Abstract
Kost energi begrensning kan beskytte mot kreft. I deler av Nederland, hovedsakelig i større byer, perioder med kronisk nedsatt ernæring og selv alvorlig hungersnød (Hunger Winter 1944-1945) eksisterte på 1930-tallet og andre verdenskrig (1940-1945). Vi studerte sammenhengen mellom energi begrensning i barndommen og tidlig voksen alder på risikoen for eggstokkreft senere i livet. I 1986 ble det Nederland-undersøkelsen initiert. En selvadministrert spørreskjema om kostvaner og andre kreft risikofaktorer ble fullført av 62,573 kvinner i alderen 55-69 år ved baseline. Oppfølging for kreft ble etablert av posten kobling til Nederland Kreftregisteret. Etter 16,3 år med oppfølging, 364 invasiv epitelial eggstokkreft tilfeller og 2220 subcohort medlemmer (samplet fra den totale kohorten rett etter baseline) med fullstendig informasjon confounders var tilgjengelige for case-kohort analyser. I multivariat analyse, kreftrisiko eggstokkene var lavere for deltakere med en arbeidsløs far på 1930-tallet (Hazard Ratio (HR), 0,70; 95% konfidensintervall (CI), 0,47 til 1,06) sammenlignet med deltakere med en ansatt far samt for deltakerne bor i en by under andre verdenskrig (HR, 0,69; 95% KI, 0,54 til 0,90) sammenlignet med deltakere som bor i landet-side. Residence i en Western City under hungersnøden (Hunger Winter) var ikke assosiert med en redusert risiko. Våre resultater viser en sammenheng mellom proxy-variabler for beskjeden energi begrensning over en lengre periode i barndommen eller tidlig voksen alder og redusert kreftrisiko eggstokkreft
Citation. Schouten LJ, van Dijk BAC, Lumey LH, Goldbohm RA , van den Brandt PA (2011) Energi begrensning i barndommen og tidlig voksen alder og eggstokkreft Risk. PLoS ONE 6 (11): e27960. doi: 10,1371 /journal.pone.0027960
Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 17 juli 2011; Godkjent: 28 oktober 2011; Publisert: 23.11.2011
Copyright: © 2011 Schouten et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien har mottatt støtte fra World Cancer Research Fund-Storbritannia (gi nr. 2003-30) og fra Nederland Kreftforeningen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
eggstokkreft er den syvende vanligste kreftformen blant kvinner som lever i verden, med ca 225 000 nydiagnostiserte eggstokkreft krefttilfeller og nesten 140.000 dødsfall på grunn av kreft i eggstokkene i 2008. [1]
Oral prevensjonsbruk, paritet og tubal ligation har vært forbundet med en redusert eggstokkreft risiko. [2], [3] Høyde har vært forbundet med en økt risiko for kreft i eggstokkene. [4] Økt risiko har også blitt rapportert for postmenopausal hormonbruk, inntak av laktose /galaktose, overvekt og røyking, men disse faktorene er i strid forbundet med eggstokkreft. [2]
I dyrestudier en invers sammenheng mellom energibruken og kreft er funnet for mus [5], mens en slik forening var mindre konsekvent for brystkreft [6], [7], [8] og kolorektalkreft [9], [10], [11], [12] i mennesker. Begrensning av kalorier i kyllinger resulterte i en nær fem ganger reduksjon i eggstokkene adenokarsinom. [13] De assosiasjoner mellom høyde [2], [4], [14] og alder ved menarke [2] og ovarialcancer tyder på at eksponering i barndommen og tidlig voksen alder, for eksempel energi begrensning, kan også spille en rolle i etiologien av eggstokkreft.
i Nederland, perioder med kronisk nedsatt ernæring eksistert i deler av befolkningen under den økonomiske depresjonen på 1930-tallet og de tidligere årene av andre verdenskrig (1940-1944). Også en betydelig del av befolkningen opplevde en alvorlig hungersnød under andre verdenskrig, den såkalte Hunger vinter (1944-1945), særlig i de vestlige byene i landet.
Denne unike innstillingen gitt mulighet for å studere sammenhengen mellom energibruken i løpet av barndommen og tidlig voksen alder på risikoen for eggstokkreft senere i livet. Vi vurderte dette innenfor Nederland kohortstudie om kosthold og kreft.
Materialer og metoder
Nederland undersøkelsen om kosthold og kreft (NLCS)
NLCS startet i september 1986, da 62,573 kvinner, 55-69 år ved baseline, ble inkludert i kohorten. En detaljert beskrivelse av denne prospektiv studie har blitt rapportert andre steder. [15] I korthet baseline eksponeringsdata ble samlet ved hjelp av et selvadministrert spørreskjema. Spørreskjemaet inneholdt spørsmål om livsstil og kostholdsfaktorer og andre risikofaktorer for kreft.
For effektivitet grunner, databehandling og analyse ble basert på case-kohorten tilnærming, der saker ble oppregnet for hele kullet ( gi telleren informasjon for å estimere forekomst), mens de akkumulerte årsverk for hele kullet ble estimert fra en subcohort tilfeldig samplet fra hele kullet ved baseline (forut nevner informasjon for å estimere forekomst). [15]
Etikk uttalelse
på rekruttering, deltakerne ble informert skriftlig om detaljene i studiet og sine mål. I henhold til regelverket på den tiden, ble skriftlig informert samtykke innhentes når deltakerne returnerte utfylt baseline spørreskjemaet. The Medical Ethics Committee of Maastricht University /universitetssykehus Maastricht, Nederland, har godkjent studien.
Oppfølgings
Etter 16,3 år med oppfølging (til 31. desember 2002), informasjons angående vital status var tilgjengelig for alle 2,589 kvinnelige subcohort medlemmer. Etter eksklusjon av kvinner som hadde rapportert en utbredt malignitet (annet enn hudkreft; n = 151) eller å ha gjennomgått en ooforektomi (n = 32), 2,406 kvinnelige subcohort medlemmer var tilgjengelig for analyse
Incident kreft. tilfeller forekommer i hele kullet har blitt identifisert av posten kobling til kreft~~POS=TRUNC registeret~~POS=HEADCOMP Nederland og den nasjonale patologi register (PALGA). Metoden for registrering sammenhengen har blitt beskrevet tidligere [16] Den fullstendige kreft oppfølging har tidligere vært anslått til .. 96% [17]
I løpet av 16,3 år med oppfølging, 421 hendelse , mikroskopisk bekreftet, primær eggstokkkreft (International Classification of Diseases for Oncology [ICD-O] -3: C56.9) ble identifisert. Etter eksklusive engangs epiteltumorer (N = 13) og border invasive svulster (N = 14), 394 invasiv epitelial ovarialcancer tilfeller forble kvalifisert for analyse.
Vurdering av energibruken
Individuell mat inntak data av våre deltakere i barndommen og tidlig voksen alder var ikke tilgjengelig, derfor har vi brukt sysselsetting status av faren under den økonomiske depresjonen (1932-1940), bolig under andre verdenskrig (1940-1944), og opphold i vinter fra 1944-1945 (Hunger vinter) som proxy-variabler for å klassifisere deltakerne i grupper på energibruken. Disse variablene ble brukt siden kaloriinntak ble rapportert å være lavere i familiene til de arbeidsledige i løpet av de årene av økonomisk depresjon [18], [19], [20], lavere i byene i krigsårene [21], [22], og mye lavere i den vestlige delen av Nederland under sulte vinteren 1944-1945 (selv om i distriktene situasjonen var noe bedre enn i byene). [23], [24] Jobb status ble kategorisert i deltakerne som far hadde en jobb i løpet av de årene den økonomiske depresjon eller jobbet intermittingly og kohort medlemmer med fedre uten jobb i løpet av disse årene. Residence i krigsårene var basert på spørsmålet for å liste de siste 4 boliger før baseline av studien, noe som resulterte i en inndeling i å leve i en by (definert som en by med minst 40.000 innbyggere) eller bor i et landlig område i 1942 (midtpunktet av krigsårene 1940-1944). Residence under Hunger vinteren var basert på rapporterte boligen i løpet av vinteren 1944-1945 og klassifisering til ikke-vestlige delen av landet, ble Western landlig område og vestlig by utført. Elleve byer i den vestlige delen av landet ble ansett hungersnød byer basert på definisjonen av Stein et al. [23]: Amsterdam, Rotterdam, Haag, Utrecht, Zaandam, Hilversum, Amersfoort, Dordrecht, Dingen /Schiedam, Delft og Leiden
Deltakere rapporterer å ha bodd i utlandet i løpet av krigsårene eller i løpet av Hunger vinteren. ble ekskludert fra analysene (forlater 381 saker og 2293 subcohort medlemmer), siden de rapporterte oppholdssted gjør det vanskelig å spekulere på graden av energibruken oppleves.
Statistiske analyser
i alle modellene, alder ble inkludert for å justere for den økende kreftrisiko med alderen. Confounders ble valgt ut i to trinn: noen ble valgt a priori å bli inkludert i modellene, og andre potensielle confounders ble bare inkludert hvis de endret aldersjusterte hazard ratio (HRS) på noen av eksponeringsvariabler med mer enn ti prosent. De a priori valgte covariables var: bruk av p-piller (noensinne versus aldri) og paritet (kontinuerlig). Som potensielle confounders vi videre undersøkt alder ved menarke (kontinuerlig), alder ved menopause (kontinuerlig), hysterektomi (mulig /sannsynlig eller nei), høyde (kontinuerlig) og sigarettrøyking (aldri, ex eller strøm). Ingen av de potensielle confounders gjorde endre aldersjustert timer med mer enn 10% og den endelige modellen inngår derfor alder, paritet og bruk av p-piller. Kohort medlemmer med manglende verdier på noen av de confounders ble ekskludert, slik at 364 tilfeller og 2220 subcohort medlemmer. I en ytterligere multivariable modell, vi gjensidig justert for alle eksponeringsvariablene for energi begrensning. Høyde og alder ved menarke kan være mellomliggende faktorer, og ble derfor undersøkt ved å sammenligne multivariat modell til modell inkludert enten høyde eller alder ved menarke. Videre utforsket vi foreninger i 5-års aldersgrupper basert på fødselsår, fordi timingen av eksponering i forhold til en mulig utsatt periode i livet, for eksempel menarche, kan være viktig.
HRS og tilsvarende 95 % konfidensintervall (95% KI) for ovarialcancer risiko ble estimert i aldersjusterte og multivariable justerte analyser ved hjelp av Cox modell [25], [26] behandlet med STATA statistisk programpakke (StataCorp, College Station, TX) . Standard feil ble beregnet ved hjelp av robust Huber-White smørbrød estimator å ta høyde for ytterligere varians introdusert av prøvetaking fra kohorten [27]. Den proporsjonale farer forutsetningen ble testet ved hjelp av de skalerte Schoenfeld rest [28], og funnet å være berettiget. To sider p-verdier rapporteres gjennom hele artikkelen og ble betraktet som statistisk signifikant på ap verdi. 0,05
Resultater
De hyppigste subtyper av eggstokkreft observert i denne populasjonen var serøs karsinom ( 49%), mucinous karsinom (9%), endometrioid karsinom (9%) og adenokarsinom – ikke annet er spesifisert (24%)
Beskrivende data viste ingen store forskjeller i fordelingen over kategorier av eksponeringen. variabler mellom sakene og subcohort, selv om tilfellene var i gjennomsnitt høyere (165,8 mot 165,3 cm) enn subcohort medlemmer (tabell 1). Den rapporterte alder ved menopause var noe høyere for tilfeller enn for subcohort medlemmer, mens det ikke var noen forskjell i alder ved menarke. En høyere andel av subcohort medlemmer noen gang hadde brukt p-piller. Subcohort medlemmer oftere hadde en hysterektomi. Også subcohort medlemmer oftere fikk barn.
Aldersjustert og multivariable justerte hazard ratio er vist i tabell 2. Deltakere med en arbeidsløs far under den økonomiske depresjonen hadde en ikke statistisk signifikant lavere risiko for eggstokkreft kreft (multivariabel HR 0,70; 95% CI, 0,47 til 1,06) sammenlignet med deltakere med en ansatt far. Etter gjensidig justering for de andre eksponeringsvariablene, HR var 0,63 (95% KI, 0,37 til 1,05)
risiko for eggstokkreft var lavere (HR 0,69;. 95% KI, 0,54 til 0,90 ) for deltakere som bor i en by under andre verdenskrig i forhold til deltakere som bor i landet-side. Etter gjensidig justering for de andre eksponeringsvariablene for energi begrensning, HR 0,72, (95% KI, 0,53 til 0,99).
risiko for eggstokkreft for innbyggerne i en Western City i løpet av Hunger Winter var 0,93 (95% KI, 0,63 til 1,24) sammenlignet med deltakere som bodde i den ikke-vestlige delen av landet. Etter gjensidig justering for de andre indikatorer for energibruken, HR var 0,97 (95% KI, 0,68 til 1,39).
Når analysene ble begrenset til serøs eggstokkreft tilfeller Resultatene var svært like (data ikke vist ).
I tabell 3 er resultatene vist stratifisert etter de tre 5-års fødselskullene. På grunn av lite antall tilfeller med arbeidsledige fedre i kohortene, risikoestimater i hver fødselskohort er svært ustabil og gjensidig utvisket (
p
for samhandling, 0,65). For personer som bor i en by under andre verdenskrig i forhold til de som bor i distriktene, anslag i hver fødselskohort var ikke annerledes (
p
for samhandling, 0,19). Estimatene risiko for å leve i en vestlig by eller vestlig landlige området i løpet av Hunger Vinteren 1944-1945 var ikke konsekvent (
p
for samhandling, 0,07). Når analysene ble stratifisert etter alder ved diagnose (før eller etter 70 år), var resultatene svært like (data ikke vist).
De multivariable modeller ble i tillegg justert for høyde og alder ved menarke som hadde liten effekt på forekomsten forholdstall (data ikke vist).
Diskusjoner
i denne prospektive kohort studien brukte vi fars arbeidsledighet status under den økonomiske depresjonen som en indikator på moderat energibruken i barndommen og by residence under andre verdenskrig som indikatorer på moderat energibruken i tidlig voksen alder. Begge indikatorene var assosiert med en reduksjon i risikoen for ovarial cancer. Vi fant ingen sammenheng imidlertid mellom bosted i en by i den vestlige Nederland som en indikator på alvorlig energibruken og kreftrisiko.
Feilklassifisering av energibruken er mulig siden eksponeringen ble målt indirekte av proxy-variabler. Vi mener at disse indikatorene for energi begrensning kan være rimelig tilfredsstillende er imidlertid, som tidligere diskutert av Dirx et al. [7]. Kvinnelige subcohort medlemmene ble spurt om de virkelig hadde opplevd sult i løpet av vinteren 1944-1945. Syttifem prosent av kvinnene som lever i en vestlig by svarte bekreftende. Av de 35% kvinner som rapporterte alvorlig sult i løpet av Hunger Winter, 80% levde i en vestlig by i løpet av denne vinteren. [7]
Det er flere publikasjoner som viser eksistensen av en periode med kronisk nedsatt ernæring under den økonomiske depresjonen i 1930-årene [18], [19], [20] og de tidligere årene av andre verdenskrig i Nederland (1940-1944). [21], [22] Under den økonomiske depresjonen, en relativt stor andel av befolkningen var arbeidsledig. Flere undersøkelser viste at det var liten variasjon i maten mønster av familiene med en arbeidsløs far og at energiinntaket var ikke på samme nivå som for familier med en ansatt far. [18], [19], [20] Nærings Sammensetningen av dietten var endres mellom 1941 og 1944:. Bidraget av karbohydrater til totale energiinntak økes, mens bidraget av protein og fett ble redusert [22] Selv om noen forfatterne rapporterte at i krigsårene ernæringsmessige forskjeller utviklet mellom byer og landlige områder som en konsekvens av den dårlige tilgjengeligheten av matvarer i byene, [21], [22] nyere innsikt tyder på at til høsten 1944 den generelle ernæringsstatus av befolkningen var tilstrekkelig, delvis på grunn av effektiv mat rasjonering. [24] Det er derfor mulig at den observerte assosiasjon med bolig under andre verdenskrig er tilfeldig og ikke årsakssammenheng.
En betydelig del av befolkningen opplevde en alvorlig hungersnød under andre verdenskrig, den såkalte Hunger vinter (1944-1945), spesielt i den vestlige delen av landet. [24], [29] I motsetning til forventningene, men vi ikke finne en invers assosiasjon for deltakere som bor i en by i Vesten i løpet av Hunger vinteren. Denne mangelen på sammenheng kan skyldes det faktum at de fleste kvinner ikke lenger var av tenårene, som synes å være mest utsatt aldersgruppe. Alternativt kan eksponeringstiden har vært for kort. De to andre eksponeringsvariabler også synes å indikere at den inverse foreningen kan bli sterkere før en viss alder. Våre undergruppe resultater gi noen forslag til sterkere effekter av energibruken i løpet av tenåringsperioden (10 til 18 år), men tallene er små.
Body Mass Index (BMI) reflekterer balansen mellom energiinntak og forbruk . Energi begrensning kan forventes å føre til en lavere BMI. Men studier mellom kroppssammensetning på ulike alderstrinn og kreftrisiko eggstokkene ikke er i samsvar med våre funn. I Nurses Health Study, fødselsvekt var ikke, mens kroppen fedme i alderen 5 og 10 ble omvendt assosiert med kreftrisiko eggstokkreft. [30] I Nurses Health Study II (NHSII), med færre og yngre tilfeller, ble det observert en ikke-signifikant positiv sammenheng mellom kroppen fedme i alderen 5 og 10 og kreftrisiko eggstokkreft. [30] Body Mass Index (BMI) på 18 år eller 20 år var ikke assosiert med eggstokkreft risiko i en samlet analyse som inkluderte data fra sju prospektive kohortstudier. [4] Informasjon om kroppsstørrelse under eksponerings perioder er ikke tilgjengelig i vårt datasett, og vi kunne ikke undersøke om dette var en confounder eller en mellomliggende faktor i vår analyse.
En annen forklaring kan være at ikke energibruken, men næringsblanding er av betydning. I løpet av krigsårene, spesielt andelen av fett reduseres. [22] En randomisert kontrollert studie hos postmenopausale kvinner viste at begrensning av% energi (8-10% i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen) fra fett i kosten kan redusere risikoen for kreftrisiko eggstokkreft med 17%, i fravær av betydelige energibruken. [31] Dette er i tråd med vår observerte sammenheng mellom indikatorer på energibruken i løpet av krigsårene og en redusert kreftrisiko eggstokkreft.
en lavere risiko for ovarial cancer ville være i overensstemmelse med den teori postulerer Fathalla, som foreslo at hver eggløsning forårsaker sår i eggstokk epitel og stimulering av mitose. [32] Less ovulasjoner vil derfor være forbundet med en nedre eggstokkreft risiko . Selv om alder ved menarke ikke synes å være en mellomliggende faktor i denne studien, kan oppnåelse og vedlikehold eggløsningssyklusene bli forsinket under omstendigheter av kosttilskudd begrensning som følge av lav follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) nivåer . [33] i tillegg har det vært antydet at høyere nivåer av gonadotropines som LH, er assosiert med en høyere risiko for eggstokkreft. [34] i en intervensjonsstudie ble det vist at caloric begrensning var assosiert med en redusert utskillelse og pulsatility av LH hos unge kvinner (gjennomsnittsalder: 20,5 år), men ikke hos voksne (gjennomsnittsalder: 28,7 år). [35]
i denne store prospektiv kohortstudie, var vi i stand til å vurdere flere mulige confounders . Høyde og kjønnsmodningsalder synes ikke å være mellomliggende faktorer men i den antatte forholdet mellom energi begrensning i barndommen og tidlig voksen alder og eggstokkreft. Vi mener at denne studien er den første til å se på tiltak av beskjeden energibruken i løpet av barndommen og tidlig voksen alder og risiko for eggstokkreft senere i livet og for å finne en invers assosiasjon. Ingen forhold ble sett imidlertid mellom antatt alvorlig energibruken i løpet av Hunger Winter og kreftrisiko eggstokkreft, kanskje fordi eksponeringstiden var mye kortere (fra november 1944 til mai 1945). Andre relevante studier omfatter studier av Elias et al [36], som studerte kreftforekomst i en annen kohort av kvinner som ble utsatt for den nederlandske sult vinteren, men den statistiske kraften var for liten til å analysere sammenhengen med eggstokkreft. I en dansk rekord-kobling studie av 2,151 kvinner med anorexia nervosa (som kan betraktes som en ekstrem form for kalori begrensning) ingen tilfeller av eggstokkreft ble observert under oppfølging. [37] Eksklusive livmorhalskreft, 2,4 tilfeller av gynekologisk kreft var forventet mens ingen tilfeller ble observert. Kraften i denne studien, igjen, er for begrenset til å trekke konklusjoner.
Totalt bruker fedre okkupasjon og krigstid oppholds data som proxy tiltak for eksponering, antyder studien at moderat energibruken i ungdomsårene var assosiert med en reduksjon i kreftrisiko eggstokkene. Vi har funnet at vår mål på mer alvorlig begrensning energi i løpet av en kortere periode var ikke. Andre studier er nødvendig for å bekrefte disse funnene.
Takk
Forfatterne takker de nederlandske regionale kreftregistre og Nederland nasjonal database for patologi (PALGA) for å gi insidensdata. De takker også Dr. M. Dirx for råd om hvordan å operasjonalisere eksponering; Dr. A. Volovics og Dr. A. Kester for statistisk råd; S. van den Crommert, H. Brants, J. Nelissen, C. de Zwart, M. Moll, og A. Pisters for dataregistrering og ledelse; og H. van Montfort, T. van Moergastel, L. van den Bosch, J. Berben og R. Schmeitz for programmering hjelp.
