Abstract
Bakgrunn
Gynekologisk kreft er preget av svulsten hypoksi. Men rollen som hypoksi-induserbar faktor 1α (HIF-1α) i gynekologisk kreft er fortsatt uklart.
Metode
Elektroniske databaser inkludert Cochrane Library, PUBMED, Web of Knowledge og kliniske studier registre var søkte fra begynnelse til oktober 2014 publiserte, kasus-kontrollstudier der sammenhengen mellom HIF-1α og clinicopathological kjennetegn ved gynekologisk kreft. Vi samlet resultater fra 59 studier med faste eller tilfeldig effekt-modeller og presentere resultatene som odds ratio (ORS) etter Prisma retningslinjer.
Resultater
Vår meta-analyse, som omfattet 6612 kvinner, viste at uttrykket av HIF-1α ble assosiert med clinicopathological kjennetegn ved gynekologisk kreft. Ekspresjonen av HIF-1α i kreft eller border vev var signifikant høyere enn i normalt vev (kreft sammenlignet med normal: odds-ratio (OR) = 9,59, 95% konfidensintervall (CI): 5,97, 15,39, s 0,00001, borderline vs vanlig: OR = 4,13, 95% (CI): 2,43, 7,02,
p
0,00001, kreft vs. border: OR = 2,70, 95% (CI): 1.69, 4.31,
p
0,0001). Ekspresjonen av HIF-1α i III-IV scene eller lymfeknutemetastase var signifikant høyere enn det som i I-II-trinns, eller som uten lymfeknutemetastase, henholdsvis (OR = 2,66, 95% (CI): 1.87,3.79,
p
0,00001, OR = 3,98, 95% (CI): 2.10,12.89,
p
0,0001). HIF-1α ble assosiert med histologisk grad av kreft (grad 3 vs Grad 1: OR = 3,77, 95% (CI): 2.76,5.16,
p
0,00001; Grad 3 vs. Grad 2: OR = 1,62, 95% (CI): 1.20,2.19,
p
= 0,002; Grade 2 vs Grad 1: OR = 2,34, 95% (CI): 1.82,3.00,
p
0,00001), 5-års sykdomsfri overlevelse (DFS) priser (OR = 2,93, 95% (CI): 1.43,6.01,
p
= 0,001) og 5-års totaloverlevelse (OS ) priser (OR = 5,53, 95% (CI): 2.48,12.31,
p
0,0001)
Konklusjon
HIF-1α er forbundet med ondartet. grad, FIGO stadium, histologisk grad, lymfeknutemetastase, 5-års overlevelse og tilbakefall av gynekologisk kreft. Det kan spille en viktig rolle i klinisk behandling og prognostisk vurdering
Citation. Jin Y, Wang H, Ma X, Liang X, Liu X, Wang Y (2015) Clinicopathological Kjennetegn på gynekologisk kreft Associated med hypoksi- induserbar faktor 1α Expression: A Meta-Analysis inkludert 6612 fag. PLoS ONE 10 (5): e0127229. doi: 10,1371 /journal.pone.0127229
Academic Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 08.01.2015; Godkjent: 12 april 2015; Publisert: May 19, 2015
Copyright: © 2015 Jin et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Solide svulster vokse sine egne blodkar utover størrelsen på flere kubikkmillimeter, noe som resulterer i hypoksi. HIF-1 regulerer cellulær oksygen homeostase, og spiller en nøkkelrolle i hypoksiske forhold som oppstår under tumor angiogenese, invasjon og metastase [1, 2]. HIF-1 er en heterodimer transkripsjonsfaktor som består av a og p-subenheter. Den β subenheten blir konstitutivt uttrykt, mens ekspresjonen av HIF-1α reguleres av oksygennivået [3]. Under normoksisk forhold, ville HIF-1α bli degradert på grunn av målrettet ubiquitinering og nedbrytning av proteasome. Denne prosessen er formidlet ved direkte binding av von Hippel-Lindau tumor suppressor protein (pVHL), en komponent av den E3 ubiquitin-protein ligase kompleks, med minimal N-terminale trans domene (N-TAD) ligger innenfor den oksygenavhengig nedbrytning domene av HIF-1α. Tvert imot, i hypoksiske betingelser, blir nedbrytningen av HIF-1α trykkes og ekspresjon av HIF-1α ville øke. Over-uttrykk for HIF-1α har blitt rapportert i mange typer maligniteter, inkludert lunge, prostata, bryst, tykktarm og endetarm karsinom, og i både regionale og fjernmetastaser, kan antyde at HIF-1α spiller en viktig rolle i tumorprogresjon [ ,,,0],4-6].
Gynekologiske maligniteter, inkludert kreft i livmorslimhinnen, livmorhals, eggstokker, vulva og vagina, står for 11,7% av alle nye krefttilfeller hos kvinner. The American Cancer Society anslår at 94,990 kvinner skal ha blitt diagnostisert med, og 28,790 kvinner vil ha dødd av kreft i kvinnelige kjønnsorgan i 2014 i USA [7]. Derfor er det viktig å forstå mekanismene for karsinogenese og progresjon i gynekologisk cancer. HIF-1α er en nøkkel cellulært protein overlevelse under hypoksi, og er assosiert med tumorprogresjon og metastase i ulike faste tumorer. I gynekologiske kreftformer, Birner
et al
. [8] antydet at HIF-1α var en tilrettelegger av premaligne progresjon. Acs
et al
. [9] og Birner
et al
. [10] funnet en konsistent korrelasjon mellom tumorstadium og HIF-1α uttrykk. Videre Seeber
et al
. [11], Bachtiary
et al
. [12] og Shimogai
et al
. [13] foreslått HIF-1α som en prediktor for dårlig prognose og respons på behandling. Men resultatene fra studier av HIF-1α i gynekologisk kreft er ikke alltid konsekvent. Vi gjennomførte den første meta-analyse for å vurdere potensialet sammenhengen mellom HIF-1α og clinicopathological parametre for gynekologisk kreft. Kreft i vulva og vagina er relativt sjeldne. Ingen studier på HIF-1α og clinicopathological egenskapene til disse malignitet har blitt publisert. Kreft i livmorslimhinnen, livmorhalsen og eggstokk ble inkludert som undergrupper i den endelige analysen.
Materialer og metoder
Søkestrategi
Vi har utført de litteratursøk og meta-analyse etter Anbefalte Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) retningslinjer (S1 PRISMA Sjekkliste). De elektroniske databaser inkludert Cochrane Library, PUBMED, Web of Knowledge og kliniske studier registre, ble brukt for systematiske litteratursøk. Kvalifikasjon var begrenset til studier publisert fra begynnelse til oktober 2014 med abstrakt eller fulltekst tilgjengelig. Ingen språk restriksjonene ble gjort. Vi anvendte «hypoksi- induserbar faktor», «HIF-1α», eller «HIF-1», sammenkjedet med «gynekologisk», «endometrial», «cervical», «ovarial», «vulva», «skjeden» og «tumor «,» kreft «,» carcinoma «, eller» malignitet «som søkeord. Et omfattende søk i referanselister i alle oversiktsartikler og original studier hentet av denne metoden ble utført for å identifisere flere rapporter.
Kriterier for inklusjon og eksklusjon
inklusjonskriteriene for primærstudier ble som følger : (1) primær gynekologisk kreft bør patologisk bevist; og (2) HIF-1α uttrykk skal påvises med immunhistokjemi (IHC); og (3) sammenhengen mellom clinicopathologic variabler og HIF-1α uttrykk bør beskrives; eller (4) gir informasjon om overlevelse data; og (5) laboratoriemetodikk IHC: (5.1) farging av proteinet skal beskrives (kjernefysisk, cytoplasma); og (5.2) vevsprøve bevaring (fiksering i formalin, alkohol eller parafin); og (5.3) beskrivelse av åpenbaringen testprosedyren av de biologiske faktorer med det første antistoff type, klonen identifikasjon, andre antistoff typen, reaksjonsegenskaper, farge fremgangsmåte og epitop avmaskering metode; og (5.4) beskrivelse av negativ og positiv kontroll; og (5.5) definisjon av graden av positivitet av test; eller (5.6) patologen evaluere IHC utfallet var dobbelt-blind (eller tilfeldig) til pasient clinicopathologic data og utfall. Når studiene var retrospektiv, patologen blend var enkelt-blind
Eksklusjonskriterier for primærstudiene var som følger:. (1) gjennomgang, abstrakte, kasuistikk, dyr eller cellestudier; eller (2) ikke mulig å hente ut de nøyaktige data (sammenhengen mellom clinicopathologic variabler og HIF-1α uttrykk); eller (3) pasienter fikk cellegift, strålebehandling, målrettet behandling før operasjon; og (4) laboratoriemetodikk IHC: (4.1) studiens design var ikke definert; eller (4,2) var uklart og ingen detaljert beskrivelse av standard laboratoriemetodikk om IHC; eller (4,3) patologen blend var blindet.
Omtale prosedyre og data utvinning
Titler og abstracts ble undersøkt for å vurdere inklusjonskriterier og undersøkt uavhengig for berettigelse av to korrekturlesere (Y. Jin og H . Wang). Uenighet ble løst ved å konsultere en tredje anmelder (Y. Wang). Studien egenskaper ble registrert som følger: (1) den første forfatteren, nasjonaliteten inkluderte pasienter, artikkel publisering år; (2) det antall pasienter, krefttilfeller, grensetilfeller og styringer for positiv HIF-1α uttrykket (HIF-1α ekspresjon stillingen ≥ +), som ble målt ved semi-kvantitativt å vurdere den prosentandelen av tumorceller som uttrykker HIF-1α, intensitet av cellefarging og graden av farging; (3) antall testtilfelle (FIGO III-IV scenen, noder lymfe metastase) og kontroll tilfeller (FIGO I-II, noder ingen lymfe metastase) for positiv HIF-1α uttrykk; (4) antall testtilfelle (Grad 3 eller Grad 2) og kontroll tilfeller (grad 1); (5) hasardratio på 5-års sykdomsfri overlevelse (DFS) og OS.
kvalitetsvurderinger
Newcastle-Ottawa Scale (NOS) ble benyttet for å vurdere metodisk kvalitet av den medfølgende case-kontrollstudier. En studie kan bli tildelt 1 poeng for hver nummererte elementet i ni av NOS. Studier med score til 0-4 anses som lav kvalitet, mens 5-9 like høy kvalitet.
Statistisk analyse
Vi anslo odds ratio (OR) for clinicopathologic variabler (FIGO III-IV vs. FIGO I-II; lymfeknuter metastaser vs. ingen lymfeknuter metastaser, Grad 3 eller Grad 2 vs. Grade 1), 5-års DFS og 5 års total overlevelse (OS). Statistiske heterogenitet antagelse blant studiene ble kontrollert ved hjelp av X
2-baserte Q-test. Når
Jeg
2 var mindre enn 50%, sammenslåtte odds ratio, relativ risiko og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av Mantel-Haenszel metode med fast effekt modeller. Mens betydelig heterogenitet mellom studiene ble oppdaget (
Jeg
2 50%), ble et tilfeldig effekt modellen vedtatt. Om nødvendig, ble en følsom analyse også utført for å evaluere innvirkningen av individuelle studier på den endelige virkning. Alle p-verdier var tosidig. En
p
-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Alle de statistiske analysene ble utført ved hjelp av RevMan 5.0-programvaren (The Cochrane Collaboration, Oxford, Storbritannia).
Resultater
Beskrivelse og kvalitetsvurderinger av inkluderte studiene
bibliografisk søk ga totalt 698 studier og fulltekst eller abstrakte ble oppnådd for 91 studier. Trettito av disse studiene ikke oppfyller inklusjonskriteriene: fire undersøkelsene nevnt et duplikat datasett, gjorde tjuetre studier ikke presentere nøyaktige data for å trekke ut, og fem var dyrestudier. Til slutt ble femti-ni uavhengige studier [2, 8-65] inkludert i den endelige vurdering. Prosessene for studium utvalg ble oppsummert i flytdiagrammet (figur 1). De viktigste kjennetegn ved de utvalgte studier ble vist i tabell 1, og kvalitetsvurderinger av de inkluderte studiene ble oppsummert i S1 tabell.
Seksti uavhengige studier ble inkludert i den endelige vurdering.
HIF-1α uttrykk og patologiske variabler
Alle 59 studier inkludert 6612 pasienter undersøkt sammenhengen mellom HIF-1α uttrykk og clinicopathological variabler av gynekologisk kreft. Vi utførte samlet analyser med tilgjengelige data om sammenhengen mellom HIF-1α uttrykk og patologisk type, FIGO stadium, histologisk type og lymfeknutemetastase. Tabell 2 sammenfattet vurdering av sammenhengen mellom HIF-1α uttrykk og clinicopathological variabler av gynekologisk kreft
Estimert samlet OR for alle studiene viste en signifikant økt risiko for ondartet progresjon (kreft vs. borderline. OR , 2,70; 95% CI, 1,69 til 4,31, kreft kontra normal: OR, 9.59; 95% CI, 5,97 til 15,39, borderline kontra normal: OR, 4.13; 95% CI, 2,43 til 7,02, figur 2-4, alle
p
0,05), høyere FIGO stadium (III-IV vs I-II: OR, 2.66; 95% CI, 1,87 til 3,79, figur 5,
p
0,05), høyere grad type (grad 3 vs grad 1: OR, 3.77; 95% CI, 2,76 til 5,16, grad 3 vs. grad 2: OR, 1.62; 95% CI, 1.20 til 2.19, grade 2 vs. grade 1: OR, 2.34; 95% CI, 1,82 til 3,00, figur 6-8, alt
p
0,05) og lymfeknutemetastase (ja vs. no: OR 3,98 95% KI, 2,10 -12,89, figur 9,
p
0,05) hos pasienter med positiv HIF-1α uttrykk. For å utforske potensielle kilder til heterogenitet, gjennomførte vi subgruppeanalyser vurderer krefttyper gynekologisk kreft, inkludert endometrial, livmorhals og eggstokkreft. Nesten alle subgruppeanalyser opprettholdt den positive sammenhengen bortsett analyse av endometrial (borderline kontra normal: OR, 3.48; 95% CI, 0,75 til 16,15, figur 4,
p
= 0,11, grad 3 vs. Grad 2 : OR, 1.15; 95% CI, 0,65 til 2,01, figur 7,
p
= 0,63) og livmorhalskreft (grad 3 vs. Grad 2:. OR, 1.62; 95% CI, 0,91 til 2,90, fig 3,
p
= 0,10).
HIF-1α uttrykk og 5 -års DFS rente, 5 års OS rente
estimert samlet OR for 14 studier på den prognostiske verdien av HIF-1α uttrykk viste positivt uttrykk for HIF-1α var assosiert med lavere 5-års DFS og OS rate ( 5 år kontra ≥ 5 år, figurene 10 og 11,
p
0,05), OR (95% KI) var 2,93 (1.43,6.01), 5,53 (2.48,12.31) hhv. For å utforske potensielle kilder til heterogenitet, gjennomførte vi subgruppeanalyser. Men undergruppen for livmor (DFS: OR, 1.56; 95% CI, 0,36 til 6,83, figur 10,
p
= 0,55, OS: OR, 3.67; 95% CI, 0,52 til 25,63, fig 11
p
= 0,19) og eggstokkreft (DFS: OR, 2.42; 95% CI, 0,80 til 7,36, figur 11,
p
= 0,12) ikke opprettholde den positive sammenhengen
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å utforske innflytelsen av en person studie på de samlede resultatene ved å gjenta meta-analyse mens utelate noen åpenbart ulike studier på den tiden . Statistisk sett tilsvarende resultater ble oppnådd ved denne fremgangsmåten, noe som indikerer stabiliteten av dette kjøtt-analyse (data ikke vist).
diskusjon
HIF-1α er en nøkkel transkripsjonsfaktor som regulerer cellulær reaksjon overfor hypoksi . Det er overuttrykt i mange typer av maligniteter som svar på lav oksygenkonsentrasjonen [66], og spiller en nøkkelrolle i hypoksiske betingelser som forekommer i løpet av tumor angiogenese, invasjon og metastase [67, 68]. I gynekologisk kreft, har HIF-1α blitt foreslått som en negativ prognostisk faktor, men motstridende funn eksisterer [69]. Dermed ble samlet analyse utført med tilgjengelige data om sammenhengen mellom HIF-1α uttrykk og clinicopathological variabler.
Vi viste at uttrykket av HIF-1α i normalt vev var lavere enn i grenseland eller kreft vev i gynekologisk kreft, som er i overensstemmelse med tidligere funn fra ulike studier [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70]. HIF-1α kan være en tilrettelegger av premaligne progresjon i gynekologisk kreft. Dette positiv sammenheng opprettholdt i de fleste subgruppeanalyser unntatt i «grenseland vs. normal» for livmorkreft. Dette inconsistence kan skyldes et relativt lite antall inkluderte studiene (bare tre studiene var i undergruppen analyse).
Clinicopathologicfeatures inkludert patologisk type svulst scenen, og lymfeknutemetastase er de viktigste fakta knyttet til kreft-relaterte prognose. I vår meta-analyse, ble høyere HIF-1α ekspresjon funnet å være assosiert med økt risiko for lymfeknutemetastase, høyere FIGO stadium, høyere histologiske grad, og lavere fem-års OS og DFS hastighet. Disse funn viste at HIF-1α kan anses som et kjennetegn for tumorprogresjon, og en prognostisk faktor for gynekologisk cancer. For å avdekke mekanismene, flere inkluderte studiene i denne meta-analysen rapportert at HIF-1α er knyttet til mange kritiske aspekter ved gynekologisk kreft biologi. HIF-1α syntese kan økes med flere vekstfaktorer, cytokiner og andre signaliseringsmolekyler som er ansvarlige for stimulering av fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) og mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) trasé [38]. Regulerte markører for HIF-1α, for eksempel glukosetransportør type 1 (GLUT1), karbonsyreanhydrase 9 (CA9) og c-Met, har blitt funnet å være sterkt assosiert med dårlig prognose i forskjellige cancere [38]. HIF-1α regulerer også mange kreftsignalveier, inkludert PI3K /AKT /mTOR, Notch, og Myc, for å megle tumor spredning, invasjon og migrasjon [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70].
Men ble sammenhengen mellom HIF-1α og clinicopathologic funksjoner som ikke er observert i subgruppeanalyser av «Grad 3 vs. Grade 2» i livmor og livmorhalskreft. Når stratifisert etter krefttype, resultatene av overlevelsesanalyse var ikke statistisk signifikant i «livmor og eggstokkreft» undergruppe. Vi foreslo at i tillegg til heterogenitet av inkluderte studier, kan andre forhold knyttet til clinicopathologic funksjoner i gynekologisk kreft bidra til dette inconsistence. For eksempel, type I livmorkreft er ofte preget av mutasjoner i tumor suppressor PTEN, mens type II livmorkreft vanligvis inneholder mutasjon av en annen tumor suppressor p53 [71-74]. I livmorhalskreft, overekspresjon av humant papillomavirus (HPV) og tap av p53 fremme tumorinvasjon og metastase [75]. Dermed videre studier inkluderte både HIF-1α og andre faktorer er garantert å validere våre funn, og for å avdekke mekanismen for kreftutvikling og progresjon i gynekologisk kreft.
Noen begrensninger bør bli anerkjent. Først immunhistokjemi var en semikvantitativ metode, og dette kan påvirke nøyaktigheten av resultatet. I denne meta-analysen ble utført uten undergruppe overlevelsesanalyse for ulike histologiske subtyper. Forskjeller i primære antistoffer, immunhistokjemi flekker protokoller, evaluering standarder og cut-off verdier for høy HIF-1α uttrykk kan bidra til heterogenitet. Men denne meta-analysen samlet rekke studier og hadde høyere statistisk styrke til å gjøre opp for denne ulempen til en viss grad. Ytterligere multisenter forskning med bruk av standardiserte og kvantitative metoder er oppmuntret. For det andre, denne meta-analysen inkluderte studier publisert mellom 2001 og 2014. I løpet av disse 13 årene, forbedrede kirurgiske teknikker og bedre perioperative omsorg ble utviklet ved mer spesialiserte sentre. Den tidsvarierende terapeutisk regime vil være hovedkilden for heterogenitet i kreft-relaterte prognose. For eksempel, i overlevelsesanalyse av «endometrial og eggstokkreft» undergruppe, tre studier rapporterte postoperativ adjuvant kjemoterapi, fjorten studier rapporterte postoperativ adjuvant strålebehandling, mens andre ikke gi noen informasjon om postoperativ adjuvant behandling. Derfor bør resultatene av prognose analyser tolkes med forsiktighet. Tredje, mer enn halvparten av inkluderte studier i denne meta-analysen er fra Asia. På grunn av denne populasjonen skjevhet, kanskje våre resultater ikke fullt avsløre sammenslutning av HIF-1α og clinicopathological karakteristikker av pasienter over hele verden. Derfor bør pasienter fra en rekke land bli undersøkt for å forbedre påliteligheten av vår analyse i nær fremtid.
Konklusjoner
Til tross for begrensningene i denne meta-analysen, vi bekreftet at HIF- 1α fremstår som en viktig faktor i kreftutvikling av gynekologisk kreft. HIF-1α er knyttet til malignantdegree, FIGO stadium, histologisk grad, lymfeknutemetastase, 5-års overlevelse og tilbakefall av gynekologisk kreft. Vi forventer at HIF-1α kan tjene som et pålitelig verktøy for tidlig og nøyaktig prediksjon av kreft, og kan være en potensiell terapeutisk mål for gynekologisk kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0127229.s001 plakater (DOC)
S1 Table. Kvalitetsvurderinger av inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0127229.s002 plakater (DOC)
