Abstract
Mål
Nye rapporter har vist at C-X-C kjemokin reseptor 4 (CXCR4) er uttrykt i eggstokkreft og spiller en viktig rolle i metastasering. Men den prognostiske verdien av CXCR4 i eggstokkreft fortsatt kontroversielt og har ikke blitt vektlagt. Målet med denne studien er å evaluere den prognostiske betydningen av CXCR4 i eggstokkreft ved å utføre en meta-analyse.
Metoder
Vi systematisk søkt etter studier som evaluerte forholdet mellom CXCR4 uttrykk og utfallet av eggstokkreft pasienter. Bare artikler der CXCR4 uttrykk ble oppdaget av immunhistokjemisk farging ble inkludert. Hazard ratio (HRS) og relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble slått sammen som effektstørrelse (ES) på tvers av studier for total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS).
resultater
totalt 729 pasienter fra 7 studier (6 artikler) ble inkludert i denne meta-analysen. Våre resultater viser at høy CXCR4 uttrykk ble signifikant assosiert med dårlig prognose i form av OS (ES, 2,81; 95% CI, 1,16 til 6,80; p = 0,022) og PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2.13-33.70; p = 0.002) i eggstokkene kreftpasienter. Sammenhengen mellom høy CXCR4 uttrykk og dårlig eggstokkreft prognose i OS var også statistisk signifikant i undergrupper av asiatiske og III-IV pasienter som utgjør 70%.
Konklusjoner
Den nåværende meta-analyse indikerte at høy CXCR4 uttrykk ble assosiert med dårlig prognose i eggstokkreft. Flere studier, spesielt i større skala og godt matchet forskere, er garantert å avklare den prognostiske effekten av CXCR4 på utfallet av eggstokkreft
Citation. Liu CF, Liu SY, Min XY, Ji YY, Wang N Liu D, et al. (2014) Den prognostisk verdi av CXCR4 i Ovarian kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e92629. doi: 10,1371 /journal.pone.0092629
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 9. desember 2013, Godkjent: 24 februar 2014; Publisert: 21 mars 2014
Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av de grunnleggende forskning Midler til de sentrale universitetene i Kina (No. 2010jdgz09), og spesialisert forskningsfond for doktorgradsutdanning av høyere utdanning (SRFDP 20120201110059). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
eggstokkreft er den femte største årsaken til kreft dødsfall forekommer hos kvinner og ledende årsak til dødelighet av gynekologisk kreft [1], med epitelial kreft er ansvarlig for 90% av eggstokkene malignitet. Selv om eggstokkreft er blant de mest kjemosensitiv malignitet, og i dag etablert behandling av eggstokkreft inkluderer radikal kirurgisk svulst debulking og påfølgende platina pluss paklitaxel kjemoterapi, er prognosen fortsatt dårlig og 5-års overlevelse er fortsatt bare 25% [2 ]. Derfor er det nødvendig å identifisere prognostiske faktorer for å forutsi resultatene av pasienter, som kan være effektive i å gjøre strategier og forbedring av overlevelse for ovarian cancer. Tradisjonelle clinicopathological parametere som alder, tumorhistologi, funksjonsnivå og resttumor volum anses som uavhengige prediktorer for prognose i eggstokkreft [3], [4]. Men overlevelse varierer selv blant pasienter som er i tilsvarende status og gjennomgår lignende behandling. Den underliggende mekanismen fortsatt ukjent. Identifisere molekylærbiologiske prognostiske faktorer kan gjøre det mulig å forutsi pasientens utfall mer nøyaktig og gi nye terapeutiske mål.
CXC kjemokinreseptor 4 (CXCR4) er en G-proteinkoblet kjemokinreseptor, utøver sin biologiske effekten ved å binde sin ligand stromal celle-avledet faktor 1 (SDF-1, også kalt CXCL12), som fører til endring av celleskjelettet rearrangement og cellevandring [5]. Det spiller en viktig rolle i fosterutviklingen [6], fagocytiske celler migrasjon [7] og differensiering [8]. Nyere rapporter tyder på at CXCR4 spiller også en avgjørende rolle i tumorvekst og metastasering. Rettet metastase av kreftceller er mediert av aktivering CXCR4 og migrering av kreftceller mot CXCL12 uttrykker organer [9] – [11]. En undersøkelse av ekspresjonen av 14 kjemokinreseptorer viste at bare CXCR4 ble uttrykt i ovarie cancer-cellelinjer [12]. Mange studier har indikert en nær sammenheng mellom chemokine aksen CXCL12 /CXCR4 og eggstokkreft og anbefaler CXCR4 som en selvstendig prognostisk faktor [13] – [16]. Men Popple et al og Pils et al viste at CXCR4 uttrykket har ingen innflytelse på overlevelse i eggstokkreft [17], [18]. Utilstrekkelige prøver og noen andre faktorer har resultert i kontroversielle resultatene av ulike kliniske studier. Den nåværende meta-analyse tar sikte på å fastslå verdien av CXCR4 som en prognostisk markør for eggstokkreft.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Vi omfattende søkte PubMed, Cochrane bibliotek, CBM og EMBASE databaser for relevante artikler publisert fram til 1. desember 2013. Søkeord inkludert vilkår for Ovarian Cancer ( «Ovarian Svulst», «ovarialcancer», «Ovarian Cancer», «Ovarian tumor»), CXCR4 ( «CXCR4» «kjemokinreseptor 4»), Prognose og overlevelse. For å minimere avvik forårsaket under søkeprosessen, ble referanselistene ved relative artikler også skjermet manuelt for å ytterligere identifisere potensielle studier.
Kriterier for inklusjon og eksklusjon
Studier kvalifisert for inkludering i denne meta-analysen oppfylt følgende kriterier for å sikre den høye kvaliteten på denne artikkelen: (1) pasienter med karakteristiske eggstokkreft diagnose ved patologi; (2) CXCR4 uttrykk ble målt ved immunhistokjemi (IHC) metoden; (3) full lengde papir med tilstrekkelige data om overlevelse og CXCR4 uttrykk. De følgende studier ble utelukket: (1) artikler om cellelinjer eller dyr; (2) artikler uten originaldata; (3) studier som mangler informasjon om overlevelse
Data utvinning og kvalitetsvurdering
Følgende informasjon ble hentet uavhengig av 2 forfattere (CF Liu og SY Liu) fra hver publikasjon:. Første forfatter, publiserings år, country, antall pasienter inkludert, histologi og stadium av sykdommen, cut-off verdi, hazard ratio (HR) eller relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (CI) samt andre relaterte hendelser. Uoverensstemmelser i forskningsprosessen ble løst gjennom debatt og konsultasjoner. Hvis ovenstående informasjon ikke ble nevnt i den opprinnelige studien, ble elementet behandlet som «Ikke tilgjengelig (NA)». Kvaliteten av de inkluderte studiene ble vurdert ved den Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Hvis en studie ikke klart nevne en av disse viktige punktene, vurderte vi at poenget ikke var dekket i studien, og resultatene kan ha undervurdert de rapporterte egenskapene.
Statistisk analyse
HR eller RR og 95% CI ble brukt som en effektiv verdi for å måle effekten av CXCR4 uttrykk på overlevelse av eggstokkreft pasienter i denne meta-analysen. I den individuelle studier, noen av dem gitt HR eller RR og 95% CI direkte. Hvis disse statistiske variabler ikke var tilgjengelig i en artikkel, vi estimert fra gitte data ved hjelp av metoder som er rapportert av Tierney et al [19]. Hvis en studie gitt både resultatene av multivariat analyse og univariat analyse, vi valgte den tidligere. ES ble beregnet med Chi-squared tester i henhold til Peto metode [20]. Heterogenitet test med inkonsekvens indeks (
2) statistikk og Q statistikk ble utført. Det jeg
2 verdi ble brukt til å evaluere heterogenitet (I
2 = 0-50%, ingen eller moderat heterogenitet, jeg
2 50%, betydelig heterogenitet). Fast-effekt modellen ble brukt hvis det var ingen signifikant heterogenitet. Ellers ble de tilfeldig-effekt modell som brukes. Egger test, Begg test og trim og fylle metoden ble utført for å identifisere muligheten for publikasjonsskjevhet [21], [22]. Robustheten de samlede resultatene ble bekreftet av sensitivitetsanalyse der dataene for personlig studium ble fjernet hver gang. Ved konvensjonen, en observert ES en underforstått en dårlig overlevelse for gruppen med økt CXCR4 uttrykk. Virkningen av økt CXCR4 uttrykk på overlevelse ble ansett som statistisk signifikant dersom 95% CI ikke overlapper med 1. Alle p-verdiene var tosidig, og p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført med STATA 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Studier utvalg og egenskaper
Som vist i figur 1, totalt 54 artikler ble identifisert i utgangspunktet ved hjelp av søkestrategi ovenfor. Etter å ha lest det abstrakte og tittel, 45 papirene var ikke aktuelt for vårt formål. De resterende 9 papirer ble godkjent gjennom saumfarer hele papiret. Blant dem, ble 3 artikler ekskludert på grunn av manglende data vedrørende overlevelse. Til slutt, 7 studier (6 artikler) var kvalifisert for den nåværende meta-analyse [13] -. [18]
De viktigste kjennetegnene på de 7 studiene ble vist i tabell 1. Studiene ble utført i 4 land (Storbritannia, Kina, Østerrike og Japan) og publisert mellom 2006 og 2013. Det totale antall pasienter inkludert var 729, med eksempler på størrelser fra 44 til 241 pasienter. Median alder varierte fra 51 til 61 år gammel. Median oppfølgingstid varierte fra 26,1 til 167,0 måneder. Bare en studie definert cut-off-verdien ved synlige flekker eller ikke, mens andre studier anvendes komplekse partituret for å definere høy CXCR4 ekspresjon. Blant alle de inkluderte studiene ble HR eller RR og 95% CI hentet fra de opprinnelige artiklene direkte i 4 studier. For de resterende studier, timer og 95% CI’er ble beregnet eller ekstrapolert fra Kaplan-Meier-kurver. På statistisk metode, alle studier gitt resultater av multivariat analyse.
CXCR4 uttrykk og prognose for eggstokkreft
7 studier som undersøker OS ble samlet inn i meta-analysen. Som vist i figur 2, korrelerer med høy ekspresjon CXCR4 med dårlig OS (ES, 2,81; 95% CI, 1,16 til 6,80; p = 0,022) med sterk heterogenitet (I
2 = 83,9%, p = 0,000). Tabell 2 viser resultatene av de viktigste undergruppeidentifiserere meta-analyser. Når gruppert etter etnisitet, ble CXCR4 uttrykk signifikant assosiert med dårlig OS i asiatiske pasienter (ES 5,86 95% KI, 2,61 til 13,17, p = 0,000) med mindre heterogenitet (I
2 = 32,0%, p = 0,221) , men ikke i ikke-asiatiske pasienter (ES, 0,88; 95% CI, 0,58 til 1,32; p = 0,529) med mindre heterogenitet (i
2 = 15,8%, p = 0,305). Sammenhengen mellom høy CXCR4 uttrykk og dårlig eggstokkreft prognose i OS fortsatt statistisk signifikante i studier med flere III-IV pasienter (ES, 4,13; 95% KI, 2,15 til 7,92; p = 0,000). Imidlertid ble ikke signifikant sammenheng mellom høy CXCR4 uttrykk og dårlig OS funnet i studier når gruppert etter subcellulære lokalisering eller median oppfølgingsperiode.
3 studier som undersøker PFS ble samlet inn i meta-analyse. Som vist i figur 3, høy CXCR4 ekspresjon forutsier også dårlig PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2,13 til 33,70; p = 0,002). Med sterk heterogenitet (I
2 = 65,2%, p = 0,057)
publiseringsskjevheter analyse
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten ga ikke noe bevis for åpenpublikasjonsskjevhet (figur 4). Det var ingen tegn på publikasjonsskjevhet som foreslått av Egger og Begg tester (Egger test, p = 0,421; Begg test, p = 1,000). Dessuten trim og fylle metoden viste at det er ingen vesentlig endring etter trimming og fylling, noe som tyder på stabile konklusjoner (data ikke vist).
Følsomhetsanalyse
For å kunne måle resultater stabilitet , en sensitivitetsanalyse, i hvilken en studie ble slettet på en gang, ble utført. Resultatene ble vist i Figur 5. Begge de tilsvarende sammenslåtte ES ble ikke vesentlig endret, noe som tyder på robustheten til våre resultater.
Diskusjoner
I dag, faktorer som påvirker prognose ovarian kreftpasienter er ikke helt forstått. Overlevelse varierer selv blant pasienter som er i tilsvarende status og gjennomgår lignende behandling. Det har vært stor interesse for å identifisere molekylære biologiske prognostiske og prediktive markører for pasienter med eggstokkreft som disse markørene kan hjelpe forutsi pasientens utfall mer nøyaktig og gi nye terapeutiske mål [23] – [25].
CXCR4 er en kjemokinreseptor overveiende uttrykt på lymfocytter hvor den aktive chemotaxis. CXCL12 er den eneste fysiologisk ligand til CXCR4. Mange studier viste at CXCR4 /CXCL12 er ikke bare kritiske molekyl determinant for hendelser, inkludert opprettholdelse embryo utvikling, mediere immun og inflammatoriske reaksjoner, modulering av hematopoetiske system, men spiller også en viktig rolle i å stimulere den metastatiske prosess med mange forskjellige neoplasme, hvor CXCR4 er i stand til å aktivere en mengde fenomener som kjemotaxis, invasjon, angiogenese og proliferasjon [26], [27]. Nye rapporter viser at høyt uttrykk for CXCR4 indikerer dårlig prognose hos pasienter med eggstokkreft [13] – [16], men andre viste at ingen korrelasjon ble funnet mellom dem [17], [18]. Ulike subcellulære lokalisering av CXCR4 og noen andre faktorer kan ha resultert i kontroversielle resultatene av ulike kliniske studier. I tidligere rapporter, ble CXCR4 ekspresjon funnet i kjernen, cytoplasma og membranen av forskjellige kreftceller ved hjelp av immunhistokjemi. Salvucci et al fant at bare cytoplasmisk farging av CXCR4 hadde betydelig innvirkning på prognose av brystkreftpasienter, men ikke nukleær farging [28]. Sterk CXCR4 atom farging ble assosiert med signifikant bedre resultat i tidlig stadium ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [29]. Denne meta-analysen forsøkte å undersøke sammenhengen mellom høy CXCR4 uttrykk og prognose for eggstokkreft.
I denne meta-analysen, først evaluert vi foreningen av CXCR4 uttrykk med OS og PFS. De samlede resultatene viste at høy CXCR4 uttrykk korrelerer med dårlig prognose i form av OS og PFS. En betydelig grad av heterogenitet ble bemerket etter HR eller RR ble slått sammen i OS (I
2 = 83,9%). Heterogenitet er en viktig faktor som påvirker kvaliteten av meta-analyse, subgruppeanalyser er avgjørende. Vår subgruppeanalyser viste at når gruppert i henhold til de landene i individuelle studier, ble heterogenitet betydelig redusert, og de kombinerte ES asiatiske studier og ikke-asiatiske studier var 5,86 (95% KI: 2,61 til 13,17, jeg
2 = 32,0%) og 0,88 (95% KI: 0,58 til 1,32, jeg
2 = 15,8%), henholdsvis. Asiatiske pasienter med høye nivåer av CXCR4 uttrykk i kreftcellene få bemerkelsesverdig dårlig prognose, mens ikke-asiater ikke. Det indikerte at etnisitet eller geografiske innstillinger kan bidra til smitte av CXCR4 uttrykk på prognosen for eggstokkreft. Men antall studier og antall pasienter inkludert er alle små, og det er også mange konfunderende faktorer blant disse 7 studiene. Vi må være oppmerksom på disse punktene når tolke resultatet. Dessuten subgruppeanalyser i henhold til andelen av stadium III-IV pasienter viste at høy CXCR4 uttrykk ble også knyttet betydelig med dårlig prognose i studier med mer stadium III-IV pasienter (samlet ES, 4,13; 95% KI: 2,15 til 7,92, jeg
2 = 8,9%), noe som tyder på at høy uttrykk for CXCR4 spår dårlig prognose hos pasienter med avansert eggstokkreft. Disse resultatene øker sannsynligheten for at CXCR4 uttrykket er en uavhengig risikofaktor for kreft i eggstokkene.
Noen begrensninger i denne meta-analysen må bli anerkjent. Først, som nevnt ovenfor, det antall studier og pasienter inkludert er meget liten. Resultater fra vår meta-analyse bør tolkes med forsiktighet. For det andre, heterogenitet ble funnet i hovedanalysen. Meta regresjon var ute av stand til å bli utført som antallet inkluderte studiene var liten. Heterogenitet kan ha oppstått fra de forskjellige egenskapene til fagene og de ulike histologiske typer eggstokkreft. Imidlertid ble det forsøk på å utføre undergruppeanalyse av andre viktige kliniske faktorer i eggstokkkreftpasienter som TNM, histologiske typer, differensiering og behandling mislyktes på grunn av mangel på tilstrekkelige data. Tredje, oppfølgingstider varierte mye, fra 0,4 til 204,3 måneder. Endelig kan metoden for immunhistokjemi påvirke den prognostiske verdi på grunn av de forskjellige detektere antistoffer, subcellulære lokalisering av CXCR4 protein og anvendelse av forskjellige cut-off-verdier for å bestemme høye nivåer CXCR4.
Som konklusjon, vår meta- analysen viste at høy CXCR4 uttrykk ble assosiert med dårlig prognose i form av OS og PFS i eggstokkreft. Resultatet er mye verre i asiatiske og avanserte kreftpasienter på eggstokkene. Vurdere CXCR4 uttrykk kan gi bedre prognostisk informasjon for pasienter med eggstokkreft og brukes som en roman terapeutisk mål. Flere studier, spesielt i stor skala, multi-senter og godt matchet kohort forskning, ble garantert å avklare den prognostiske effekten av CXCR4 på utfallet av eggstokkreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0092629.s001 plakater (DOC)
