Abstract
For å identifisere bedre regimer i øyeblikket tilgjengelig kjemoterapi ville være gunstig å
KRAS
mutant metastatisk kolorektalcancer (mCRC) pasienter fordi de har færre behandlinger enn
KRAS
vill-type mCRC pasienter. Clinicopathologic funksjoner og total overlevelse (OS) på
KRAS
mutant og villtype mCRC pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert, irinotekanbasert, bevacizumab-basert, samt cetuximab-baserte regimer ble sammenlignet med de som var aldri brukt oksaliplatinbasert, irinotekanbasert, bevacizumab basert, samt cetuximab-baserte regimer respektivt. Mellom 2007 og 2012, totalt 394 mCRC pasienter i hvem 169
KRAS
mutant og 225
KRAS
villtype, ble inkludert. I
KRAS
mutante pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer (N = 131), OS var betydelig lengre enn i
KRAS
mutante pasienter som aldri hadde brukte oksaliplatinbasert regimer ( N = 38). OS var 28,8 måneder [95% konfidensintervall (KI): 23,2 til 34,4] i
KRAS
mutante pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer versus 17,8 måneder [95% KI: 6,5 til 29,1] i
KRAS
mutante pasienter som aldri hadde brukte oksaliplatinbasert regimer (P = 0,026). Spesielt, OS i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer (N = 185) var ikke signifikant lengre enn i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde aldri Denne brukes oksaliplatinbasert regimer (N = 40) (P = 0,25). Videre OS i
KRAS
mutante pasienter som hadde brukt enten irinotekanbasert, bevacizumab-baserte eller cetuximab-baserte regimer var ikke vesentlig annerledes enn det i
KRAS
mutante pasienter som hadde likevel til brukt enten irinotekanbasert, bevacizumab-baserte eller cetuximab-baserte regimer hhv. I multivariate analyser, pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer forblir en uavhengig prognostisk faktor for lengre OS i
KRAS
mutante mCRC pasienter. I konklusjonen, oxaliplatin-baserte regimer er mer gunstig i
KRAS
mutant enn i
KRAS
villtype mCRC pasienter
Citation. Lin YL, Liang YH, Tsai JH , Liau JY, Liang JT, Lin BR, et al. (2014) oksaliplatinbasert Kjemoterapi er mer gunstig i
KRAS
Mutant enn i
KRAS
villtype metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 9 (2): e86789. doi: 10,1371 /journal.pone.0086789
Redaktør: Zhuang Zuo, UT MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 16 august 2013; Godkjent: 13 desember 2013; Publisert: 04.02.2014
Copyright: © 2014 Lin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra Department of Health Executive Yuan (DOH102-TD-C-111-001), Taipei, Taiwan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
for å identifisere potensielt bedre regimer i øyeblikket tilgjengelig systemisk kjemoterapi, hvis eksisterte, ville være avgjørende for å
KRAS
mutant metastatisk kolorektalcancer (mCRC) pasienter fordi de ikke har nytte av epidermal vekstfaktor reseptor ( EGFR) monoklonalt antistoff og har færre behandlinger enn
KRAS
villtype mCRC pasienter. Mutasjon av
KRAS
genet i mCRC har blitt identifisert som en negativ prediktor for EGFR monoklonalt antistoff [1]. Prospektive randomiserte kliniske utprøvinger har ytterligere demonstrert dette funnet [2] – [4]. Hos pasienter som fikk førstelinje kjemoterapi pluss EGFR monoklonale antistoffer, progresjonsfri overlevelse (PFS) i
KRAS
mutante mCRC pasienter var kortere enn i
KRAS
vill type pasienter. PFS var 7,6 måneder i
KRAS
mutant-gruppen og 9,9 måneder i
KRAS
villtype gruppe i CRYSTAL studie [2]; 5,5 måneder i
KRAS
mutant-gruppen og 7,7 måneder i
KRAS
villtype gruppe i OPUS studien [3]; og 7,3 måneder i
KRAS
mutant-gruppen og 9,6 måneder i
KRAS
villtype gruppe i PRIME [4] studien. Basert på resultatene fra disse randomiserte kliniske studier,
KRAS
mutant mCRC pasienter har ikke lenger vært foreslått å bruke EGFR monoklonalt antistoff [5]. Derfor, for å identifisere potensielt bedre regimer fra tilgjengelige systemiske behandlinger eller for å utforske nyere midler for behandling av
KRAS
mutant mCRC pasienter er således garantert.
Med utgangspunkt i undergruppen analyser av OPUS og PRIME studier vi tidligere gjennomført
in vitro product: [6] og retrospektive kliniske [7] proof-of-concept studier som viste at
KRAS
mutante mCRC pasienter kan ha mer nytte av oksaliplatinbasert kjemoterapi enn
KRAS
villtype mCRC pasienter. I disse nylig publiserte studier, viste vi at
KRAS
genmutasjon i mCRC kan være en prediktor for oksaliplatin følsomhet ikke bare i tykktarm kreft celler, men også i mCRC pasienter. I
in vitro product: [6] studien, vi først viste at
KRAS
mutante tykktarmskreftcellene er mer sensitive overfor oksaliplatin enn de samme
KRAS
mutant kolon kreftceller der uttrykket av mutant
KRAS
ble slått ned av små interfererende RNA (siRNA). Mekanismen for følsomheten av oksaliplatin var gjennom nedregulering av excision reparasjon kryss-komplementering gruppe 1 (ERCC1) som var en prediktor for oksaliplatin motstand. Vi fant også at resistente prediktorer av fluorouracil og irinotecan som var tymidylatsyntase og topoisomerase I henholdsvis var begge uendret i vårt eksperimentelle system. I tillegg, i vår retrospektiv klinisk studie [7], vi videre avduket at
KRAS
mutante mCRC pasienter kan ha betydelig lengre førstelinje PFS enn
KRAS
villtype mCRC pasienter når begge hadde fått første linje oksaliplatinbasert kjemoterapi. I tillegg
KRAS
genmutasjon var en uavhengig prediktiv faktor for lengre førstelinje PFS som ble demonstrert ikke bare i univariate men også i multivariate analyser i vår studie. Selv om økende bevis viser at oksaliplatinbasert regimer kan være et bedre kjemoterapeutisk partner i
KRAS
mutant mCRC, kliniske studier melde deg flere mCRC pasienter undersøke dette problemet fra ulike forsknings point-of-view forbli garantert.
Vårt tidligere arbeid inspirerte oss til å undersøke den potensielle nytten av oksaliplatin for
KRAS
mutante mCRC pasienter. Vi antok at oksaliplatin fordeler
KRAS
mutante mCRC pasienter mer enn det gjør for
KRAS
villtype mCRC pasienter. Denne gangen, vi nærmet seg dette spørsmålet gjennom en annen gullstandarden sluttpunkt, OS. Vi prøvde å vurdere potensialet OS forskjellen mellom alle
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt og aldri brukte oksaliplatinbasert regimer for å demonstrere hvor viktig oksaliplatin ville være i
KRAS
mutante mCRC pasienter. Men det kan hevdes under denne studiedesign ville være uunngåelig utvalg skjevhet og dogme at flere medikamenter alltid resultere i lengre OS. For å eliminere påvirkning av utvalgsskjevhet, vi samtidig sammenlignet potensialet OS forskjellen mellom mCRC pasienter som hadde brukt og aldri brukt enten oksaliplatinbasert, irinotekanbasert, bevacizumab-baserte, eller cetuximab-baserte regimer i
KRAS
mutant og villtype pasienter for å avgrense at våre studieresultatene ikke ville bare bare skyldes seleksjonsskjevhet eller dogmet at flere medikamenter alltid resultere i lengre OS. Vi, for det første, utvidet vår studie kohort fra 118 mCRC pasienter tidligere til 394 i dag. Blant dem, 169 var
KRAS
mutant og 225
KRAS
villtype. Vårt mål studiepopulasjonen var
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt og aldri brukte oksaliplatinbasert regimer. Vi, og deretter sammenlignet forskjellen i median OS mellom
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt og aldri brukt enten oksaliplatinbasert, irinotekanbasert, bavacizumab-baserte, eller cetuximab-baserte regimer, henholdsvis. For å unngå mulige skjevhet at flere legemidler alltid resultere i lengre OS, vi også sammenlignet forskjellen i median OS mellom
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt og aldri brukt enten oksaliplatinbasert, irinotekanbasert , bavacizumab-baserte eller cetuximab-baserte regimer, henholdsvis. Univariate og multivariate analyser ble utført i
KRAS
mutant og villtype mCRC pasienter henholdsvis å undersøke om det faktum at pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer var en uavhengig prognostisk faktor som påvirker utfallet bare i
KRAS
mutant, men ikke i
KRAS
villtype mCRC pasienter.
Materialer og metoder
Pasient Kvalifikasjon
Mellom 2007 og 2012, pasienter som hadde diagnostisert som stadium i-IV CRC ble identifisert ved lister innhentet fra Medical Information Management Office og Kreftregisteret Office of National Taiwan University Hospital (NTUH). Forsøkspersonene ble videre identifisert ved følgende inklusjons- og eksklusjonskriterier. Pasientene var kvalifisert for studien dersom (1) sine sykdommer fikk tilbakefall å bli metastatisk etter en innledende diagnose av fase I til III CRC; (2) de først ble diagnostisert som stadium IV sykdommer; (3) de var eldre enn 18 år; (4) de hadde mottatt i alle fall mer enn en måned av kjemoterapi med /uten målrettet terapi. Kjemoterapi inkluderte enten kombinasjon eller monoterapi av fluoropyrimidiner, irinotecan eller oksaliplatin. Målrettet terapi inkludert bevacizumab eller cetuximab; (5) de hadde tilstrekkelig arkivtumorprøver for
KRAS
mutasjon analyse; (6) de hadde signert informert samtykke; (7) de hadde fullstendig journal posten og regelmessige CT scan oppfølgingsrapporter. Pasienter ble ekskludert dersom de (1) hadde resectable metastatisk sykdom og fikk straks komplett reseksjon av alle svulster etter diagnosen (R0 reseksjon); (2) hadde flere kreftformer; (3) ikke bruker noen fluoropyrimidin innenfor sine hele behandlingskurer; (4) hadde aktiv ukontrollert infeksjon; (5) hadde humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon; (6) hadde dårlig kontrollert hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klasse IV). Alle pasientene ble behandlet på NTUH, og dataene for analyse var låst i desember 2012. Detaljert informasjon innsamlet for analyse inkludert (1) alder ved diagnose, (2) sex, (3) patologi rapporter, (4) date at pasientene var diagnostisert av CRC med noen etapper, (5) dato for sykdommen dukket å bli stadium IV for de opprinnelig diagnostisert av fase i til III sykdommer, (6) plassering av primær CRC, (7) områder av metastaser, (8) alle regimer som ble brukt i hele behandlingskurer av disse pasientene, og (9) dødsdato.
Etikk erklæringen
Denne studien ble godkjent av Institutional Review board of NTUH. Pasientene hadde gitt sitt skriftlige samtykke til å delta i denne studien og etikkutvalg av NTUH hadde godkjent dette samtykket prosedyren.
Diagnose
Diagnostisering av CRC ble etablert ved å gjennomgå morfologi av kreftceller og immunhistokjemi (CK20 eller CDX2) av patologiske prøver av to uavhengige patologer. Sykdommens utbredelse ble rutinemessig bestemt ved computertomografi (CT) i brystet, magen og bekkenet, samt bein skanner om benmetastase var mistenkt. Positron Emission Tomography (PET) /CT scan ble utført for å identifisere potensielt kureres pasienter eller for å avklare mistenkte lesjoner å bestemme klinisk stadium.
KRAS
genmutasjon testen ble utført av fagfolk på patologi avdeling i NTUH som metodene som er beskrevet tidligere [7].
Behandling
For pasienter som oppfylte alle inkludering og ekskludering kriterier, ble deres behandlinger bestemmes i hovedsak av aktuelle behandlingsmålene som ble administrert enten med potensielt kurativ hensikt eller for palliativ formål. Figur 1 oppsummert hele tverrfaglig behandling som pasientene hadde fått i studien.
Pasienter som behandling målet var potensielt kurativ med border resektable kreft ble behandlet med neoadjuvant kjemoterapi med eller uten målrettet behandling etterfulgt av kirurgi hvis det er aktuelt. I ettertid systemisk behandling enten hos pasienter med tumorer hadde blitt resected eller for de som har svulster forble operabel, ble de samme regimer fortsatte inntil sykdommen utviklet eller toksisitet nivåer ble uutholdelig.
Pasienter med viden spre metastatisk sykdom som var behandlet for palliativ formål fått systemisk kjemoterapi med eller uten målrettet behandling før sykdommen utviklet seg eller ble egnet for lokal terapi med enten radiofrekvensablasjon (RFA), transarterial embolisering (TAE) eller metastasectomy. Alle systemiske behandlinger ble bestemt ved å behandle leger i henhold til pasientens funksjonstilstand, alder og komorbiditet.
effektmålingen
Median OS ble vurdert i
KRAS
mutant og vill skriver mCRC pasienter. For
KRAS
mutant pasienter, median OS ble sammenlignet mellom pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer og aldri brukte oksaliplatinbasert regimer, mellom pasienter som hadde brukt irinotecan-baserte regimer og aldri brukte irinotekanbasert regimer mellom pasienter som hadde brukt bevacizumab-baserte regimer og aldri brukte bevacizumab-baserte regimer, og til slutt mellom pasienter som hadde brukt cetuximab-baserte regimer og aldri brukte cetuximab-baserte regimer. For
KRAS
vill type pasienter, ble median OS sammenlignet på samme måte. Pasienter som hadde fått visse gitt-narkotika-baserte regimer i enten linje med behandling innen hele deres stadium IV behandlingsforløpet ble definert som pasienter som hadde brukt visse gitt-legemiddelgrupper. Pasienter som aldri hadde fått visse gitt-narkotika-baserte regimer i noen linje med behandling innen hele deres stadium IV behandlingsforløpet ble definert som pasient som aldri hadde brukt visse gitt-legemiddelgrupper. Median OS ble beregnet fra datoen diagnostisert som stadium IV CRC til dødsdato, eller det siste besøket med å sensurere. Pasienter som ikke hadde dødd på tidspunktet for analysen ble registrert som sensurert på det tidspunkt de sist var kjent for å være i live.
Assessment
Kreft Vurderingene ble rutinemessig utført ved CT av brystkassen /abdomen /bekken og ved bein skanne hvis beinmetastaser ble mistenkt ved diagnosetidspunktet (baseline), samt hver 3. måned hvis sykdomsstatus var under kontroll. Når sykdomsprogresjon ble mistenkt, noen diagnostiske verktøy indisert for bekreftelse av progresjon vil bli utført innen tre-måneders periode.
KRAS
genmutasjonstest
Seven
KRAS
mutant undertyper i kodon 12 og 13 i
KRAS
exon 2, ble analysert ved hjelp av DNA isolert fra tumorprøver erholdt fra CRC pasienter som tidligere beskrevet [7].
Statistisk analyse
chi-kvadrat test ble brukt for sammenlikning av kategoriske variabler. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å beregne median OS mellom
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt og aldri brukte oksaliplatinbasert regimer, som hadde brukt og aldri brukte irinotekanbasert regimer, som hadde brukt og aldri brukt bevacizumab-baserte regimer, og som hadde brukt og aldri brukt cetuximab-baserte regimer. Den samme beregningen ble gjentatt i
KRAS
vill type pasienter. Den log-rank test ble brukt for univariate sammenligninger, og Cox proporsjonal farer modellen ble brukt for å identifisere potensielle prognostiske faktorer for median OS. En
P
verdi 0,05 ble brukt for å indikere statistisk signifikans; alle testene var tosidig. Disse analysene ble utført ved hjelp av SPSS versjon 16.0 for Windows.
Resultater
Pasient befolkning og behandlinger som pasientene hadde fått
Mellom 2007 og 2012, 716 pasienter som fikk riktig behandling var identifisert som stadium i-IV CRC. Av disse 394 pasientene var kvalifisert til å analysere i gjeldende studie av inklusjons- og eksklusjonskriterier. De utvalgte pasienter (N = 394) ble videre delt i
KRAS
mutant (N = 169) og villtype (N = 225) grupper. For begge
KRAS
mutant og vill-type grupper ble pasientene deretter delt inn i de som hadde brukt og aldri brukt visse gitt-legemiddelgrupper. De gitte-legemidler inkludert oksaliplatin, irinotecan, bevacizumab og cetuximab. Et flytdiagram av pasientene som hadde brukt og aldri brukte oksaliplatinbasert gruppe ble vist i figur 2. Tabell 1 oppsummerte baseline karakteristika for pasienter som hadde brukt og aldri brukte oksaliplatinbasert regimer. Median antall linjer med behandlinger som pasientene hadde fått ble vist i Tabell 2. Forekomst av oksaliplatin-baserte regimer som brukes i enten lokalt avansert, metastatisk eller begge trinn mellom
KRAS
mutant og villtype pasienter ble vist i Tabell 3.
Behandling utfall
median OS i
KRAS
mutant mCRC pasienter (N = 131) som hadde brukte oksaliplatinbasert regimer var betydelig lengre enn hos pasienter (N = 38) som hadde aldri brukte oksaliplatinbasert regimer. Median OS var 28,8 måneder (95% KI: 23,2 til 34,4) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer og 17,8 måneder (95% KI: 6,5 til 29,1) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som aldri hadde brukte oksaliplatinbasert regimer. (P = 0,026) (figur 3). Men median OS i
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt enten irinotekanbasert, bevacizumab-baserte eller cetuximab-baserte regimer var ikke vesentlig annerledes enn det i
KRAS
mutante pasienter som hadde aldri brukt enten irinotekanbasert, bevacizumab-baserte eller cetuximab-baserte regimer, henholdsvis. Median OS var 28,6 måneder (95% KI: 23,1 til 34,1) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt irinotecan-baserte regimer (N = 138) og 24,5 måneder (95% KI: 10,0 til 39,0) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som aldri hadde brukte irinotecan-baserte regimer (N = 31) (P = 0,71). Median OS var 22,8 måneder (95% KI: 13,4 til 32,2) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt bevacizumab-baserte regimer (N = 103) og 28,7 måneder (95% KI: 24,3 til 33,1) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som aldri hadde brukte bevacizumab-baserte regimer (N = 66) (P = 0,34). Til slutt, median OS var 19,0 måneder (95% KI: 12,4 til 25,6) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt cetuximab-baserte regimer (N = 43) og 29,5 måneder (95% KI: 20.5- 38,5) i
KRAS
mutante mCRC pasienter som aldri hadde brukte cetuximab-baserte regimer (N = 126) (P = 0,055).
på den annen side, i gruppen av
KRAS
villtype mCRC pasienter (N = 225), median OS hos pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer (N = 185) var ikke signifikant lengre enn hos pasienter som aldri hadde brukt oksaliplatin -baserte regimer (N = 40). Median OS var 31,1 måneder (95% KI: 25,7 til 36,5) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer og 21,8 måneder (95% KI: 1,27 til 42,3) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som aldri hadde brukte oksaliplatinbasert regimer (P = 0,25) (figur 4). I tillegg var median OS var 34,3 måneder (95% KI: 28,2 til 40,4) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt irinotecan-baserte regimer (N = 181) og 15,7 måneder (95% KI : 12,8 til 18,6) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som aldri hadde brukte irinotecan-baserte regimer (N = 44) (P 0,01). Median OS var 34,3 måneder (95% KI: 25,3 til 43,3) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt bevacizumab-baserte regimer (N = 100) og 27,2 måneder (95% KI: 21.0- 33,4) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som aldri hadde brukte bevacizumab-baserte regimer (N = 125) (P = 0,21). Til slutt, median OS var 35,5 måneder (95% KI: 28,1 til 42,9) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt cetuximab-baserte regimer (N = 134) og 20,0 måneder (95% KI: 14,8 til 25,2) i
KRAS
villtype mCRC pasienter som aldri hadde brukte cetuximab-baserte regimer (N = 91) (P . 0,01)
Univariat og multivariat analyse
den Cox proporsjonal risikomodell ble videre brukt til å teste andre potensielle konfunderende faktorer som kan påvirke median OS i
KRAS
mutant og villtype mCRC pasienter. De faktorer inkludert var alder (≤65 mot 65), kjønn (kvinnelig vs hann),
KRAS
genet mutasjonsstatus (kodon 12 vs kodon 13) i
KRAS
mutant gruppe, innledende fasen av sykdommen (fase i-III vs stadium IV), midler som pasientene hadde brukt innenfor hele sitt stadium IV behandlingskurer (pasienter som hadde brukt oksaliplatina vs aldri brukt oksaliplatin, hadde brukt irinotekan vs aldri brukt irinotecan, hadde brukt bevacizumab vs aldri brukt bevacizumab, og hadde brukt cetuximab vs aldri brukt cetuximab), oksaliplatin /fluorouracil-basert adjuvant kjemoterapi i fase III sykdommer (ja vs nei), plassering av svulsten (distal vs proksimale) og antall metastaser (1 vs ≥2). I sammendraget, i
KRAS
mutant mCRC pasienter, pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer, og bare ett område metastaser var uavhengige gunstige prognostiske faktorer for lengre OS som ble demonstrert ikke bare i univariate men også i multivariate analyser ( tabell 4). På den annen side, i
KRAS
vill type pasienter, pasienter som hadde brukt irinotekanbasert, og cetuximab-baserte regimer var uavhengige gunstige prognostiske faktorer for lengre OS (tabell 5).
Diskusjoner
Ifølge den nåværende og våre tidligere publiserte studier, oxaliplatin-baserte regimer er mer gunstig i
KRAS
mutant mCRC pasienter, fordi teoretisk, jo tidligere den effektive regimer kan brukes, kan større sannsynlighet kreft kontrolleres.
KRAS
mutant mCRC pasienter som i dag, sto overfor hekk av behandling med færre behandlinger enn
KRAS
villtype mCRC pasienter. Det er rimelig og overlegen å bruke en optimal middel først når det er for øyeblikket tilgjengelig og har blitt godkjent på markeder fremfor å kontinuerlig utforske nye agenter som effekten av nye agenter er fortsatt usikker. Våre tidligere publiserte funn og foreløpig rapporterte resultater viste at oksaliplatinbasert regimer ved tilgjengelige behandlinger kan resultere i lengre førstelinje PFS i
KRAS
mutant enn i
KRAS
villtype mCRC pasienter [7]. I tillegg var median OS i
KRAS
mutante mCRC pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer var betydelig lengre enn i
KRAS
mutante mCRC pasienter som aldri hadde brukt oksaliplatinbasert regimer. For å unngå mulige argumenter at vår nåværende funn ble ført fra utvalgsskjevhet og dogme at flere medikamenter alltid resultere i lengre OS, vi også bekreftet dette problemet til
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt og likevel til brukte oksaliplatinbasert regimer som en kontrollgruppe. Spesielt, median OS i
KRAS
villtype mCRC pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer var ikke signifikant lengre enn i
KRAS
vill type pasienter som aldri hadde brukte oksaliplatinbasert regimer. Dessuten har vi også validert hyppigheten av oksaliplatinbasert regimer som brukes i enten adjuvans, metastatisk eller begge innstilling (tabell 3) og målt median tid til tilbakefall fra lokalavansert (stadium II eller III) og metastaser (tabell 6) mellom
KRAS
mutant og villtype pasienter for å sikre alle disse parameterne mellom disse to gruppene regnes i vår aktuelle studien var relativt balansert. Videre median OS i
KRAS
mutante pasienter som hadde brukt enten irinotekanbasert, bevacizumab-base eller cetuximab-baserte regimer var ikke konsekvent og betydelig lengre enn i
KRAS
mutante pasienter som hadde aldri brukt enten irinotekanbasert, bevacizumab-base eller cetuximab-baserte regimer. Disse funnene ytterligere styrket og fremhevet potensialet avgjørende rolle oksaliplatin i
KRAS
mutant mCRC.
Resultatene fra vår nåværende studie la oss gå et skritt fremover mot vår viktigste forskningstema som oksaliplatin er faktisk avgjørende i
KRAS
mutante mCRC pasientene selv prospektiv randomisert klinisk studie forblir garantert definitivt konkludere resultatene. Men til vår beste kunnskap, i den kliniske situasjon å vurdere om en viss gitt behandling er bedre enn en annen, de objektive studie-endepunkter er vanligvis angitt som førstelinje PFS eller OS [8] – [10] som var akkurat som de satt i våre serie studier. Vi har tidligere vist at førstelinje PFS i
KRAS
mutante mCRC pasienter var betydelig lengre enn i
KRAS
villtype mCRC pasienter. Denne gangen vi ytterligere demonstrert oksaliplatin var faktisk avgjørende
KRAS
mutante mCRC pasienter ved å bevise at lengre OS ble observert i
KRAS
mutante pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer i forhold til OS i
KRAS
mutante pasienter som aldri hadde brukt oksaliplatinbasert regimer. Andre potensielle skjevheter som kan forvirre våre studieresultatene ble også justert ved multivariat analyse i denne studien. Spesielt, en italiensk gruppe har nylig publisert en studie [11] som er designet og rapportert på samme måte som vår tidligere publisert studie [7]. Deres resultater i tillegg uttalt at median OS var signifikant lenger i
KRAS
mutante mCRC pasienter enn at i
KRAS
vill type pasienter når begge mottatt oksaliplatinbasert regimer. Deres rapport ekko med våre serieforskningsresultater.
I pre-rettet behandling era, Tournigand et. al. [12] publiserte en sentral artikkel rapportering som førstelinje kjemoterapi med enten irinotecan /5FU /lecovorin (FOLFIRI) eller oksaliplatin /5-FU /folinsyre (FOLFOX6) i «ikke-valgte» mCRC pasienter ikke påvirke OS. Begge regimer kunne dermed bli anbefalt som førstelinjebehandling for mCRC. I post-rettet behandling æra, vår nylig publiserte arbeidet viste at
KRAS
genmutasjon er ikke bare en ufølsom biomarkør til EGFR monoklonale antistoffer, men også en følsom prediktor for oxaliplatin-baserte regimer i personlig kjemoterapi av mCRC behandling.
Selv om EGFR monoklonale antistoffer ikke er foreslått å bruke i
KRAS
mutante mCRC pasienter [5], vår studie kohort hadde noen pasienter (25%) som hadde fått cetuximab-baserte regimer innenfor deres behandling kurs. Årsakene til dette merkelig behandling ble vanligvis tillegger at de pasientene som hadde sin behandling før enighet om at
KRAS
mutante mCRC pasienter ble ikke anbefalt å bruke EGFR monoklonale antistoffer. I tillegg har panitumumab aldri vært tilgjengelig i Taiwan, derfor, i vår studie kohort, har vi ikke pasienter som hadde brukt panitumumabs-baserte regimer.
multivariat analyse i denne studien viste at i
KRAS
mutant mCRC pasienter, med unntak av variabelen at pasienter som hadde brukt oksaliplatinbasert regimer som var det vi var mest interessert i, bare ett område metastaser var de andre uavhengige gunstige prognostiske faktorer for lengre OS. I mellomtiden, for
KRAS
villtype mCRC pasienter, variabler av pasienter som hadde brukt irinotekanbasert og cetuximab-baserte regimer var uavhengige gunstige prognostiske faktorer for lengre OS. Alle disse funnene var rimelig og kan gjentatte ganger bekrefte kvaliteten og nøyaktigheten av dataene.
Det er fortsatt noen begrensninger i denne retrospektive studien som inkluderer ujevnt antall pasienter (
KRAS
vill type og mutant) som hadde eller ikke hadde brukt oksaliplatinbasert regimer og at vi ikke fullt ut kan ekstrapolere synergieffekten av oksaliplatin i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler og biologiske legemidler i denne analysen, selv om vi allerede har gjort vårt beste for å overvinne utvalg skjevhet i denne studien ved å dissekere undergruppene og utføre multivariat analyse. Begrensningene og resultatene vi rapporterer i denne studien er grunn til å gjennomføre en prospektiv studie for å validere våre funn i fremtiden.
I konklusjonen, tyder våre data på at oksaliplatinbasert kjemoterapi er mer gunstig i
KRAS
mutante mCRC pasienter enn i
KRAS
villtype mCRC pasienter.
Takk
forfatterne erkjente statistisk bistand fra National translasjonell medisin og Clinical Trial Resource Center og Institutt for medisinsk forskning i National Taiwan University Hospital.
