delvis narkotika sensitive saker, og 52 narkotika sensitive saker (92 totalt).
Resultater
Satsene for uttrykk av Lewis y antigen og CD44 antigenet var signifikant større i den multiresistent gruppen enn i partially- sensitive eller følsomme grupper. Kirurgisk scenen, resttumor størrelse og uttrykk for CD44 og Lewis y antigen i ovarialcancer vev var uavhengige risikofaktorer for kjemoterapeutisk legemiddelresistens.
Konklusjoner
Over-uttrykk for Lewis y og CD44 antigenet er sterke risikofaktorer for kjemoterapeutisk legemiddelresistens i ovarialcancer pasienter
Citation:. Hu Z, Gao J, Zhang D, Liu Q, Yan L, Gao L, et al. (2013) Høy Expression of Lewis y Antigen og CD44 er korrelert med Resistance til kjemoterapi i epithelial eggstokkreft. PLoS ONE 8 (2): e57250. doi: 10,1371 /journal.pone.0057250
Redaktør: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 12 juli 2012; Godkjent: 21 januar 2013; Publisert: 28 februar 2013
Copyright: © 2013 HU et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet er støttet av Natural Science Foundation National of China (No. 30872757, 81072118, 81172491, 81101527); Ph.D. Foundation of Ministry of Education of China (No. 20112104110016, 20112104120019) programmer; Foundation Science Committee of Shenyang, Kina (nr F10-14-9-9-52); Shengjing Gratis forskerprosjekt (nr 200807). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Utvikling av resistens mot kjemoterapi i epiteliale eggstokkreft involverer flere mekanismer. I de senere år har celleadhesjon formidlet medisinresistens (CAM-DR) blir et aktivt område av undersøkelsen i studiet av tumormedikamentresistens. For eksempel, hyaluronan (HA) -spesifikk reseptoren, CD44, som spiller en viktig rolle i adhesjon, har vist seg å være involvert i CAM-DR ved interaksjon med dets ligand HA [1], [2]. Flere studier har vist at CD44s er sterkt uttrykt in situ og metastatiske eggstokk-kreft, og at CD44 ekspresjon er korrelert med malign oppførsel av eggstokkkreftceller, slik som adhesjon, invasjon og metastase [3], [4]. CD44 er modifisert post-translasjonelt etter glykosylering, noe som har vist seg å påvirke CD44-mediert CAM-DR [5]. I våre foreløpige undersøkelser, har vi funnet ut at, selv om CD44 mRNA nivåene var like i α1,2-fucosyltransferase transfektert eggstokkreft celler (RMG-1-H) og de overordnede celler (RMG-1), CD44 protein uttrykk nivåer var signifikant høyere i RMG-1-H-celler. I tillegg har vi funnet at di-fucosylated Lewis Y antigenet var en del av sammensetningen av CD44, og at økt ekspresjon av dette antigenet korrelert med økt CD44-mediert ovarie celle adhesjon og migrering [6]. Økt uttrykk av Lewis y antigen og CD44 i RMG-1-H-celler var assosiert med økt motstand mot kjemoterapeutiske legemidler, inkludert 5-fluorouracil, carboplatin og paclitaxel (Taxol®) [7], [8]. Selv om effektene av alternativ spleising og post-translasjonell glykosylering av CD44 på dets interaksjon med HA har vært mye studert i senere år har noen rapporter beskrevet virkningene av endringer i fucosylation på CD44-avhengig CAM-DR av eggstokkreft celler. Derfor, for å løse dette spørsmålet, i den foreliggende studie har vi kvantifisert eggstokkreft legemiddelresistens og ekspresjon av Lewis y-antigen og CD44 i vev fra ovarian kreftpasienter. Vi deretter brukt disse dataene til å undersøke sammenhenger mellom uttrykk av Lewis y antigen og CD44 og kjemoterapeutisk motstand, i tillegg til å vurdere den kliniske betydningen av disse sammenhengene.
Materialer og metoder
Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Shengjing Hospital. Mellom mai 2005 og juli 2009, 92 kinesiske pasienter diagnostisert med primær ovarialcancer ved kirurgi og patologisk analyse ble retrospektivt identifisert fra registreringer av Shengjing Hospital Affiliated til Kina Medical University. Alle pasientene gjennomgikk behandling for kreft i eggstokkene som inkluderte kirurgisk debulking, etterfulgt av 6-8 postoperative sykluser med paclitaxel (Taxol®) pluss karboplatin (TC diett) konvensjonell kjemoterapi. Kjemoterapi tidsplan designet på dagen for operasjonen. Pasientene ble fulgt i minst ett år etter avslutning av kjemoterapi. Pasient informasjon, inkludert alder, kirurgisk stadium, klasse, patologisk subtype, lymfeknutemetastase og resttumorstørrelse, ble samlet inn fra kliniske og patologiske poster (tabell 1). Tumor biomarkør nivåer og resultater fra bildediagnostikk og gynekologiske undersøkelser ble også registrert på tidspunktet for kjemoterapi og reexamination. De tilknyttede kliniske data og kjemoterapi oppfølgingsdata (≥2 år) for alle pasienter var fullført.
Pasientene ble tildelt grupper i henhold til kriterier fra NCCN retningslinjene 2012 (National Comprehensive Cancer Network). Basert på disse kriteriene, (1)
cellegiftresistente gruppe
inkluderte pasienter som hadde en klinisk respons på den første TC kjemoterapi, men opplevde påfølgende tilbakefall, enten i sent stadium av kjemoterapi eller innen 6 måneder etter ferdigstillelse kjemoterapi; (2)
den delvis kjemoterapi følsomme gruppe
inkluderte pasienter som opplevde eggstokkreft tilbakefall innen 6-12 måneder etter avsluttet kjemoterapi; og (3)
kjemoterapi følsomme gruppe
inkluderte pasienter som opprettholdt en klinisk respons for ≥ 12 måneder. Faktorer diagnostiske for eggstokkreft tilbakefall inkludert økt kontinuerlig CA125 nivåer, solide lesjoner identifisert ved gynekologisk undersøkelse, svulster identifisert av bildebehandling og tegn på ascites. I samsvar med de NCCN retningslinjene beskrevet ovenfor, ble eggstokkkreftpasienter som er tilordnet enten kjemoterapi-resistente gruppe (n = 34), den delvis kjemoterapi følsomme gruppen (n = 6) og kjemoterapi følsomme gruppen (n = 52).
Immunohistochemistry
Immunohistochemistry ble brukt til å analysere Lewis y antigen og CD44 uttrykk nivåer. Til mus anti-Lewis-Y-monoklonalt antistoff (klon A70-C /C8, 1:160 fortynning) og muse anti-CD44-monoklonalt antistoff (klon F-4, 1:200 fortynning) ble anskaffet fra Abcam (Abcam Co, Cambridge, UK ) og Santa Cruz Bioteknologi, Inc. (Santa Cruz, CA, USA), henholdsvis. Fargingsprosedyren ble utført som beskrevet i håndbøkene for SABC (Strept Avidin-Biotin Complex) og SP (streptavidin-perosidase) kits.
Tissue seksjoner ble betraktet som positive hvis lys brun granulater var til stede i cellemembranene og cytoplasma. Laveffekts bilder av seksjonene ble bedømt basert på fargeintensitet, og ingen farging, ble lys gul farging, lysebrun og brun farging scoret som 0, 1, 2 og 3, respektivt. Deretter ble totalt 5 høy effekt felt i serien velges fra hver skive for scoring av individuelle celler. De gjennomsnittlige prosentandeler av positivt fargede celler ble deretter beregnet for hvert felt. Felt med mindre enn 5% positive celler ble scoret som 0; 5% til 25% som en; 26% til 50% som 2; 51% til 75% som 3; større enn 75% som 4. Disse to score ble deretter multiplisert for å gi sluttresultatet. En Sluttresultatet 0-2 ble ansett (-); 3 til 4 var (+); 5 til 8 ble (++) og 9 til 12 ble (+++). Score≥3 svulster anses positivt for Lewis y antigen og CD44 i statistisk analyse. To uavhengige observatører scoret hver del for å kontrollere for observatør feil
Multi-variable analyse
neste utførte en binær logistisk regresjonsanalyse (forover: betinget). Vurderer alder, kirurgisk stadium, klasse, patologisk subtype, metastasering av lymfeknuter, resttumor størrelse og uttrykk for Lewis y antigen og CD44 fungerte som co-variates og legemiddelresistens eller følsomhet som avhengig variabel, for å analysere faktorer assosiert med kjemoterapeutisk motstand i eggstokkreft pasienter.
Sammenligning av overlevelse
Per mai 2012, som var 7 år etter innmelding av den første pasienten og 3 år etter innmelding i den siste pasienten, gjennomsnittlig oppfølgingstid var 34,0 måneder. I løpet av denne tidsperioden, 26 av 34 pasienter i kjemoterapi-resistente gruppe, fem av seks pasienter i den delvis kjemoterapi følsomme gruppen og 13 av 52 pasienter i kjemoterapi følsomme gruppen døde av eggstokkreft tilbakefall eller metastasering. For å avgjøre om Lewis y antigen og CD44 uttrykk var assosiert med ovarialcancer utfall, vi sammenlignet overlevelse av de tre gruppene.
Statistical Analysis
Positive ratio priser ble evaluert ved hjelp av
χ
2
test, korrelasjon analyser ble utført ved hjelp av Spearman rank rekkefølge korrelasjonskoeffisient. Kaplan-Meier-overlevelseskurver ble plottet ved bruk av kreft-relaterte dødsfall som endepunktene og sammenlignet ved anvendelse av en log rank test. Binary logistisk regresjon ble brukt for multivariat analyse. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS V13.0 programvare (SPSS, Illinois, USA). En to-tailed
p
verdi test ble brukt i alle analyser; en
p
-verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Lewis y antigen og CD44 uttrykk nivåer i eggstokkreft vev fra pasienter med varierende følsomhet for kjemoterapi
Farging for Lewis Y antigen viste at molekylet var til stede hovedsakelig i cellemembranen, men også i cytoplasma (figur 1). Satsene for positivt uttrykk for Lewis y antigen i multiresistent, delvis følsomme og sensitive grupper var 91,17%, 55,00% og 61,54%, henholdsvis (tabell 1). Hastigheten for positivt uttrykk for Lewis Y antigen i den medikamentresistente gruppe var signifikant høyere enn i den delvis følsom gruppe og følsom gruppe (begge
p
0,05). Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i ekspresjonen av Lewis Y antigenet mellom de delvis følsomme og ømfintlige grupper (
p = 0,915
)
(A kjemoterapi-resistente gruppe;. B kjemoterapi følsom gruppe. x 200).
CD44 ble også hovedsakelig lokalisert til cellemembranen, men ble også observert i cytoplasma og i mellomrommene utsiden av tumorceller (figur 2). Satsene for positivt uttrykk for CD44 i multiresistent, delvis følsomme og sensitive grupper var 91,17%, 66,67% og 51,92%, henholdsvis (tabell 1). Hastigheten for ekspresjon av CD44 i medikamentresistente gruppe var signifikant høyere enn i den sensitive gruppen (0,01
p
0,05), men ble ikke observert noen signifikant forskjell mellom medikamentresistente gruppe og den delvis sensitiv gruppe (
p = 0,154
).
Lewis y antigen og CD44 uttrykk nivåer i ulike undergrupper av ovarialcancer
av de 92 tilfellene som ble analysert, 58 var tilfeller av serøs karsinom (34 bokstaver, inkludert fire delvis sensitiv, 24 multiresistent), åtte var tilfeller av mucinous karsinom (4 sensitive, fire multiresistent), fire var tilfeller av endomerioid karsinom (3 sensitive), og 6 var tilfeller av klarcellet karsinom (5 sensitive, inkludert en delvis sensitive). Ratene positivt uttrykk for Lewis Y antigen og CD44 var 91,17% og 95,83%, henholdsvis, i det serøs kreftlegemiddelresistente gruppe, som var høyere enn de som er av den følsomme gruppe (56,67% og 53,33%, henholdsvis). Satsene for positivt uttrykk for Lewis y antigen og CD44 i tilfeller av klar cellekreft og endometrioid karsinom var lik de i serøs gruppen, selv om antallet tilfeller i disse gruppene var små. Stoffet motstandsdyktig og følsomme grupper hver hadde 4 tilfeller av mucinous kreft, og ingen signifikant forskjell ble observert i konsern priser av Lewis y antigen og CD44 positivitet (tabell 2).
Sammenheng mellom Lewis y antigen og CD44 uttrykk nivåer i eggstokkreft vev
Analyse av 92 eggstokkreft vevsprøver avslørte at frekvensen av positive ekspresjon av Lewis y antigen i den legemiddelresistente gruppe var høyere enn den til det følsomme gruppen. Videre uttrykk for CD44 viste også lignende tendenser i de to gruppene. Resultater fra en Spearman rank korrelasjon test viste at Lewis y antigen uttrykk var signifikant positivt korrelert med CD44 uttrykk (Spearman koeffisient
r
s
= 0,3455,
p
0,05).
Multi-variable analyse av faktorer assosiert med kjemoterapeutisk motstand i eggstokkene kreftpasienter
Resultatene fra binær logistisk regresjonsanalyse kirurgisk stadium, resttumor størrelse og uttrykk for CD44 og Lewis y antigen i ovarialcancer vev var uavhengige risikofaktorer for kjemoterapeutisk legemiddelresistens (tabell 3).
Sammenligning av eggstokkreft pasient overlevelse
Resultatene fra oppfølgings viste at 26 pasienter (en fase i, 2 trinns II , 23 stadium III, gjennomsnittsalder, 56.07, median alder 56) i kjemoterapi-resistente gruppe døde av eggstokkreft tilbakefall og metastasering; 5 pasienter (en fase II, 4 stadium III, gjennomsnittsalder, 64,6, median alder, 63) i den delvis kjemoterapi følsomme gruppen døde, og 13 pasienter (2 stadium I, 3 fase II, 8 stadium III, gjennomsnittsalder, 54.58 ; median alder 54) i kjemoterapi følsomme gruppen døde. Total overlevelse var signifikant kortere i kjemoterapi-resistente gruppe (
p
0,001, figur 3) sammenlignet med de følsomme grupper. Men som en større andel av dødsfallene i kjemoterapi motstandsdyktig gruppen var fra trinn III kreft, vi kan ikke entydig si at glykosylert Lewis y antigen og CD44 er assosiert med overlevelse utfall.
Diskusjoner
kjemoterapi spiller en viktig rolle i forvaltningen av ovarialcancer, men ervervet resistens mot kjemoterapi sterkt påvirker terapeutisk effekt og pasientens overlevelse. CAM-DR er en komplisert prosess som involverer interaksjon mellom adhesjonsmolekyler og deres tilhørende reseptorer. En slik celle adhesjon reseptoren er CD44, er en vidt fordelt transmembrane celleoverflateglykoprotein. CD44 har en komplisert og variabel struktur på grunn av alternativ spleising på transkripsjonsnivået og flere post-translasjonelle modifikasjoner. CD44 er den viktigste HA-reseptoren, og interaksjon med HA er involvert i tumorcelle adhesjon og migrasjon [9]. Binding av CD44 til HA er regulert av flere faktorer, hvorav glykosylering eller glycosaminoglycan endring er den mest betydningsfulle. Molekylvekten av umodifisert CD44 er 37 kDa, men post-translasjonelt modifisert CD44 i området 85-95 kDa [10]. Glykosylering er viktig for CD44-HA interaksjon, og ulike oligosakkaridmodifisering har ulik effekt på CD44 funksjon. Våre preliminære undersøkelser har vist at di-fucosylated Lewis Y antigenet er en del av sammensetningen av CD44 og økte nivåer av Lewis Y antigenet er assosiert med økt CD44-mediert celleadhesjon ovarie (inkludert adhesjon til HA) og migrasjon [6]. Vi fant også at cellelinjer som sterkt uttrykte Lewis y antigen og CD44 utstillings økt motstand mot kjemoterapeutiske legemidler, som for eksempel carboplatin og paclitaxel [7], [8].
Basert på våre foreløpige undersøkelser, innledet vi i dag studie for å undersøke sammenhengen mellom uttrykk av CD44 og tilhørende strukturelle oligosakkarider Lewis y antigen og motstand mot terapi og prognose for eggstokkreft. Våre resultater viste at frekvensen av CD44-positive ekspresjon i kjemoterapi-resistente gruppe var signifikant høyere enn den til den delvis kjemoterapi følsomme gruppen (91,17% mot 66,67%;
p
0,05), og at av kjemoterapi følsomme gruppen (51,92%;
p
0,025). Disse data antyder at øket ekspresjon av CD44 er nært knyttet til medikamentresistens av ovariekreft, i samsvar med resultater fra flere tidligere studier [11], [12].
neste undersøkt rollen til den Lewis Y antigenet strukturelle motiv i legemiddelresistens av epitelial eggstokkreft. Satsene for Lewis y antigen-positivitet var 91,67%, 50,00% og 61,54% i kjemoterapiresistent, delvis kjemoterapi-sensitive, og kjemoterapi-følsomme grupper, henholdsvis med en betydelig forskjell mellom den tidligere gruppen og de to sistnevnte gruppene (0,005
p
0,01). Expression of Lewis y antigen og at CD44 var positivt korrelert (
r
s
= 0,3455,
p
0,05). Denne observasjonen er i overensstemmelse med hypotesen om at fucosylation av CD44 er forbundet med legemiddelresistens i eggstokk-kreft. Multi-faktor logistisk regresjonsanalyse ytterligere bekreftet at uttrykket av Lewis y antigen og CD44, kirurgisk stadium av eggstokkreft, og størrelsen på rest lesjoner var alle uavhengige faktorer assosiert med kjemoterapeutiske motstand. Disse data gir bevis som støtter en viktig rolle for glykosylering i prosessen for utvikling av medikamentresistens i tumorceller.
studier har rapportert at glykosylering spiller en viktig rolle i tumorcellemedikamentresistens. For eksempel, i oksaliplatin-resistent eggstokkreft celler (IGROV-1 /OHP), N-glykosylering av den svært uttrykt, ATP-bindende transportproteiner MRP1 og MRP4 økt unormalt [13]. I orale squamous cell carcinoma celler (HSC-2) og tarm adenokarsinomceller (LS174T), inhibering av N-glykosylering ved hjelp av tunicamycin blokkerer sterk apoptotisk aktivitet av prionprotein PrPC [14]. Videre er uttrykk for α-1,6-fucosyltransferase blitt rapportert å være økt betydelig i mitoksantron bestandig leverkreft cellestammer (HLE-MIT) [15]. Sammen utgjør disse funnene sterkt implisere glykosylering spiller en viktig rolle i legemiddelresistensmekanismer på tvers av mange typer kreft. Oppfølging av 92 kreftpasienter på eggstokkene i denne studien viste at dødeligheten av kjemoterapi-resistente pasienter var betydelig høyere enn for kjemoterapi-sensitive pasienter, men som en større andel av dødsfallene i kjemoterapi motstandsdyktig gruppen var fra stadium III kreft, kan vi ikke entydig fast at glykosylert Lewis y antigen og CD44 er assosiert med overlevelse utfall.
i de senere årene, mekanismene bak rollen CD44-hA i legemiddelresistens har vært mye studert, men ingen enhetlig konklusjon om de nøyaktige mekanismer er blitt nådd. In vivo og in vitro studier utført av Lakshman M et al [16], [17]. har vist at CD44 er involvert i inhibering av etoposid-indusert apoptose i tarmcancerceller. Høy ekspresjon av CD44 ble assosiert med redusert ekspresjon av Caspase-3 og Caspase-9 og redusert fosforylering av AKT, noe som tyder på at CD44-mediert inhibering av apoptose ble regulert ved mitokondrielle signalveier. Resultater fra en studie av Bourgiugnon LY et al. [18] viste at HA-bundet CD44 aktivert RhoA og Rho-kinase signalering, økt serin /treonin fosforylering av GRB2-assosiert bindemiddel-1 (GAB-1), aktivert PI3K, og fremmet PI3K /Akt signalering, noe som resulterer i ondartet progresjon av brystkreft. Steven J et al [19] fant at HA-CD44 interaksjon aktivert topoisomerase II (Topo-II) for å redusere cytotoksisiteten av etoposid i hode og nakke tumorer. Bourguignon LY et al. [20] videre viste at i bryst- og eggstokk-kreft cellelinjer (MCF-7 og SKOV3), binding av CD44 til HA aktivert Nanog-Stat3 signalveien for å indusere ankyrin binding til MDR1, danner et stoff utstrømning kanal som fremmet utstrømming av kjemoterapeutika (doxorubicin og taxinol). Samspillet mellom HA-CD44 og EGFR-ERK1 /ERK2 ble identifisert som en mekanisme underliggende svikt av metotreksat pluss cisplatin kjemoterapi i hode og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC) [21]. Marisa C [22] fant at invasiv potensialet av Pgp-positive, narkotika-resistente melanocytoma celler ble betydelig økt over at av foreldre celler. Viktigere, CD44 colocalized med Pgp i cytoplasma, der de interaksjon for å aktivere ERK1 /2 og p38-MAPK signalveier, som fører til en invasiv og resistent fenotype.
Våre foreløpige undersøkelser viser at i transfekterte eggstokkreft kreftceller som sterkt uttrykker den Lewis Y antigen (RMG-1-H-celler), ble AKT fosforylering nivåer vesentlig økt i fravær av en endring i total proteinnivåer. Behandling med ZD1839 eller Lewis-y-antistoffer signifikant reduserte nivåer av AKT fosforylert i transfekterte celler uavhengig av hverandre. Resultater fra MTT-analyser viste at behandling med LY294002, en PI3K-spesifikk inhibitor, hemmet proliferasjonen av transfekterte eggstokkreft celler sterkt uttrykker den Lewis Y antigenet, noe som tyder på PI3K /AKT signalering er involvert i Lewis y antigen-mediert proliferasjon av disse cellene [23 ]. En annen studie viste at PI3K /AKT /mTOR signalveier tjene som viktige regulatorer av platina-basert medikament følsomhet for eggstokkreft celler [24]. Denne studien fant at uttrykket av CD44 og Lewis y antigen ble økt i vevssnitt fra multiresistent eggstokkreft pasienter. Videre multivariabel analyse viste at CD44 og Lewis y antigen uttrykk var begge uavhengige risikofaktorer for utvikling av multiresistent eggstokkreft. Sammen med resultatene fra våre preliminære undersøkelser har disse funnene tyder på at den Lewis Y antigenet, som en viktig komponent i den molekylære struktur av CD44, fremmer proliferasjonen og inhiberer apoptose av eggstokkreft celler, noe som fører til legemiddelresistens via aktivering av PI3K /AKT signalveier . Våre innledende studier viser også at transfeksjon med fucosyltransferase resulterer i oppregulert ekspresjon av Bcl-2, Topo-I, og Topo-II β i RMG-1-H-celler, i tillegg til øket ekspresjon av den Lewis Y antigenet. Økte nivåer av Lewis Y antigenet fremmet ekspresjonen av Topo-I og Topo-II β gjennom regulering av Bcl-2, noe som resulterer i økt DNA-reparasjon og inhibering av karboplatin-indusert apoptose. Disse funnene tyder på at Lewis y antigen kan også fremme utvikling av resistens i tumorceller gjennom topoisomerase-avhengige veier [25]. Nivåer av den p38MAPK mRNA ble også signifikant økt ved ekspresjon av Lewis Y antigenet i transfekterte celler. I tillegg nivåene for de p38MAPK og kaspase-3 mRNA ble både økt i karboplatin-behandlede RMG-1-H-celler, noe som antyder at Lewis y antigen-mediert apoptose av eggstokkreft celler er assosiert med aktivering av p38MAPK signalveien [26] . Som konklusjon, foreslår at den Lewis Y antigenet, som en strukturell komponent av CD44, integriner α5β1 og αvβ3, samt EGFR, spiller en rolle i forskjellige celleadhesjonsprosesser som formidler både celleadhesjon og medikamentresistens [6], [27 ], [28], [29].
i denne studien analyserte vi multiresistent kliniske ovarialcancer prøver og funnet ut at det Lewis y antigen og CD44 var assosiert med ovarialcancer legemiddelresistens. I lys av våre tidligere studier, anser vi at Lewis y antigen representerer en nøkkelmolekyl involvert i CAM-DR med potensial som en roman anti-apoptotiske mål for behandling av medikamentresistente eggstokkene karsinomer.
