Abstract
Bakgrunn
Flere nyere studier har identifisert at
tert
genetisk polymorfisme rs2853676 er forbundet med kreftrisiko, men presenteres inkonsistente resultater. Vi undersøkte disse konkluderende resultater ved å utføre en meta-analyse for å systematisk evaluere foreningen.
Metoder
Vi gjennomførte et søk i PubMed, Google Scholar og ISI Web of Science til å velge studier på sammenhengen mellom
TERT
rs2853676 og kreftrisiko. Vi gjennomførte en stratifisert analyse ved hjelp av krefttype, etnisitet og kilde til kontroller. Vi beregnet odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Artikkel kvalitet, heterogenitet, følsomhet, publikasjonsskjevhet og statistisk styrke ble også vurdert.
Resultater
26 artikler som dekker 76 108 tilfeller og 134 215 kontroller møtte våre inklusjonskriterier. En signifikant sammenheng mellom
TERT
rs2853676 allel A og kreft følsomhet ble demonstrert under et per-allel risikoanalyse (OR = 1,08, 95% CI = 01.04 til 01.13). Stratifisering analyse viste en økt kreftrisiko i undergrupper av gliom, lungekreft og kreft i eggstokkene. Ingen signifikant økning ble funnet i melanoma, bryst, pankreatisk kreft og kolorektal kreft. I en subgruppeanalyse av lungekreft, ble en statistisk signifikant økning bare observert i adenokarsinom. Videre en stratifisert analyse utført for etniske grupper viste at den betydelige økningen ble bare observert i kaukasiere, mens en ikke-signifikant økning ble funnet i asiater.
Konklusjoner
Denne metaanalyse tyder på at
TERT
genetisk polymorfisme rs2853676 er assosiert med økt risiko for gliom, lunge adenokarsinom og eggstokkreft hos kaukasiere. Videre funksjonelle studier er garantert å validere denne foreningen og undersøke videre
Citation. Cao JL, Yuan P, Abuduwufuer A, Lv W, Yang YH, Hu J (2015) Association mellom
TERT
genetisk polymorfisme rs2853676 og kreftrisiko: Meta-Analysis av 76 108 Saker og 134 215 kontroller. PLoS ONE 10 (6): e0128829. doi: 10,1371 /journal.pone.0128829
Academic Redaktør: Gabriele Saretzki, University of Newcastle, STORBRITANNIA
mottatt: 12 februar 2015; Godkjent: 30 april 2015; Publisert: 04.06.2015
Copyright: © 2015 Cao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (NSFC 31170720). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en stor global folkehelseproblem. Fjorten millioner mennesker ble diagnostisert med kreft på verdensbasis i 2012. Av 2032, er den globale forekomsten av kreft spådd å nå til 25 millioner [1]. I USA, er kreft den nest største dødsårsaken etter hjertesykdom og den ledende dødsårsaken blant voksne i alderen mellom 40 og 79 år [2]. Selv om årsakene til kreft er flere faktorer, genetiske og miljømessige faktorer spiller en viktig rolle i kreft patogenesen. Nyere epidemiologiske studier har identifisert flere genetisk polymorfisme loci på kromosom 5p15.33 som er forbundet med risikoen for mange typer av kreft [3-5]. Kromosom 5p15.33 inneholder to viktige gener,
leppe- og ganespalte trans en lignende plakater (
CLPTM1L
) og
telomerase revers transkriptase product: (
TERT
).
Som hoved katalytiske subenhet av telomerase,
TERT
er viktig for vedlikehold av telomer-DNA lengde i kromosomene [6]. Telomerase er en RNA-avhengig DNA polymerase som syntetiserer repeterende DNA (TTAGGG repetisjoner) sekvenser, som binder rikelig spesielle proteiner på de kromosomendene [7]. De telomerer hindre kodende sekvens erosjon og beskytte kromosomer fra rearrangements, fusjon og genomet ustabilitet ved å gjennomføre kromosom komplett replikering og regulerer genuttrykk [8]. Ekspresjon av telomerase er ekstremt lav i de fleste normale humane somatiske celler, men er til stede i over 90% av humane maligniteter.
In vitro
immortaliserte celler og stamcellelinjene aktivt prolifererende vev viser et høyt nivå av telomerase uttrykk [9, 10]. Aktivering av telomerase er et viktig steg i løpet av cellulær immortalization og malign transformasjon av humane celler. Denne aktivering krever
TERT
katalysator [11].
En rekke viktige kreft-relaterte polymorfismer har blitt rapportert i
TERT
genet ved hjelp av en meta-analyse tilnærming og har blitt identifisert som å bidra til den risiko for flere kreftformer, slik som mottakelighet for rs2736098 for lunge og blærekreft [12], og som til rs2736100 for lungekreft og gliom [13]. Den rs2853676 polymorfisme er kartlagt til intron 2 av
TERT
genet, som ble innblandet i en økt risiko for gliom i 2009 [14]. Siden den gang har flere studier vurdert sammenhengen mellom polymorfisme og kreftrisiko, men har presentert noe svar. Vi utførte en meta-analyse for å oppsummere den tilgjengelige bevis og mer presist preger forholdet mellom
TERT
rs2853676 polymorfisme og kreftrisiko.
Materiale og metode
Søkestrategi
Ifølge Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi retningslinjer [15], gjennomførte vi systematiske søk i PubMed, Google Scholar og ISI Web of Science, opp til 20. september 2014. Vi brukte systemisk litteratur søkeord «
TERT
eller rs2853676″, «polymorfisme eller variant» og «kreft eller carcinoma eller svulst eller svulst.» Alle lignende referanse artikler og oversiktsartikler ble søkt å identifisere flere relevante kvalifiserte publikasjoner. Upubliserte data ble også hentet fra forfatterne av e-mail |
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Identifiserte studier møte alle de følgende kriterier ble inkludert. (1) artikler om
TERT
polymorfi rs2853676 og kreftrisiko som ble utgitt på engelsk; (2) en case-control eller case-kohort utforming adressering rase og antall berørte og upåvirket menneskelige kontrollpersoner; og (3) tilstrekkelige data for å beregne en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). Eksklusjonskriterier var: (1) undersøkelser hos pasienter med familien kreftrisiko; (2) publisert som en abstrakt, sammendrag, kasuistikk, kommentere brevet, gjennomgang eller redaksjonelle; og (3) i overlappende pasientserier, i så fall alle unntatt den siste eller største studien ble ekskludert.
Data utvinning
Data ble hentet uavhengig av to etterforskere, i henhold til inkludering og ekskludering kriteriene nevnt ovenfor. Avvik ble løst ved diskusjon og konsensus. Vi hentet den første forfatter, utgivelsesår, krefttype, tålmodig etnisitet, kilden til kontrollgruppen (populasjonsbasert, sykehus-basert, flere eller nestede-in-kohorten kontroller), antall saker og kontroller, genotyping metode, histologisk subtype , mindre allel frekvens, genotype og /eller per-allelet risiko OR og 95% KI fra hver studie. Dataene ble hentet separat av befolkningen eller krefttype, hvis disse ble eksplisitt gitt. Kvaliteten på hver studie ble evaluert ved hjelp av tidligere publiserte kvalitets vurderingskriterier [16]. Kvalitets score til studiene varierte fra 0 til 15. Poeng ≤ 9 ble ansett for å indikere lav kvalitet, mens de som 10 ble ansett å indikere høy kvalitet.
Statistisk analyse
statistiske analysene ble utført ved hjelp av Stata 12,0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas). Alle testene var tosidig med en
p
-verdi. Hardy-Weinberg likevekt mellom kontrollpersoner ble undersøkt med en chi-kvadrat test, der
p
0,05 foreslo en betydelig avvik fra likevekt. OR og 95% KI ble beregnet å vurdere styrken på sammenhengen mellom rs2853676 polymorfisme og kreftrisiko. Betydningen av det kombinerte OR ble bestemt med en Z-test, der
p
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Stratifiserte analyser basert på krefttype, etnisitet, histologisk subtype og kilde til kontroller ble kvantifisert med ORS og 95% CIS. Etnisitet datasettene ble kategorisert som kaukasiske, asiatisk, afrikansk eller flere. Hvis en krefttype inneholdt bare en datakilde, ble det kombinert inn i «andre kreftformer» gruppe.
heterogenitet mellom studiene ble beregnet ved Cochran Q-test, der
p
0,10 indikerte betydelig heterogenitet. Hvis heterogenitet var betydelig, ble tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird metode) anvendt [17], ellers faste-effekter modellen ble brukt (Mantel-Haenszel metode) [18].
Jeg
2 ble beregnet til kvantitativt beregne heterogenitet, med
Jeg
2 25%,
Jeg
2 = 25-75% og
Jeg
2 75% som representerer lav, middels og høy heterogenitet, henholdsvis [19].
Følsomhet-analyser ble utført ved sekvensiell fjerning av hver studie for å vurdere stabiliteten av resultatene. Begg er trakt plott og Egger er lineære regresjon tester ble brukt for å undersøke publikasjonsskjevhet, hvor p 0,05 indikert statistisk signifikans [20]. Videre anslås vi den statistiske kraften i hver undergruppe analyse. Strøm analyser av meta-analyser ble alle utført med PS (Power and utvalgsstørrelsen beregninger) programvareversjon 3.0.5. For å beskytte mot type I-feil, ble α typisk satt til 0,05, mens β ble innstilt på 0,20 for å beskytte mot Type II-feil, og dermed en tilstrekkelig strøm av statistisk test ville være større enn 80% [21].
Resultater
Kvalifiserte studier
Etter en omfattende søk, 310 relevante artikler ble hentet. Screening av titler og sammendrag utelukket 175 artikler. Etter en fulltekst gjennomgang og detaljerte evalueringer, 26 artikler som dekker 32 case-control studier med 76 108 tilfeller og 134 215 kontroller møtte våre inklusjonskriteriene (fig 1) [4, 14, 22-45]. Blant de 32 studier, ni fokusert på glioma [14, 31, 32, 37, 40], tre på hver lungekreft [4, 26, 45], brystkreft [22, 39, 43] og melanom [24, 33, 35], to hver på bukspyttkjertelkreft [23, 27], eggstokkreft [31, 38] og tykktarmskreft [36, 42], og en hver på nasopharyngeal kreft [25], livmorkreft [28], neuroblastom [34] , prostata kreft [41], testikkelkreft bakterie celle kreft [29], akutt lymfatisk leukemi [44], hud plateepitelkarsinom og Basalcellekreft celle~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP [33].
Seks studier fokusert på asiater [25 , 26, 31, 37, 44, 45], tjuefire på kaukasiere [14, 22-24, 27-30, 32-36, 38, 40-43] og en hver på afrikanere [39] og flere populasjoner [ ,,,0],4]. Ti studier brukes populasjonsbaserte kontroller [14, 24, 32, 36, 42, 43, 45], åtte brukte sykehusbaserte kontroller [14, 25, 31, 33, 35, 37, 40, 44], fem brukte nestet -i-kohort kontroller [22, 28, 33] og ni brukes flere kontroller [4, 23, 26, 27, 29, 30, 38, 39, 41]. Studiene anvendes genotyping metoder som Illumina, iPLEX og TaqMan (tabell 1). De mindre allelfrekvensene av kontrollpersonene var 25,31% i kaukasiere, 17,10% i asiater og 26,4% i afrikanere.
Meta-analyse resultater
Åtte studier var basert på justeringsdata [23, 25, 27, 28, 30, 35, 38, 43]. Disse studiene hadde en liten virkning på syntesen og ikke til signifikante forandringer i OR, som er avtalt med tidligere resultater [46, 47]. Basert på data fra alle 32 studier, fant vi en betydelig økt kreftrisiko for
TERT
rs2853676 Et allel under en per-allel risikoanalyse (OR = 1,08, 95% CI = 01.04 til 01.13,
p
0,001), med en statistisk styrke på 100%. Resultatene fra en tilfeldig effekt modell viste signifikant heterogenitet (
p
heterogenitet 0,001,
Jeg
2
= 75,0%) (fig 2 ).
Stratifisering analyse identifisert økt kreftrisiko i undergrupper av gliom (per-allelet OR = 1,25, 95% CI = 1,19 til 1,32,
p
heterogenitet = 0,123
jeg
2 = 36,9%), lungekreft (per-allelet OR = 1,05, 95% CI = 1.2 til 1.8,
p
heterogenitet = 0,654,
jeg
2 = 0,0%), kreft i eggstokkene (per-allelet OR = 1,10, 95% CI = 01.01 til 01.18,
p
heterogenitet = 0,358,
I
2 = 0,0%). Ingen signifikant økning i risiko ble funnet i melanoma, bryst, pankreatisk kreft og kolorektal kreft (Tabell 2). I en subgruppeanalyse av lungekreft, ble en statistisk signifikant økning observert i adenokarsinom (OR = 1,14, 95% CI = 01.09 til 01.19,
p
heterogenitet = 0,616,
I
2 = 0,0%) (tabell 3). En ikke-signifikant forskjell ble funnet i plateepitelkarsinom (OR = 0,98, 95% CI = 0,92 til 1,05,
p
heterogenitet = 0,762,
I
2 = 0,0%) og småcellet lungekreft (OR = 1,05, 95% CI = 0,97 til 1,15,
p
heterogenitet = 0,826,
jeg
2 = 0,0%) (data ikke vist). Videre en stratifisert analyse utført på etnisitet av gruppene viste at den betydelige risiko ble kun observert i kaukasiere (per-allelet OR = 1,10, 95% CI = 01.04 til 01.16,
p
heterogenitet 80%, noe som indikerer at flere høyt nivå studier er fortsatt nødvendig.
I konklusjonen, tyder dette meta-analyse at
tert
genetisk polymorfisme rs2853676 er assosiert med økt risiko for gliom, lunge adenokarsinom og eggstokkreft hos kaukasiere, noe som tyder på at foreningen kan være kreft-type og etnisk spesifikke. For å validere denne foreningen og undersøke våre funn videre, er funksjonelle studier garantert.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. . PRISMA 2009 Flow Diagram, En liste over fulltekst ekskluderte artikler
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128829.s001 plakater (DOC)
S2 fil. . PRISMA Sjekkliste
Meta-analyse på Genetic Association Studies Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128829.s002 plakater (docx)
S1 Table. Genotypefrekvensene og per-allelet OR (95% KI) av hvert datasett registrert
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128829.s003 plakater (DOC)
