Abstract
Bakgrunn
Bevis 8456 tyder på at MDM2 T309G polymorfisme kan være en risikofaktor for flere kreft. Økende undersøkelser har blitt gjennomført på foreningen av MDM2 T309G polymorfismer med lungekreft og har gitt motstridende resultater. Tidligere metaanalyser i denne saken har rapportert ufullstendige data. Målet med denne studien var å utlede en mer presis estimering av forholdet.
Metoder og funn
Oppdatert meta-analyser undersøke sammenhengen mellom MDM2 T309G polymorfisme og lungekreft ble utført. Separate analyser på etnisitet, røykestatus, histologiske typer og kjønn samt kilde til kontroller ble også implementert. Kvalifiserte studier ble identifisert for perioden frem til februar 2012. Til slutt ble ti publikasjoner inkludert elleve case-kontrollstudier valgt for analyse. De samlede data mislyktes i å indikere en signifikant sammenheng mellom MDM2 T309G polymorfisme og risikoen for lungekreft (GG vs TT OR = 1,14; 95% CI = 0,95 til 1,37; dominerende modellen: OR = 1,05; 95% CI = 0,92 til 1,19; recessive modell : OR = 1,12; 95% CI = 0,99 til 1,27). I en subgruppeanalyse av røykestatus, ble økt risiko for lungekreft vist blant aldri-røykere (GG vs TT: OR = 1,76; 95% CI = 1,36 til 2,29; dominerende modellen: OR = 1,48; 95% CI = 1,22 til 1,81; recessive modell: OR = 1,37; 95% CI = 1,11 til 1,69). I subgruppeanalyse kjønn, ble forhøyet risiko presenteres blant kvinner under en recessiv modell (OR = 1,29; 95% CI = 1,04 til 1,59). I subgruppeanalyse etnisitet, histologiske typer og kilde til kontroller, ble det ikke merket foreninger observert.
Konklusjoner
I forhold til tidligere meta-analyser, resultatene av denne studien bekreftet at MDM2 T309G polymorfisme kan være en risikofaktor for lungekreft blant aldri-røykere. Men dataene ikke klarte å foreslå en markert sammenheng mellom G-allelet av MDM2 T309G og risikoen for lungekreft blant asiater. Mer interessant, subgruppeanalyse kjønn indikerte at homozygot GG lene kan øke kreftrisiko lunge blant kvinner
Citation. Zhuo W, Zhang L, Zhu B, Ling J, Chen Z (2012) Association of MDM2 SNP309 Variasjon med Lung Cancer Risk: Bevis fra 7196 Saker og 8456 kontroller. PLoS ONE syv (7): e41546. doi: 10,1371 /journal.pone.0041546
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 9 mars 2012; Godkjent: 22 juni 2012; Publisert: 23.07.2012
Copyright: © 2012 Zhuo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste diagnosen kreft i tillegg som den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Tyder på at sigarettrøyking er det etablert stor risikofaktor [2]. I tillegg er eksponering for flere miljø kjemiske karsinogener som luftbårne kreftfremkallende og arsen også ansett risikofaktorer [3]. Mekanismen av lunge tumorigenesis er ikke fullt ut forstått. Interessant, utvikler lungekreft bare i en liten andel av personer utsatt for miljømessige risikofaktorer og omfattende tobakksforbruket, noe som tyder på at genetiske faktorer kan spille en avgjørende rolle i sin kreftfremkallende mekanismer. Epidemiologiske bevis tyder på at komplekse samspill mellom mange genetiske og miljømessige faktorer er viktige i kreftutvikling av lungekarsinom [4].
Genetiske faktorer involvert i lungekreft har blitt grundig studert og til dags dato flere genetisk polymorfisme har blitt identifisert som kandidater av meta-analyser. Tidligere studier har indikert at variasjoner av noen gener som CYP1A1 [5], GSTM1 [6], CYP1B1 [7] og TP53 [8] kan bli assosiert med øket mottakelighet for lungekreft. Omvendt, polymorfismer av NAT2 [9], ERCC1 [10] og TNF-alfa [11] kanskje ikke ha signifikant sammenheng med tumorgenese av lungekreft. Imidlertid, selv om disse genetiske faktorer er viktige, bare noen få gen polymorfier assosiert med lungecancer følsomhet har blitt identifisert.
Murine dobbelt minutt-2 (MDM2) er en nøkkel negativ regulator av P53 tumor suppressor bane som har blitt foreslått som skal muteres i en rekke kreftformer [12]. MDM2 kan binde seg direkte til P53-proteinet og inhibere dets aktivitet, noe som resulterer i dens degradering via ubiquitinering veien [13]. Over-uttrykk for MDM2 har blitt oppdaget i enkelte kreftformer; derfor MDM2 målretting via utnyttelse av motstandere har blitt antydet som en mulig tilnærming til anti-kreft terapi [14].
En MDM2 enkeltnukleotidpolymorfi på 309
th nukleotid i første intron (rs2279744), med en T til G forandring, vil kunne øke affiniteten for stimulerende protein (Sp) en binding, og resultere i økt ekspresjon MDM2 og påfølgende dempning av P53 veien [15]. Dette polymorfisme har vært forbundet med en rekke kreftformer, inkludert lungekreft. Publiserte data på en mulig sammenheng mellom MDM2 T309G polymorfisme med lungekreft har generert noe svar.
Tidligere Gui et al. og Bai et al. utført meta-analyser knyttet til forholdet mellom MDM2 T309G polymorfisme og risikoen for lungekreft [16], [17]. Disse rapportene indikerte en mulig sammenheng mellom den MDM2 309G allel som en lav-penetrant risikofaktor for lungekreft blant asiater. Men de to meta-analyser inneholdt bare publiserte data fra før 2008. I tillegg ble det bare etnisitet og røykestatus vurderes for subgruppeanalyse.
I denne studien har vi nøye gjennomførte et søk og hentet mulige publikasjoner inntil februar 2012. Deretter utførte vi en oppdatert metaanalyse som øker statistisk styrke til å utlede en mer presis estimering av forholdet.
Materialer og metoder
1. Litteratur søkestrategi
Vi har gjennomført et søk i Medline, EMBASE, Ovid, Science, og kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) uten språk begrensning, som dekker alle artikler publisert opp til februar 2012, med en kombinasjon av følgende søkeord:
Murine dobbel minutt-2, MDM2, lunge, svulst, tumor, kreft, variasjon Hotell og
polymorfisme
. Alle søkt studier ble hentet og bibliografier ble sjekket for andre relevante publikasjoner. Artikler og bibliografier i andre relevante studier identifisert var hånden søkte å finne flere kvalifiserte studier.
2. Inklusjonskriterier
Følgende kriterier ble brukt for litteraturen valg: første, bør studier befatter sammenslutning av MDM2 T309G polymorfisme med lungekreft risiko; andre studier må være observasjonsstudier (case-control eller kohortstudier); og tredje, papirer må tilby størrelsen på utvalget, odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (CIS), den genetiske distribusjon eller informasjon som kan bidra til å antyde resultatene. Etter grundig søking, vi gjennomgått alle papirer i henhold til de kriteriene som er definert ovenfor for videre analyse.
3. Data Utvinning
Data ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to av forfatterne (Zhuo og Zhang) i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. For motstridende vurderinger, ble det inngått en avtale etter en diskusjon. Dersom enighet ikke kan oppnås, ble en annen forfatter konsultert for å løse tvisten, og deretter en endelig beslutning ble fattet av flertallet av stemmene. Hentet informasjon ble lagt inn i en database.
4. Statistisk analyse
odds ratio (OR) for MDM2 T309G polymorfismer og lungekreft risiko ble beregnet for hver undersøkelse. De sammenslåtte Ors ble utført for additiv modell (GG versus TT), dominerende modellen (GG + GT kontra TT) og recessiv modell (GG versus GT + TT). For påvisning av eventuell utvalgsstørrelse skjevhet ble OR og dens 95% konfidensintervall (KI) for hver undersøkelse plottet mot antall deltakere.
I
2
metrisk ble brukt til å kvantifisere heterogenitet mellom de inkluderte studiene (
I
2
= 0-25%, ingen heterogenitet;
I
2
= 25-50%, moderat heterogenitet;
I
2
50%, stor heterogenitet) [18]. Videre ble en chi-kvadrat basert Q statistikk test utført for å vurdere heterogenitet. Hvis
P
0,1 for en gitt Q-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene, da ORS ble oppsamlet i henhold til de fast effekt modell (Mantel-Haenszel) [19]. Ellers ble de tilfeldig-effekt modell (DerSimonian og laird) anvendt [20]. Betydningen av de samlede ORS ble bestemt ved hjelp av Z-test. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert gjennom Fishers eksakte test.
Publikasjon forspenningen ble bedømt ved visuell inspeksjon av trakt plott [21], hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot sin logg (OR). En asymmetrisk tomten indikerer en mulig publikasjonsskjevhet. Symmetri av trakten plottet ble ytterligere evaluert ved Egger lineære regresjon test [22]. Statistisk analyse ble foretatt ved hjelp av programmet omtale Manager 5 og STATA 11.0 programvare (Stata Corporation, Texas).
Resultater
1. Studie Kjennetegn
Mulig relevante publikasjoner ble hentet og vist. Som vist i figur 1, seksten publikasjoner var foreløpig kvalifisert, av disse en ble ekskludert på grunn av å være en dobbeltpublisering [23] hvis relevant data hadde blitt publisert i en inkludert studie [24]. Deretter ble fem papers forkastet fordi de ikke var kasus-kontrollstudier [25], [26], [27], [28], [29]. Derfor ble ti publikasjoner som inneholder elleve case-control studier om MDM2 T309G polymorfisme med hensyn til lungekreft inkludert [24], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [ ,,,0],36], [37], [38].
av de utvalgte publikasjoner, alt var skrevet på engelsk. Vi har etablert en database i henhold til den uttrukne informasjonen fra hver studie. Den relevante informasjonen ble oppført i Tabell 1. I henhold til denne tabellen, ble den første forfatteren og antall og karakteristikker av saker og kontroller for hver studie samt annen nødvendig informasjon presentert.
I de inkluderte studiene, er det var fem grupper av hvite [33], [34], [35], [36], [37], fem asiater [24], [30], [31], [32], [38] og en av afrikanere [37]. I studien av Pine et al., Ble saker og kontroller skilt ut som afrikanere og kaukasiere i henhold til deres rase [37]. Derfor ble de relevante data delt for videre analyse i to grupper etter etnisitet.
Informasjon om histologisk kategori kunne hentes ut fra seks studier [24], [32], [33], [35], [ ,,,0],36], [38], hvorav studie av Kohno et al. [32] gitt kun data på plateepitelkarsinom mens studie av Mittelstrass et al. [36] presenteres data på adenokarsinom. De resterende fire studier gitt data om både plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Som for røykestatus, tilstrekkelige data var tilgjengelig i fire studier [24], [33], [35], [38]. Videre kan tilstrekkelig informasjon om kjønn hentes ut fra fem studier [24], [33], [34], [35], [36].
fordelinger av MDM2 T309G genotype samt genotyping metoder av de inkluderte studiene er presentert i tabell 2. de genetiske fordelinger av kontrollgrupper i alle studiene var i samsvar med HWE.
2. Test av Heterogenitet
Som vist i tabell 3, analyserte vi heterogeniteten for de tre genetiske modeller. ble observert tydelig heterogenitet for samlede data i additive modellen (
P
= 0,001 for Q-test;
I
2
= 67,5%), dominerende modellen ((
P
= 0,001 for Q-test;
i
2
= 66,7%) og recessiv modell (
P
= 0,035 for Q-test;
i
2
= 48,7%).
Men når subgruppeanalyser om etnisitet, røykestatus og histologiske typer, kjønn samt kilde til kontroller ble videre gjennomført, fant vi en redusert eller tap av heterogenitet i noen av undergruppene
3 Meta-analyse resultater
Tabell 3 viser de viktigste resultatene av meta-analyse de totale data i additiv (OR = 1,14,… 95% KI = 0,95 -1,37; P = 0,001 for heterogenitet), dominant (OR = 1,05; 95% CI = 0,92 til 1,19; P = 0,001 for heterogenitet) og recessiv (OR = 1,12; 95% CI = 0,99 til 1,27; P = 0,035 for heterogenitet ) ikke viser en markert sammenslutning av MDM2 T309G polymorfisme med lungekreft, noe som indikerer at personer med homozygot G allel ikke kan ha en økt risiko for lungekreft sammenlignet med de som bærer villtype T-allelet.
i undergruppe analyser (Tabell 3), når data ble stratifisert etter etnisitet, ingen økt risiko for lungekreft ble observert blant asiater, kaukasiere og afrikanere (figur 2). Likeledes, når data ble fordelt etter histologiske typer og kilde til kontroller, ble det ikke observert noen signifikant økt risiko for lungekreft. Likevel, i subgruppeanalyse om røykestatus, ble økt lungekreft mottakelighet vist blant aldri-smoking undergruppe (GG vs TT: OR = 1,76; 95% CI = 1,36 til 2,29; P = 0,926 for heterogenitet, dominerende modellen: OR = 1,48 ; 95% CI = 1,22 til 1,81; P = 0,501 for heterogenitet, recessive modell: OR = 1,37; 95% CI = 1,11 til 1,69; P = 0,994 for heterogenitet), noe som tyder på at G-allelet av MDM2 kan øke kreftrisiko lunge mellom individer som har røykeforbud historie. Ingen signifikant sammenheng av MDM2 polymorfisme med lungekreft ble vist i røykegruppen (figur 3). I subgruppeanalyse etter kjønn, data indikerte ingen assosiasjoner om risikoen for lungekreft blant menn gruppen. Men som for den kvinnelige gruppen, økt risiko lungekreft ble vist under recessive modellen (OR = 1,29; 95% CI = 1,04 til 1,59; P = 0,336 for heterogenitet). (Figur 4)
4. Sensitivitetsanalyse
Når effekt modeller ble endret, betydningen av de samlede data for de tre modellene var ikke statistisk endret (data ikke vist). I tillegg har vi også gjennomført enveis sensitivitetsanalyse [39] for å evaluere stabiliteten av meta-analyse. Den statistiske signifikans av resultatene ble ikke endret når en enkelt studie ble utelatt (data ikke vist), noe som tyder på stabilitet og troverdighet av resultatene.
5. Bias Diagnostikk
trakt tomter ble opprettet for vurdering av mulige publiseringsskjevheter. Deretter ble Egger er lineære regresjon tester brukes for å vurdere symmetriene til tomter. Trakten tomter syntes å være symmetrisk for de tre modellene av de samlede data (figur 5A). I tillegg resultatene av Egger tester støtter også tanken om at trakt tomter var symmetrisk (GG vs TT: t = -0,58, p 0,05; dominerende modellen: t = -0,14, p 0,05; recessive modell: t = -0,72 P . 0,05) (figur 5B)
Diskusjoner
For de samlede data, viste resultatene at MDM2 T309G ikke kan ha en sammenheng med økt risiko for lungekreft. Men analyser undergruppen viste en økt risiko for lungekreft blant aldri-røykere som bærer G-allelet. Videre kan homozygot GG øke kreft mottakelighet lunge blant kvinner.
Flere genom-wide assosiasjonsstudier (GWASs) på SNPs har identifisert tre genomisk loci på 15q25, 5p15 og 6p21, som forbinder med risiko for lungekreft i kaukasiere [40], [41], [42]. Deretter variasjoner på kromosom 12p13.33 har blitt funnet å påvirke kreftrisiko lunge hos europeere [43]. Flere nylig, andre genomiske regioner som 18p11.22, 3q28, 13q12.12, og 22q12.2 har blitt identifisert til å gi kreft mottakelighet lunge i asiater [44], [45], [46]. Likevel, sammenslutninger av MDM2 polymorfismer ble ikke undersøkt i GWASs nevnt ovenfor på grunn av mangel på sonder å diskriminere de polymorfismer som brukes for GWASs [32].
Tidligere metaanalyser har blitt gjennomført på foreningen av MDM2 T309G polymorfismer med flere andre kreftrisiko. Rapporter tyder på at MDM2 T309G variasjon kan øke risikoen for sarkom, endometrial, hepatocellulær og brystkreft [47], [48], [49], [50]. Motsatt kan G-allelet spille en forebyggende rolle for hode og nakke kreft blant kaukasiere [51]. Dermed kan rollene MDM2 T309G polymorfismer forskjellig i ulike kreftformer.
For lungekreft, i studiene av Bai et al. og Gui et al. bare syv rapporter med åtte grupper med 6063 tilfeller og 6678 kontroller ble involvert [16], [17]. I den foreliggende meta-analyse, vi nøye søkte mulige publikasjoner. Ti publikasjoner omfatter elleve grupper med 7196 tilfeller og 8456 kontroller ble valgt. Sammenlignet med de nevnte meta-analyser av Bai et al. og Gui et al., en studie som involverer kaukasiere [36] og to nyere studier som involverer asiater [30], [32] ble lagt i dagens oppdaterte meta-analyse. Videre, i tillegg til etnisitet og røykestatus, subgruppeanalyse med hensyn histologiske typer, kilden til kontroller og sex ble også gjennomført.
Røyking er en etablert risikofaktor for lungekreft og våre data tyder på at G allel bærere kan har en ca 48 prosent høyere risiko for lungekreft enn de homozygote TT operatører som har røykeforbud historie. Imidlertid synes G allelet å utøve liten effekt på røykere. I de tidligere meta-analyser av Bai et al. og Gui et al., kun studier ved Bai et al. [16] bekymret røykestatus for subgruppe analyse og resultatene var på linje med den forrige. De nøyaktige mekanismer er ikke fullt ut forstått. En fersk studie har vist at MDM2 kan fungere som et onkogen eller tumor suppressor henhold til bestemt kontekst [52]. MDM2 kan binde P53 og fremme P53 degradering ved start, men stimulere P53 oversettelse under stress [53]. Derfor fordi tobakksrøyking kan føre til alvorlig skade på DNA [54], kan to sannsynlige hendelser bli merkbar. På den ene siden, i henhold til denne cellulært stress, kan MDM2 øke P53 mRNA via ATM reaksjonsvei og resultere i økt p53-protein som kan inhibere tumordannelse av lungevev [55]. På den annen side kan alvorlig skade på DNA direkte utløse apoptose i lungeceller via p53-uavhengige veier [56]. Følgelig, kan muligheten for lunge karsinogenese reduseres. Dette kan bidra til å bestemme de mulige årsakene til at genet fritt samspill analyser viste at røyking reduserte risikoen.
Når dataene ble stratifisert etter etnisitet, ble det ikke observert markert økt risiko for lungekreft blant asiater, kaukasiere eller afrikanere, uforenlig med de to foregående meta-analyser [16], [17]. Resultatene i studien av Bai et al. [16] om etnisitet var de samme som dataene etter Gui et al. [17] og viste en økt kreftrisiko lunge blant asiater. Spesielt, Bai et al. [16] bare rapporterte resultatene under recessive modell og dermed konkludert med at ingen signifikant forhøyet risiko ble funnet i asiater. Men i andre genetiske modeller som dominerende modellen, tydelig økt risiko kan bli funnet blant asiater. Sammenlignet med disse to meta-analyser [16], [17], denne studien ikke klarte å indikere et overskudd risikoen for lungekreft blant asiater. Dataene kan være mer convincible på grunn av den mye større antall av de inkluderte studiene. Likevel vurderer etnisitet spesifikke kromosomavvik [57] og epidemiologisk variasjon [58] av lungekreft i verden, flere undersøkelser med store utvalgsstørrelser er nødvendig for avklaring av eventuelle forskjeller mellom ulike raser.
I subgruppeanalyse i henhold til kjønn, ble ingen økt risiko for lungekreft presentert i den mannlige gruppen. Men recessive modellen viste økt lungekreft mottakelighet blant kvinnelige individer bærer GG alleler. De underliggende mekanismene er fortsatt uklart. Bevis tyder på at østrogen reseptorer har blitt mye påvist i lungekreftceller, noe som indikerer at sex steroid kan spille en avgjørende rolle i patogenesen av lunge neoplastiske sykdommer [59], [60]. Dessuten kan MDM2 virke som en sterk bidragsyter til ved P53-uavhengig reaksjonsvei under prosessen av østrogen-indusert celleproliferering [61]. MDM2 kan indusere ekspresjon av p65-subenheten av NF-kB, som er en anti-apoptotiske faktor uttrykt i neoplastiske celler [62]. I tillegg SNP309 av MDM2 øker bindende affinitet for SP1, en coactivator av reseptorer for flere hormoner, inkludert østrogen. Det kan potensielt påvirke hormonavhengig regulering av MDM2 transkripsjon og føre til ytterligere heving av MDM2 protein nivåer [63], [64]. Dermed kan MDM2 T309G genetisk variasjon akselerere kreftutvikling av lunge vev i et kjønnsspesifikk måte [65]. Dette kan også være en grunn til at kvinner er potensielt mer utsatt for lungekreft utvikling [66], [67]. Imidlertid bør resultatene tolkes med forsiktighet fordi økt risiko for lungekreft ikke ble vist i additiv og dominerende modellene. Derfor kan videre studier om stratifisering for kjønn øke kraften for foreningen estimering.
I undergruppene om histologisk type var ingen signifikante assosiasjoner observert i enten adenokarsinom eller plateepitelkarsinom gruppe. Resultatene var i tråd med de overordnede data. Vi prøvde å hente ut informasjon om andre typer lungekreft. Men bare tilstrekkelige data om adenokarsinom og plateepitelkarsinom er tilgjengelig i primærlitteraturen. Tatt i betraktning det mulige forskjeller kan foreligge mellom disse to vanligste undertyper av lungekarsinom på grunn av forskjeller i genetiske forandringer under tumorigenesis [68], var nødvendig en rekke store prøve studier vedrørende de histologiske typer.
I den foreliggende studien ble mellom-studie hetrogeniteter for samlede data observert i de tre genetiske modellene, og dermed en tilfeldig effekt modellen ble brukt. Men vi fant at hetrogeniteter ble fjernet eller redusert i subgruppeanalyser, noe som tyder på at hetrogeniteter kan være multifaktoriell eksempel valg av kontroller, rase variasjon, kjønn, og forekomst av livsstilsfaktorer.
Publikasjons skjevheter ble vurdert via trakt tomter og deres symmetrier ble ytterligere evaluert av Egger er lineære regresjon tester. Dataene tyder på at ingen åpenbare skjevheter ble observert i de tre genetiske modellene, noe som indikerer troverdighet og robusthet av resultatene.
Enten MDM2 SNP309 polymorfisme har en sammenheng med prognosen av kreft er fortsatt kontroversielt. Mye tyder på at MDM2 SNP309 genetisk variasjon kan gi dårlige resultater i kolorektal kreft og kronisk lymfatisk leukemi [69], [70]. Men en studie om prostata kreft ikke klarte å avsløre en slik forening [71]. I den foreliggende meta-analyse, bare en inkluderte undersøkelse utført av Chua et al. [30] gjelder prognosen for lungekarsinom og viste ingen effekt av MDM2 SNP309 polymorfisme på total overlevelse. Dermed har foreningen mellom MDM2 SNP309 polymorfi og lungekreft utfall ikke blitt evaluert på grunn av utilstrekkelig informasjon fra de inkluderte studiene. Fremtidige undersøkelser om saken er påkrevd.
Flere begrensninger kan være inkludert i denne studien. Først i denne meta-analysen, subgruppeanalyse vedkommende bare kaukasiere, asiater og afrikanere. Data om afrikansk kunne hentes ut fra kun én studie. Dermed er data om annet etnisitet ønsket. For det andre, subgruppeanalyser om alder er ikke utført i denne studien fordi kriteriene for alder divisjon var annerledes i primærlitteraturen. Tredje, sykehusbaserte kontroller ble brukt i noen inkluderte studier og dermed kan eksistere uten differensial feilklassifisering bias. Likevel ble undergruppeanalyse med hensyn kilde med kontroller foretatt, og ingen tydelig innvirkning på resultatene ble funnet. I tillegg gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes i fremtidige studier. Imidlertid tyder sensitivitetsanalyse og publiseringsskjevheter analyse stabilitet og troverdighet av den foreliggende meta-analyse.
I sammendraget, tidligere meta-analyser indikerte en mulig sammenheng mellom MDM2 T309G polymorfisme med kreftrisiko lunge blant asiater og aldri -smokers. I dagens oppdaterte meta-analyse, data bekreftet forholdet mellom MDM2 T309G genetisk variasjon og risikoen for lungekreft hos personer som har røykeforbud historie. Men dataene klarte ikke å vise en betydelig økt lungekreft risiko blant asiater. Mer interessant, ble subgruppeanalyse om histologiske typer, kilden til kontroller og sex utføres og data tyder på at homozygot GG lene kan heve risikoen for lungekreft blant kvinner. Videre undersøkelser er nødvendig for å bekrefte konklusjonene.
