Abstract
Forekomsten av plateepitelkarsinom anus, anal kanalen, og anorectum (SCCA) har økt over tid. Men det er fortsatt ingen nasjonale retningslinjer for screening for SCCA blant høyrisikogrupper. Tilbydere ved University of California, San Francisco har vært i forkant av å gi anal dysplasi screening. For å avgjøre om et slikt screeningprogram gir mulighet for tidligere påvisning av avvik og dermed bedrer pasientens overlevelse, gjennomførte vi en økologisk studie basert på data fra overvåkings, epidemiologi, og sluttresultatet (SEER) program for å sammenligne San Francisco-Oakland nedslagsfelt ( SF-O) til andre seer nettsteder der rutinemessig screening ikke har vært så tilgjengelig. Cox regresjonsmodeller ble brukt til å vurdere effekten av bosatt i SF-O-regionen, kontra andre seer nettsteder, på årsaksspesifikk dødelighet fare. Logistisk regresjon ble benyttet for å bestemme om nettstedet var assosiert med sannsynligheten for å ha en
in situ
versus invasive svulster blant SCCA tilfeller. Alle analyser ble stratifisert på kalenderen tid (1985-1995 og 1996-2008) for å sammenligne forskjeller for- og etter høyaktiv antiretroviral behandling. Blant SCCA tilfeller blir rapportert av SF-O-registret var assosiert med en fire ganger høyere sannsynlighet for å ha en in situ svulst (i stedet for en invasiv tumor) [95% KI: 3,48 til 4,61], sammenlignet med områder utenfor California, mellom 1996 og 2008. Saker rapportert fra SF-O-regionen mellom 1996 og 2008 hadde en 39% lavere dødsrisiko enn de som er rapportert fra registre utenfor (95% KI: 0,51 til 0,72) California. Men det var ingen reduksjon i frekvensen av invasiv SCCA over denne perioden. Dette er det første økologiske studie for å evaluere hvorvidt tilgang til anal kreftscreeningprogrammer kan bidra til å forbedre pasientens overlevelse ved å tillate tidligere påvisning av lesjoner. Våre resultater antyder at rutinescreeningprogrammer kan bidra til å oppdage SCCA på et tidligere tidspunkt og dermed potensielt påvirke pasientens overlevelse
Citation. Amirian ES, Fickey PA Jr, Scheurer ME, Chiao EY (2013) Anal kreftforekomst og Survival: Sammenligning av Greater San-Francisco Bay Area til annen seer kreftregistre. PLoS ONE 8 (3): e58919. doi: 10,1371 /journal.pone.0058919
Redaktør: Sevtap Savas, Memorial University of Newfoundland, Canada
mottatt: 10. oktober 2012; Godkjent: 08.02.2013; Publisert: 06.03.2013
Copyright: © 2013 Amirian et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. en av medforfatterne, Michael E. Scheurer, er medlem av PLoS ONE Editorial Board. Men dette betyr ikke endre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Selv om sjeldne i USA, plateepitelkarsinom endetarmen består av ca. 2% av alle intestinal cancer globalt [1], [2]. Risikofaktorer inkluderer infeksjon med humant papillomavirus (HPV) og immunsuppresjon [3]. I USA og andre utviklede land, har forekomsten av plateepitelkarsinom anus, anal kanalen, og anorectum (SCCA) stadig økt de siste tiårene [4], [5], [6], [7]. SCCA Forekomsten er høyere blant kvinner [8], HIV-positive populasjoner [9], og menn som har sex med menn (MSM) [7], [9], [10]. Den høyeste risikoen befolkningen er hiv-smittet MSM, blant dem forekomsten er anslått til å være 30-100 ganger den generelle befolkningen [9], [11], [12], [13]. Selv tidlig stadium SCCA er lett behandles med cellegift og stråling, i USA, er 5-års overlevelse på 80% for de med lokalisert sykdom og ca 20% for personer med metastatisk sykdom [5].
Til tross for sin økende forekomst og sykelighet og dødelighet forbundet med denne sykdommen, er det fortsatt ingen nasjonale retningslinjer for screening for SCCA blant høyrisikogrupper [3], [4], [14], [15]. Cytologiske screening og /eller HPV DNA-testing for SCCA potensielt kan redusere både forekomst og dødelighet ved å tillate for tidlig oppdagelse og behandling av assosierte forstadier, høy grad av anal intraepitelial neoplasi (HGAIN). De etiologiske og biologiske likheter mellom livmorhals og analkreft [16] tyder på at livmorhalskreft screening retningslinjer kan brukes som modell for analkreft screening for høyrisikogrupper [17], [18]. Selv om ingen randomiserte kliniske studier er utført for å bekrefte effekten av anal kreft screening strategier, antyder noen bevis for at serie anal cytologi testing er en følsom metode for påvisning av HGAIN [4], [19]. Videre er det bevis for at rutinen anal cytologi, høy oppløsning proktoskop (undersøkelse under forstørrelse av endetarmen, i likhet med kolposkopi), og behandling av HGAIN ville være en kostnadseffektiv metode for SCCA forebygging blant selektive høyrisikopopulasjoner, som HIV -infected MSM [17], [18].
Inntil ganske nylig, har noen geografiske områder hatt flere tilbydere rutinemessig tilbyr anal dysplasi screeningprogrammer. Imidlertid har leverandørene i San Francisco, California har vært i forkant av å gi anal dysplasi screening rettet mot høyrisikogrupper. For eksempel har det vært fem leverandører i San Francisco-området praktiserer for de siste ti årene [20]. Spesielt Anal dysplasi Clinic ved University of California, San Francisco (UCSF) Cancer Center var den første klinikken for å drive klinisk forskning på anal cytologi screening. Denne klinikken har ikke bare vært en av de få klinikker i USA som har tilbudt rutine analkreft screening siden ca 1991, men har også gitt opplæring i anal dysplasi screening og har hjulpet sette presedens for anal dysplasi screening og behandling i USA ( JM Berry, personlig kommunikasjon, 06.07.2011). For å avgjøre om et slikt screeningprogram gir mulighet for tidligere påvisning av misdannelser og i sin tur forbedrer pasientens overlevelse, gjennomførte vi en økologisk studie basert på data fra overvåkings, epidemiologi, og sluttresultatet (seer) program av National Cancer Institute. Spesielt sammenlignet vi SCCA forekomst og overlevelse over tid (1996-2008) i San Francisco-Oakland seer nedslagsfelt (SF-O) til andre Seer regioner fra resten av California og resten av USA som rutinemessig screening har ikke vært like lett tilgjengelig. I tillegg har vi gitt analyser fra pre-HAART epoken (1985-1995) for sammenligning
Metoder
Study Befolkning:. SEER data
seer Programmet gir offentlig tilgjengelig kreft Forekomsten og overlevelsesdata for omtrent 28% av den amerikanske befolkningen [21]. Vi utnyttet den siste seer datasett (1973-2008, utgitt April 2011), som omfattet følgende registre (med årene der datainnsamlingen startet): Connecticut (1973), Detroit (1973), Hawaii (1973), Iowa ( 1973), New Mexico (1973), San Francisco-Oakland (1973), Utah (1973), Arizona (1973), Seattle-Puget Sound (1974), Atlanta (1975), landlige Georgia (1978), Los Angeles (1992 ), San Jose-Monterey (1992), Alaska (1999), Stor (2000), Kentucky (2000), Louisiana (2000) California og New Jersey (2000). For årene 1996-2008, ble SF-O i forhold til de andre tre California registre (Los Angeles, San Jose-Monterey, og Greater California) og til alle gjenværende Seer nettsteder. Men som SF-O var den eneste California seer nettsted som startet før 1992, kunne vi ikke sammenligne det til andre California områder for årene 1985-1995, og i stedet sammenlignet med alle andre registre for denne tidsperioden.
Fra hele seer datasettet, begrenset vi vårt tilfelle definisjonen til personer med første primær plateepitelkreft (ICD-O-3 8010-8089) på anatomiske områder kodet C21.0, C21.1 og C21.8 (anus , analkanalen, og anorectum). Data om diagnosedato, scene ved diagnose (
in situ
, lokalisert /regional direkte forlengelse, distal metastase), strålebehandling, kirurgi, pasientdemografi, oppfølgingstid, og årsaksspesifikk dødelighet ble oppnådd. Kreft-rettet behandling ble definert som enhver kreft styrt kirurgi eller strålebehandling.
På grunn av de store endringer over tid på grunn av økningen av HIV /AIDS-epidemien i 1980 og utviklingen av HAART [19 ] tilfeller diagnostisert mellom 1985 og oppstart av HAART era (1996) ble analysert separat for forhold til post-HAART, post-screening årene mellom 1996 og 2008.
Statistical Analysis
alle analyser ble utført separat for pre- og post-HAART epoker (1985-1995 og 1996-2008). Demografi SCCA tilfeller, samt tumor egenskaper, ble sammenlignet mellom tilfeller av rapporterings registret området, ved hjelp Χ
2 tester. Både råolje og alders standardiserte årlige forekomsten ble beregnet og fremstilt grafisk over tid. Befolknings standarder ble hentet fra US Census data, og direkte standardisering ble brukt til aldersstandard til 2000 US-befolkningen. Logistisk regresjon ble brukt for å finne ut hvilke faktorer som var assosiert med sannsynligheten for å ha en
i situ
versus invasiv svulst blant SCCA tilfeller. Variabler som inngår i modellen var registret nettstedet, alder, rase, diagnoseår og sex.
Kaplan-Meier overlevelseskurver ble konstruert for å visualisere forskjeller i overlevelse sannsynlighet over tid med karakteristikker av interesse, og log-rank tester ble anvendt for å bestemme hvorvidt disse forskjellene var statistisk signifikant (α = 0,05). Cox regresjonsmodeller ble benyttet for å evaluere effekten av å være i SF-O-regionen, i forhold til resten av California og /eller andre seer nettsteder (hvor rutinemessig screening ikke har vært så allment tilgjengelig), på årsaksspesifikk dødelighet fare over tid . Kovariater inngår i multivariabel Cox modellen var de som var usannsynlig å være direkte involvert i årsakskjeden som forklarer hvordan screening kan påvirke overlevelse. Disse variablene var alder ved diagnose, diagnosen år, kjønn, rase, og om pasienten fikk kreft-rettet behandling etter diagnose. En ekstra modell justert for stadium ved diagnose ble også kjørt for sammenligningsformål. Imidlertid bør det bemerkes at blant annet stadium i modellen kan komplisere pathway å bestemme hvor rutine screening påvirker overlevelse. Alle statistiske analyser ble utført i SAS versjon 9.0 (Cary, NC) og STATA 12 (College Station, TX).
Resultater
Om lag 15,2% (n = 1602) av de SCCA tilfeller rapportert til seer mellom 1996 og 2008 var fra SF-O-regionen, mens en høyere andel (24,3%, n = 428) ble rapportert fra SF-O mellom 1985 og 1995. de distribusjoner av de demografiske karakteristika undersøkt var signifikant forskjellig mellom SF- O og de andre seer registrene (tabell 1 2). Tilfeller rapportert fra SF-O-registret var mer sannsynlig å være yngre og mannlige, mens saker fra andre registre hatt en jevnere kjønnsfordeling og tendens til å være eldre. Flertallet av tilfellene i alle registre var ikke-spanske hvite. For både pre- og post-HAART epoker, lesjoner diagnostisert i SF-O-regionen var mer sannsynlig å være
in situ Hotell og var mer vanlig svulster i anus, snarere enn av anorectum eller analkanalen.
Figur 1A-C viser alders standardisert årlig forekomst av SCCA mellom 1996 og 2008 av registeret stedet og sex. Totalt sett har det vært en kontinuerlig økning i forekomsten av scca over tid. Selv om økt forekomst blant kvinner er subtil, var det en betydelig økt forekomst blant menn i SF-O. Dette markant økning blant menn var delvis drevet av en økning i antall mannlige
in situ
tilfeller rapportert fra SF-O-regionen (figur 2).
A. Samlet; B. Blant menn; C. blant kvinner. Fotnote: * Inkluderer
in situ
tilfeller. X-aksen: Year. Y-aksen. Per 100.000 personår
A. Pre-høyaktiv antiretroviral behandling era (HAART); B. Post-HAART. X-aksen. År. Y-aksen. Per 100.000 personår
Blant SCCA tilfeller diagnostisert i post-HAART era, blir rapportert av SF-O-registret var assosiert med en fire ganger høyere sannsynlighet for å ha en
in situ
svulst (i motsetning til en invasiv tumor) [95% KI: 3,48 til 4,60; Tabell 3]. Yngre alder ble også sterkt forbundet med sannsynligheten for å
in situ
, snarere enn invasiv, SCCA (OR for ≤35 år: 17.51, 95% CI: 13.87-22.11, i forhold til 65 år alder). I post-HAART-tiden, ble rase /etnisitet signifikant assosiert med oddsen for å ha
in situ
svulster. Å være ikke-spanske hvite tillagt størst sannsynlighet for å ha
in situ
heller enn invasiv SCCA, sammenlignet med andre rase /etnisitet kategorier. Blant tilfeller diagnostisert mellom 1985 og 1995, blir rapportert av SF-O-registret var assosiert med en 41% høyere risiko for å ha en
in situ
, snarere enn invasiv, tumor (95% KI: 1,06 til 1,89; Tabell 4).
Saker rapportert av SF-O register mellom 1996 og 2008 hadde bedre overlevelse over tid enn det som er rapportert fra andre steder (figur 3). Denne differensial overlevelse sannsynlighet var spesielt fremtredende blant menn (figur 3B, log rank p 0,0001). Men overlevelse fordelene ved SF-O-rapporterte tilfellene ble ikke observert blant tilfeller diagnostisert mellom 1985 og 1995 [data ikke vist]. I tillegg Figur 4 viser at uavhengig av seer området, scenen ved diagnose er en signifikant prediktor for overlevelse over tid
Fotnote:. * Alle rapporterte tilfeller, inkludert
in situ
, ble inkludert i disse overlevelseskurver
resultatene av multivariable Cox regresjonsmodeller som undersøker sammenhengen mellom registeret stedet og dødelighet fare, med og uten justering for stadium ved diagnose, er gitt i tabell 5 6. I det post-HAART era, tilfeller rapportert fra SF-O-regionen hadde en 39% lavere dødsrisiko enn de som ligger i et register område utenfor California (95% KI: 0,51 til 0,72), kontrollerer for alder ved diagnose, diagnoseår, kjønn, rase og kreft-rettet behandling. Videre justering for scene resulterte i en dempning av denne beskyttende effekt (HR for SF-O: 0,85, 95% KI: 0,72 til 1,02). I tillegg ble ikke-spanske svarte rase forbundet med høyere dødelighet fare, uavhengig av justering for scenen på diagnose. I pre-HAART era, tilfeller rapportert fra SF-O-regionen hadde en litt høyere dødsrisiko enn tilfeller rapportert fra andre nettsteder, uavhengig av justering for scenen, men denne foreningen var ikke statistisk signifikant. Mann sex og eldre alder ved diagnose var assosiert med økt dødelighet risiko både før og etter HAART-modeller.
Diskusjoner
Så vidt vi vet er dette den første økologisk studie for å undersøke om tilgang til anal kreft screening-programmet kan bidra til å forbedre pasientens overlevelse ved å tillate for tidligere deteksjon og behandling av premaligne anale lesjoner. Vi spesielt sammenlignet forekomst og utfall av SCCA fra andre seer registre i USA til SF-O SEER registeret, fordi i motsetning til andre seer-forbundet geografiske områder, har SF-O flere anal dysplasi klinikker [20], inkludert anal dysplasi klinikken ved UCSF, en av de mest etablerte anal dysplasi klinikker i USA Våre resultater indikerer at en stor andel av tilfellene som er rapportert fra SF-O-regionen hadde
in situ
SCCA ved diagnosetidspunktet. I tillegg forekomst av SCCA økte i alle tre områder; derfor vi fant ikke at SCCA screening redusert forekomst i SF-O. Men vi fant at det å være rapportert av SF-O-registeret var signifikant beskyttende mot SCCA dødelighet, sammenlignet med å bli rapportert fra andre seer registre både i og utenfor California. Vår studie er en av de første til å forsøke å undersøke hva potensielle innvirkningen analkreft screening-programmer har på pasientens overlevelse.
Våre resultater indikerer at forekomsten av SCCA har kontinuerlig økt siden 1996 i både SF-O og USA generelt. Selv om forekomsten av invasiv SCCA ikke har gått ned, det høyere forekomst av SCCA observert i SF-O-regionen (figur 1) er i stor grad forklares med økt forekomst av
i situ
SCCA blant menn (figur 2). Faktisk var forekomsten av
in situ
lesjoner blant menn i SF-O er mye høyere enn i andre seer registre, men denne høyere observerte forekomsten skyldes sannsynligvis påvisning bias. På grunn av den UCSF program, kan menn i dette området være mer sannsynlig å bli screenet (eller målrettet for screening), som igjen vil øke sannsynligheten for at
in situ
lesjoner ville bli oppdaget og rapportert til Seer fra SF-O-registret. Men dette funnet bemerkelsesverdig også fordi HIV-infeksjon har vært forbundet med en økt risiko for SCCA, og forekomsten av HIV /AIDS i San Francisco fylke er en av de høyeste forekomst av HIV forhold til de fleste andre Seer nettsteder [22].
Videre fant vi også at total overlevelse for alle SCCA var signifikant lengre for de rapporterte fra SF-O registret i HAART epoken (1996-2008). Spesielt de Kaplan-Meier overlevelseskurver illustrere at SF-O-pasienter, spesielt mannlige pasienter, har bedre overlevelse, men dette sannsynligvis korrelerer med det faktum at diagnosen
in situ
SCCA er assosiert med yngre alder (≤35 år) og mannlige kjønn i multivariat modell. I motsetning til den generelle overlevelseskurver som inkluderer alle SCCAs, scenen spesifikk overlevelse av SF-O pasienter i HAART æra er lik som pasienter fra andre geografiske regioner, noe som tyder på at effekten av fikk behandling for invasiv SCCA er lik over hele landet (figur 4). Således kan den observerte forskjellen overlevelse ses gjennom Cox regresjonsmodellen (ikke justert for scenen) skyldes tidligere stadium deteksjon og diagnose av scca i SF-O-regionen. Den forbedrede overlevelse kan også være grunn til ledetid skjevhet som ofte er forbundet med kreft screening. Avhengig av omfanget av denne skjevheten, er det fortsatt mulig at rutinemessig anal kreft screening kan gi en viktig mulighet til å oppdage og behandle tidlig stadium sykdommen, og dermed redusere SCCA dødelighet. Dette er nøyaktig det paradigmet hvorpå livmorhalskreftscreeningprogrammer er basert på.
Tidligere forskning har vist at slik at faktorer, som for eksempel tilstedeværelse av screeningprogrammer, er forbundet med den hensikt å søke analkreft screening blant høyrisiko populasjoner. Nærmere bestemt, D’Souza et al. fant at MSM som mente at analkreft screening var tilgjengelig i lokalsamfunnet hadde en 2,2 ganger høyere sannsynlighet for hensikt å få vist i løpet av de neste 6 månedene, selv etter justering for ulike demografiske, biologiske og behaviorial faktorer (95% KI: 1.7- 2.8) [15]. Gitt den hensikt å søke en forebyggende helsevesen har vist seg å være sterkt assosiert med etterfølgende bruk av en slik tjeneste, kan tilgjengeligheten av regionale screeningprogrammer være en sterk prediktor for deltakelse i anal kreft screening blant høyrisikogrupper.
En viktig begrensning i vår studie var at enkelte nivå data om deltakelse i analkreft screening ikke var tilgjengelig. Derfor kan vi ikke si med sikkerhet at det bedret overlevelse observert i SF-O-regionen skyldes tilgjengeligheten av rutinemessig screening i området. Det er en mulighet for at alle seeren områder som ikke kan ha somstandard rapporterte patologiske diagnose av «in situ» tilfeller, i motsetning til anal intraepitelial neoplasi 3. Som med en hvilken som helst studie hvor undersøkelse av tumorprøver ved et studium patolog er ikke posssible, der er potensiell feilklassifisering med hensyn til patologi. På grunn av dette, resultatene som presenteres her, særlig med hensyn til
in situ
svulster, bør tolkes med forsiktighet.
I tillegg, når vi kontrollerte for stadium ved diagnose i Cox modeller, beskyttende effekten assosiert med SF-O i etter HAART epoken ble svekket og ikke lenger var statistisk signifikant. Tidligere scenen på diagosis er i årsakskjeden mellom screening (og påfølgende tidlig deteksjon) og overlevelse, men dette ser ikke bort fra sterk mulighet for at overlevelsesgevinst knyttet til SF-O området kan rett og slett skyldes føre tid bias, spesielt i sammenheng med distinkte demografisk profil av de SF-O-tilfeller. Dermed annen begrensning av denne studien er at den observerte overlevelses differensial kan skyldes andre forskjeller mellom SF-O pasientpopulasjonen og befolkningen i andre Seer nettsteder. Saker fra SF-O var generelt yngre enn tilfeller rapportert fra andre Seer nettsteder. Selv om vi ikke kan helt gjøre rede for rest confounding av alder på sammenhengen mellom seer nettstedet og overlevelse,
post-hoc
overlevelse analyser stratifisert etter alder indikerte at det rapporteres fra SF-O-registeret ble vanligvis forbundet med en beskyttende effekt både yngre og eldre undergrupper av tilfellene. Vi ikke har også informasjon om HIV-status krefttilfeller og dermed kunne ikke redegjøre for det i våre modeller. Men delt vi vår analyse av den pre-HAART og etter HAART epoker, til delvis bestemme effekten av HIV-smitte på SCCA forekomst hos seeren registre. I tillegg har vi justert for faktorer som vi hadde tilgjengelig data, men vi hadde ikke individnivået informasjon om helse omsorg verktøy, sosioøkonomisk status, baseline helsestatus, og andre slike kjennetegn. Ideelt sett analyser som står for konkurrerende risiko bør gjennomføres i fremtidige studier som er utstyrt til å gjøre det for å bedre avklare potensialet overlevelsesgevinst på grunn av screening og tidlig oppdagelse. Vi kan ikke gjennomføre slike analyser på seeren datasettet, som ingen informasjon er tilgjengelig på komorbiditet eller andre relevante variabler. Likevel, dette er den første og eneste studien, til vår kunnskap, for å kapitalisere på denne store, offentlig tilgjengelige datasettet for å forsøke å studere rollen til screening i analkreft prognose.
Til tross for den økende forekomsten av SCCA i USA og andre utviklede land [5], [6], [7], er det få som tilbyr rutine analkreft screening. Mangelen på leverandører kan delvis forklares med det faktum at det er lite tilgjengelige bevis på den potensielt gunstig effekt av rutinemessig screening blant høyrisikogrupper og ingen nasjonale screening retningslinjer for SCCA [3], [14]. Men gitt den høye forekomsten av høyverdig AIN blant MSM og hiv-positive personer [23], er det overraskende at en randomisert kontrollert studie har ennå ikke blitt gjennomført for å vise hvordan screening kan påvirke pasientens prognose. I fravær av en slik klinisk studie, våre resultater, i kombinasjon med de tidligere kostnadseffektivitet studier [17], [18], gi foreløpige bevis for at rutine anal kreft screening-programmer kan potensielt bidra til å oppdage SCCA på et tidligere stadium. Derfor kan virkningen slike programmer gjør på pasientens overlevelse garanterer ekstra studie.
