Abstract
Kjemoterapi er en hjørnestein i behandling av magekreft, men til tross for sin fordel, mindre enn 60% av pasientene får berging terapi i klinisk praksis. Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse basert på studiedata om rollen som andrelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelcancer. MEDLINE /PubMed og Cochrane Library ble søkt etter randomiserte fase III-studier som sammenlignet aktiv behandling til beste støttebehandling ved avansert magekreft. Datauttrekk ble utført i henhold til PRISMA uttalelse. Oppsummering HR for OS ble beregnet ved hjelp av en hierarkisk Bayesiansk modell og subgruppe analyse ble utført basert på baseline Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) funksjonsstatus (0 kontra en eller flere). Totalt 1,407 pasienter ble evaluert for effekt, 908 ble behandlet i de eksperimentelle våpen, med kjemoterapi (231 pts) eller med målrettet terapi (677 pts). Risikoen for død ble redusert med 18% (HR = 0,82, 95% KI, 0,79 til 0,85; posterior sannsynlighet HR≥1: 0,00001) med aktive behandlingsformer. Kjemoterapi og ramucirumab var i stand til å redusere denne risikoen med 27% og 22%, respektivt. Ingen forskjeller ble funnet mellom kjemoterapi og ramucirumab. Hos pasienter med ECOG = 0 en større fordel ble funnet for kjemoterapi med en reduksjon av risikoen for død med 43% og ingen fordeler ble funnet for ramucirumab eller everolimus. Hos pasienter med ECOG = en eller flere ble rapportert en betydelig reduksjon av risiko for død med 32% hos pasienter behandlet med ramucirumab, selv om ingen signifikant forskjell ble rapportert mellom kjemoterapi og ramucirumab. Denne analysen rapporterer at aktive og tilgjengelige behandlinger er i stand til å forlenge overlevelsen hos pasienter med avansert magekreft med et annet utfall basert på innledende pasientens allmenntilstand. Nye studier basert på et bedre pasientutvelgelse er ventet
Citation. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni A, Maggi C, Palazzo A, Ricchini F et al. (2014) kjemoterapi eller målrettet terapi som andrelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelcancer. En systematisk gjennomgang og metaanalyse av publiserte studier. PLoS ONE ni (9): e108940. doi: 10,1371 /journal.pone.0108940
Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
mottatt: May 16, 2014; Godkjent: 26 august 2014; Publisert: 30.09.2014
Copyright: © 2014 Iacovelli et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er tilgjengelige i tabellene rapportert i artikkelen
Finansiering:.. Forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er den tredje største årsaken til kreftdød i begge kjønn på verdensbasis (8,8% av totalen), med de høyeste estimerte dødelighet i Øst-Asia og det laveste i Nord-Amerika. Høy dødelighet er også til stede i begge kjønn i Sentral- og Øst-Europa, og i Sentral- og Sør-Amerika [1].
Systemisk kjemoterapi er en hjørnestein i behandlinger av GC både i lokalt avansert og metastatisk sykdom. Selv om ingen standardbehandling for førstelinje kjemoterapi har blitt satt opp på en global skala, er bruken forbundet med en konsekvent reduksjon av risiko for død i løpet av beste støttebehandling og kombinasjonen kjemoterapi med cisplatin og fluorpyrimidin (5-FU) forbedrer overlevelse sammenlignet med mono 5-FU [2].
med tanke på ny behandling i førstelinjebehandling alternativer, mens trastuzumab med standard fluorpyrimidin /cisplatin diett anbefales hos pasienter med HER-2 positive svulster, to og tre-legemiddelregimer inkludert 5-FU, cisplatin, med eller uten en antracyclines, samt irinotecan eller docetaxel-regimer er rimelige behandlingstilbud for HER-2-negative pasienter [3], [4].
til tross for de fleste av pasientene får førstelinjebehandling, analyse av pasienter som deltok i upfront kliniske studier viste at holdningen til andre kjemoterapi varierer mellom europeiske og japanske studier, med en andel på 14% i REAL-2 og 75% i SPRIT studere [5], [6]
Når det gjelder pasienter som behandles i klinisk praksis, disse tallene er enda lavere -. med bare ca 45% mottar en restverdi behandling i forhold til japanske kliniske studier. Til tross for det lave antall pasienter behandlet i andrelinje innstilling og iboende fordommer, utfallet av pasienter som fikk en restverdi behandling syntes å bli påvirket positivt, med overlevelsestiden overstiger ett år [7], [8].
i de senere årene har flere studier har rapportert at andre kjemoterapi er ikke den eneste effektive strategien i stand til å øke overlevelsen hos pasienter med avansert GC fokuserer på vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor (VEGFR) som nytt mål. Spesielt er VEGFR-2-over-uttrykt i GC vev sammenlignet med normal slimhinne og i nærvær av lymfeknutemetastaser nodal [9]. Nye forsøk rapportert som et monoklonalt antistoff – ramucirumab – eller en tyrosinkinasehemmer – apatinib – mot VEGFR-2 er i stand til å øke progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter behandlet med en eller to forrige linje av terapi [10] , [11].
Formålet med denne meta-analysen var å bestemme virkningen av andre linjebehandling av GC og å analysere den differensial rollen som kjemoterapi eller målrettede midler. Vi har også undersøkt om ulike strategier har samme rolle hos pasienter med ulike funksjonstilstand, med den hensikt å finne den beste strategien for andrelinjebehandling av denne svulsten.
Metoder
Definisjon av utfallet
For hvert forsøk, kjemoterapi eller målrettet terapi som enkle midler ble ansett som eksperimentell behandling og placebo eller best supportive care (BSC) som kontroll en. Resultatene ble rapportert for hele kullet og av type behandlinger (kjemoterapi, everolimus, ramucirumab), hver for seg.
Valg av studiene
anmeldt MEDLINE /PubMed og Cochrane Library for sitater fra januar 2004 til februar 2014. søkekriteriene var begrenset til artikler publisert på engelsk språk og fase III kliniske studier med passende filtre tilgjengelig på PubMed. Oppføringen begrep for søke var «gastric svulst». Under utvelgelsesprosessen, ble søket ytterligere begrenset til randomiserte kontrollerte studier der kjemoterapi eller målrettet middel ble brukt som andrelinje behandling etter førstelinje platina- og fluoropyrimidin-basert kombinasjonsbehandling i forhold til placebo eller beste støttebehandling for behandling av avansert magekreft. Hvis mer enn én publikasjon ble funnet for den samme rettssaken, ble den siste anses for analyse
Study kvalitet ble vurdert ved hjelp av Jadads syv-element skala som inkluderte randomisering, dobbel blindende og uttak.; Sluttresultatet ble rapportert mellom 0 og 5 [12].
Data utvinning
Datas ekstraksjon ble utført uavhengig av to medforfattere (RI og CM) i henhold til den foretrukne Reporting Varer til Systematisk gjennomgå og Meta-Analysis (PRISMA) uttalelse (Sjekkliste S1) [13]; eventuelle avvik ble løst ved konsensus mellom de to forfatterne. Data innhentet for hvert forsøk ble rapportert i de presenterte tabeller, disse var: første forfatternavn, utgivelsesår, trial fase, antall evaluerbare pasienter, antall våpen, legemidler som brukes i den eksperimentelle og i kontrollarmen, dosering , frekvensen av pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) på 0, 1 eller 2; og median total overlevelse (OS) med den relative hasardratio og 95% CI.
Statistisk metode
HR for OS med de relative 95% CI’er ble ekstrahert fra hver studie. Sammendrag HR for OS ble beregnet ved hjelp av en hierarkisk bayesisk modell [14], hvor logaritmen av studien HR ble antatt å være normalfordelt [15], hver studie virkning ble antatt å skrive seg fra en Gauss-sentrert på en studie spesifikk log-HR og den utpakkede standard feil, oppblåst med 25% for å oppnå en konservativ uttalelse. Studien-spesifikke log-HR var antatt å være gaussisk, sentrert på en samle log-HR, som er den viktigste objektet av interesse. En informativ tidligere er brukt for variansen av den samlede HR, som en invers Gamma sentrert på en estimator oppnådd med et øyeblikk basert tilnærming (oppblåst med 25% for å oppnå en konservativ setning). Indirekte sammenligninger ble utført ved hjelp av en lignende modell, forutsatt at et additiv skift for forskjellen av effektene på log-HR skala.
En tosidig p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle data ble samlet inn ved hjelp av Microsoft Office Excel 2007; statistiske analysene ble utført ved hjelp av R-programvare [16].
Resultater
Det elektroniske søk avdekket 72 sitater. Etter screening, ble 49 artikler eliminert fordi 23 var studier på adjuvant eller neoadjuvant terapi, seks var kirurgiske undersøkelser og 20 var knyttet til andre aspekter av magekreft. Blant de resterende 23 studier på pasienter med avansert sykdom, 18 ble eliminert fordi behandlinger ble gitt som første linje. På slutten av gjennomgangen, ble bare fem artikler som inngår i meta-analysen på grunn av deres tilstrekkelig kvalitet og tilgjengelighet av data (Figur 1) [11], [17] – [20]. Blant disse var det kun fire som positivt fordi nådde det primære endepunktet [11], [18] – [20]. Egenskapene til hver studie er presentert i tabell 1.
Totalt befolkningen
I alt 1.424 pasienter var tilgjengelige for denne rettssaken-baserte meta-analyse og blant disse 1407 ble evaluert for effekt. Størstedelen av pasientene hadde en ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1, er 95% og 83% i den eksperimentelle og kontrollarmen, henholdsvis. Totalt 908 pasienter ble behandlet i den eksperimentelle arm, og blant disse 231 mottatt kjemoterapi og 677 mottas målrettet terapi. I den eksperimentelle arm, type kjemoterapi som ble anvendt var docetaxel (150 pasienter) eller irinotekan (81 pasienter), mens målrettet terapi ble den anti-VEGFR-2 terapi ramucirumab (238 pasienter) eller pattedyr målet for rapamycin inhibitor (mTORi) everolimus (439 pasienter). I kontrollarmen, pasienter ble behandlet med BSC med eller uten placebo
I den totale populasjonen, reduserer aktiv behandling risikoen for død med 18% (HR = 0,82;. 95% KI 0,79 til 0,85; posteriori sannsynlighet for HR≥1: 0,00001) (tabell 2). Når analysen ble begrenset til studier som nådde det primære endepunktet reduksjon av risiko for død var 27% (HR = 0,73, 95% KI 0,61 til 0,86, posterior sannsynlighet for HR≥1: p 0,00001), som rapportert i tabell 2.
Survival av typen terapi
Når populasjoner ble delt basert på type behandling (kjemoterapi vs. anti-VEGFR vs. mTORi), kjemoterapi var i stand til å redusere risikoen død med 27% (HR = 0,73, 95% KI, 0,58 til 0,96, posterior sannsynlighet for HR≥1: 0,00942). På den annen side, behandling med ramucirumab var i stand til å redusere risikoen for død med 22% (HR = 0,78, 95% KI, 0,60 til 1,00), mens ingen signifikant effekt på OS ble sett med everolimus (HR = 0,90; 95% CI, 0,75 til 1,08).
Survival av funksjonstilstand
når populasjoner ble delt basert på ECOG-PS, de 461 pasienter med ECOG 0 hadde en større fordel ved behandling med kjemoterapi enn BSC, med en reduksjon av risiko for død med 43% (HR = 0,57, 95% KI, 0,36 til 0,91, posterior sannsynlighet for HR≥1: 0,0092). I denne gruppen av pasienter, ble ingen fordel funnet for ramucirumab eller everolimus løpet BSC; indirekte sammenligning funnet et bedre resultat for pasienter behandlet med kjemoterapi sammenlignet med ramucirumab (posterior sannsynlighet for kjemoterapi verre enn eller lik ramucirumab: 0,00439). (Tabell 3)
I de 912 pasienter med ECOG-PS = en eller flere, ble en trend for større effekt bekreftet for de som ble behandlet med kjemoterapi sammenlignet med pasienter behandlet med BSC, men forskjellen var ikke sterk (HR = 0,80, 95% KI, 0,34 til 1,89, posterior sannsynlighet for HR≥1: 0,07 ). I den samme gruppen av pasienter, ble en betydelig effekt funnet for de som ble behandlet med ramucirumab løpet BSC med en reduksjon av risiko for død med 32% (HR = 0,68, 95% KI, 0,51 til 0,92; p = 0,04) (Tabell 4 ). Indirekte sammenligning rapporterte ikke forskjeller mellom pasienter behandlet med kjemoterapi eller ramucirumab (posterior sannsynlighet for kjemoterapi verre enn eller lik ramucirumab: 0,7622).
I sammendraget, uavhengig av behandling, svært lite bevis ble funnet for effekt hos pasienter med ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; 95% CI, 0,61 til 1,28; posteriori sannsynlighet for HR≥1: 0,174), på grunn av det faktum at ramucirumab og everolimus ikke rapporterer en betydelig reduksjon av risikoen for død, mens en fordel ble funnet for kjemoterapi. På den annen side ble en mild bevis på effekt funnet for pasienter med PS = 1 eller mer, med en reduksjon på 21% (HR = 0,79; 95% CI, 0,64 til 0,98; posteriori sannsynlighet for HR≥1: 0,015). Indirekte sammenligning indikerte at enhver aktiv terapi i løpet av BSC var mer effektive på pasienter med ECOG-PS = en eller flere vs ECOG-PS = 0 (posterior sannsynlighet for HR i ECOG = 0 bedre enn HR i ECOG = 1: 0,0001) , noe som tyder på at pasienter med symptomatisk sykdom ikke bør umiddelbart ekskludert av flere linjer med terapi
Kvaliteten på studiene
Jadads «score for hvert forsøk er oppført i tabell 1.; gjennomsnittsskår var 3,2, noe som bekrefter den gode kvaliteten på de inkluderte studiene.
Diskusjoner
Førstelinjebehandling av avansert GC med moderne regimer ensidige fordel for OS stiger ti måneder. Selv om tillegg av trastuzumab til cisplatin-basert kjemoterapi betydelig forbedret OS i HER-2 positiv GC [21], er resultatet av flertallet av pasientene fortsatt dårlig og sykdommen oppstår alltid.
I metastatisk fase, rollen som andrelinje ble i stor grad debattert fordi risikoen for å utsette pasienter for behandling toksisitet er høy på grunn av funksjonstilstand forringelse og sykdomsrelaterte symptomer.
Opp til nå, er det største å rapportere at andre denne analysen -line behandling er i stand til å redusere risikoen for død med 18%, med en tydeligere effekt i favør av kjemoterapi nå en risikoreduksjon på 27%. Til tross for høyere absolutt fordelen med kjemoterapi, er vi i stand til å finne en relativ overlegenhet av denne strategien over målrettet agenten ramucirumab.
Studier inkludert i denne analysen rapportert at andre kjemoterapi økte median OS på om lag to måneder i forhold til BSC. I denne sammenheng til valg av de beste narkotika bruke i henhold til effektivitet, giftighet og pasientens individuelle egenskapene forblir et åpent spørsmål. En fersk meta-analyse viste at ulike stoffer som docetaxel eller irinotecan, eller ulike administrasjonsplaner ikke har noen innflytelse på utfallet [22]. I fakta, målet svarprosenten og sykdomskontrollrate var lik og redusert risiko for død var 29% for docetaxel (HR = 0,71, 95% KI, 0,56 til 0,90) og 45% for irinotecan (HR = 0,55; 95% CI, 0,40 til 0,77) over BSC, henholdsvis [22]. Til tross for denne forskjellen, gjorde en prospektiv fase III studie som sammenlignet ukentlig paclitaxel til irinotecan som andrelinje behandling i GC pasienter ikke viser signifikante forskjeller. Resultatene var median OS på 8,4 og 9,5 måneder (HR 1,132, 95% KI, 0,86 til 1,49; p = 0,38), en median PFS på 2,3 og 3,6 måneder (HR 1,14, 95% KI, 0,88 til 1,49; p = 0.33), og en ORR på 13,6% og 20,9% (p = 0,20) for irinotecan og paclitaxel, henholdsvis [23]. En annen fase II studie som sammenlignet en roman liposomal formulering av irinotecan (PEP02) til standard irinotecan eller docetaxel bekreftet mangelen på noen betydelig fordel i favør av enhver terapi sammenlignet med andre som [24].
Hvis rollen til kjemoterapi i andrelinjebehandling av GC ble tydelig demonstrert, rollen kombinasjonskjemoterapi enn monoterapi forbli et åpent spørsmål. Minst to studier testet denne hypotesen sammenligne to forskjellige regimer. Den første sammen aktiviteten av irinotecan og 5-FU (FOLFIRI diett) over irinotecan alene, rapporterer ingen signifikant forskjell i perioden for responsrate (20,0 vs. 17,2%; p = 0,525), median PFS (3,0 vs. 2,2 måneder; p = 0,481) eller OS (6,7 vs. 5,8 måneder, p = 0,514) [25]. Den andre sammenligne docetaxel + 5’DFUR til docetaxel alene, rapporterte en signifikant overlevelsesgevinst for kombinasjonen (7,6 vs 4,0; p 0,05) [26], noe som øker forvirringen i dette området. Sannsynligvis vil nye store fase III-studier være uunnværlig for å bedre forstå rollen av kombinasjonskjemoterapi i berg innstillingen
Til nå har to evidensbaserte strategier er tilgjengelig for pasienter etter første-linje behandling.: monoterapi kjemoterapi eller målrettet terapi som ramucirumab. Selv om redusert risiko for død ser ut til å være høyere ved bruk av kjemoterapi hos pasienter med ECOG-PS = 0 og for ramucirumab hos pasienter med ECOG-PS = en eller flere, tatt i betraktning av arten av denne analysen, ingen definitiv konklusjon kan føre i favør av en strategi eller den andre, mens en prospektiv studie kan bedre adressen til denne fascinerende spørsmålet.
det er bemerkelsesverdig å nevne resultatene av en fersk placebo-kontrollert, randomisert fase III studie som sammenlignet ukentlig paclitaxel og ramucirumab løpet ukentlig paclitaxel alene (RAINBOW studien). For første gang, i den andre linje innstilling, tilsetning av et målsøkt agens til standard kjemoterapi viser en signifikant overlevelsesfordel øker median OS fra 7,36 til 9,63 måneder (p = 0,0169), og median PFS fra 2,9 til 4,4 måneder [ ,,,0],27]. Denne positive utfall ble rapportert både i PS = 0 og PS = 1 pasienter selv om en statistisk signifikant fordel ble nådd bare i PS = 1 pasienter [27].
Begge studiene bekrefter for eksempel anti-VEGFR2 monoklonalt antistoff synes å være mer aktiv i forhold til anti-VEGF seg eller til anti-VEGFR tyrosinkinaseinhibitorer. Dessverre er årsaken til disse forskjellene en aktuell utfordring og videre studier kan belyse de farmakologiske forskjeller og sannsynligvis for å forbedre klinisk utfall [28]
Med tanke på forskjellig toksisitetsprofilen -. Av enhver grad – vi står som ramucirumab ble hovedsakelig karakterisert ved: tretthet (36%), magesmerter (29%), reduksjon av appetitt (24%) og oppkast (20%) og av hematologisk toksisitet som arteriell hypertensjon (16%) og blødning eller blødning (13% ) [11]. På den annen side ble docetaxel karakterisert ved hematologiske seg som anemi (28%), nøytropeni (16%) av andre enn spesifikke gastrointestinale (86%), dermatologiske (42%), eller nevrologisk (30%) toksisitet [18 ], [20]. Videre synes valget av irinotecan ikke bedre toksisitetsprofilen til taxaner basert kjemoterapi som rapportert av komparative studier [19], [23], [24].
Selv om ingen definitive data er tilgjengelig om den beste behandlingsstrategi for disse pasientene, er det åpenbart at pasientenes kliniske tilstander og komorbiditet, samt rest toksisitet og størrelsen på ytelsene fra førstelinjebehandling, kan alle ha en rolle i valg av andrelinjebehandling.
i denne studien analyserte vi aktiviteten til annen type behandling i forhold til pasientens allmenntilstand ved starten av behandlingen, og vi fant ut at fordelen av kjemoterapi var tydeligere hos asymptomatiske pasienter med ECOG = 0 , med en reduksjon av risiko for død med 43% (HR = 0,57) sammenlignet med pasienter med symptomatisk sykdom (HR = 0,80). I denne populasjonen med suboptimal ytelse status, til fordel for en type terapi i form av redusert risiko for død er bare med 21%, selv om det kan bli økt til 32% ved bruk av ramucirumab. Sannsynligvis, øker en god grunnlinje kliniske tilstand toleransen av kjemoterapi og til dens tilhørende toksisitet, på den annen side kan anvendelsen av en mindre toksisk metode foretrekkes i pasienter med dårligere kliniske tilstander for å forbedre livskvaliteten.
Denne analysen kan være påvirket av flere faktor som for eksempel lavt antall pasienter – mindre enn 35% – med ECOG = 0 i forhold til pasienter med ECOG = 1 eller mer i de inkluderte studiene
Likevel. noen andre begrensninger kan påvirke disse resultatene. Først og fremst er dette en prøve-nivå meta-analyse basert på studier og ikke på individuelle pasientdata. Konfunderende variabler som pasient komorbiditet, grad av sykdom og forskjeller i andre mulige prognostiske faktorer kan ikke bli tatt med i en slik analyse. For det andre, ble alle de inkluderte studiene gjennomført i utvalgte pasienter med adekvat organfunksjon og ingen alvorlige tilleggslidelser ved inklusjon i studien. Tredje, data om sammenhengen mellom ECOG PS og resultater som stammer fra subgruppeanalyser av publiserte studier.
Konklusjoner
Til slutt, bekrefter denne studien en betydelig fordel i form av OS når aktiv andrelinje behandlinger er gitt til pasienter med avansert magekreft etter svikt i en tidligere linje av terapi selv hos pasienter med nedsatt allmenntilstand.
Hvis mangelen på forskjellen mellom kjemoterapi agenter ble rapportert av andre studier, foreslår vi en mangel på forskjellen mellom kjemoterapi og ramucirumab. Videre studier er sterkt nødvendig for å bedre forstå den kliniske eller molekylær karakteristisk for pasientens valg.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
Preferred Rapportering Items for systematisk gjennomgang og Meta-Analysis (PRISMA) uttalelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108940.s001 plakater (DOC)
