Abstract
Bakgrunn
Androgen deprivasjon terapi (ADT) er en vanlig behandling for ikke-metastatisk, lav risiko prostatakreft, men en potensiell bivirkning av ADT er svekket hjernen fungerer. Tidligere arbeid med funksjonell magnetisk resonans imaging (MRI) demonstrerte endrede prefrontale cortical aktiveringer i kognitiv kontroll, med ikke målbare endringer i atferds ytelse. Gitt nytten av avbildning av hjernen i å identifisere de potensielt skadelige effektene av ADT på hjernens funksjoner, den aktuelle studien undersøkte effekten av ADT på cerebrale strukturer med høyoppløselig MR og voxel-basert morfometri (VBM).
Metoder
Høy oppløsning T1 vektet bilde av hele hjernen ble ervervet ved baseline og seks måneder etter ADT for 12 prostatakreftpasienter og 12 demografisk matchet ikke-eksponerte kontroll deltakere fotografert på samme tidspunkt. Hjerne bildene ble delt inn i små grå, hvit materie og cerebrale ventriklene bruker VBM verktøykasse som gjennomføres i Statistisk Parametric Mapping 8.
Resultater
I forhold til baseline skanning, prostatakreftpasienter som gjennomgår ADT viste redusert grå materie volum i frontopolar cortex, dorsolateral prefrontal cortex og primære motor cortex, mens de ikke-eksponerte kontroll deltakerne viste ikke slike endringer. I tillegg er reduksjonen i grå materie volum av den primære motor cortex viste en signifikant korrelasjon med lengre reaksjonstid for å målrette deteksjon i en arbeidshukommelsen oppgave.
Konklusjoner
ADT kan påvirke cerebral grå materie volumer i prostatakreftpasienter. Hvis replikert, kan disse resultatene rette for fremtidige studier av kognitiv funksjon og livskvalitet hos menn mottar ADT, og kan også hjelpe klinikere veie fordelene og risikoen ved hormonbehandling i behandling av prostatakreft
Citation. Chao HH, Hu S, Ide JS, Uchio E, Zhang S, Rose M, et al. (2013) Effekter av androgen deprivasjon på Cerebral morfometri i prostatakreftpasienter – en utforskende studie. PLoS ONE åtte (8): e72032. doi: 10,1371 /journal.pone.0072032
Redaktør: Elizabeth Wilson, University of North Carolina i Chapel Hill, USA
mottatt: 25 mars 2013; Godkjent: 02.07.2013; Publisert: 19 august 2013
Copyright: © 2013 Chao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av NIH bevilgning R03CA138121 til HHC, en Yale Cancer Center /Connecticut Challenge survivor pilot award, og VA Urologi Forskning Sectional finansiering. Virkemiddelapparatet hadde ingen ytterligere rolle i studiedesign; i innsamling, analyse og tolkning av data; i skrivingen av rapporten; eller i beslutningen om å sende inn papir for publisering
Konkurrerende interesser:. Dr. Edward Uchio som deltok i denne studien som en ansatt i Department of Veterans Affairs /amerikanske regjeringen er for tiden ansatt i et privat selskap, Tower forskning, Los Angeles, CA. Forfatterne bekrefter at det ikke er noen konkurrerende interesser som et resultat av den nåværende jobb, og at dette ikke endrer forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Prostatakreft er den vanligste ikke-hudkreft i amerikanske menn. Nesten halvparten av alle pasienter med prostatakreft får androgen deprivasjon terapi (ADT) i løpet av sin sykdom [1], [2]. Selv ADT har dokumentert effekt i behandling av metastatisk prostatakreft, er ADT også gis til pasienter med ikke-metastatisk prostatakreft, som neoadjuvant og adjuvant behandling og hos pasienter som har et stigende PSA-nivå etter endelig behandling. Tyder på at ADT kan forbedre overlevelsen av pasienter med ikke-metastatisk prostatakreft med dårlige prognostiske funksjoner, men ingen enighet foreligger om indikasjoner for eller varigheten av ADT i pasienter med lavere risiko sykdom [3]. Til tross for denne usikkerheten, har bruk av ADT blitt mer utbredt i USA de siste årene, og står for det meste av prisjustert vekst i Medicare utgifter knyttet til prostatakreft [4].
Vanlige bivirkninger av ADT er tretthet , nedsatt seksuell funksjon, gynekomasti, osteoporose, og endringer i stoffskiftet, og den negative virkningen av disse negative effektene på livskvalitet har blitt studert inngå [5]. Det er fortsatt uklart, men om eller i hvilken grad ADT påvirkninger kognitiv funksjon, veldig avgjørende for livskvaliteten i disse stort sett eldre pasienter. Både observasjonsstudier og randomiserte studier støtter en sammenheng mellom androgener og kognitiv funksjon [6] – [10], og studier har antydet en beskyttende effekt av testosteron mot aldersrelatert nedgang i kognitiv funksjon, herunder utvikling av demens hos menn. Derimot er effekten av ADT på kognitiv funksjon hos pasienter med prostatakreft fortsatt uklare, med rapporter som tyder på noen effekt [11], nedsatt funksjon [12] – [14], og en blandet effekt med pasienter som viser en forbedret ytelse på noen tester og en forverring av andre [15].
Magnetic resonance imaging (MRI) gir en ikke-invasiv metode for å måle hjernestrukturer og aktiveringer. Etterforskerne har brukt MR og andre bildebehandlings metoder for å evaluere effekten av cellegift og hormonbehandling på hjernens strukturer og funksjoner hos pasienter med brystkreft [16] – [19]. Før arbeidet med funksjonell MRI viste at sammenlignet med deltakere som ikke fikk ADT, prostatakreftpasienter som gjennomgår ADT ikke forskjellig i kognitive prestasjoner, men de viste endrede prefrontal kortikal aktivering under kognitiv kontroll [20]. Disse og andre funn antydet anvendeligheten av avbildning av hjernen for å påvise effekten av hormonell terapi på hjerne strukturer og funksjoner før manifestasjonen av kognitive og adferdsmessige effekter.
I denne forbindelse benytter den aktuelle studien strukturelle MR for å evaluere endringer i cerebrale grå saker blant prostatakreftpasienter som får ADT, sammenlignet med pasienter som ikke får behandling.
Materialer og metoder
Deltakere og klinisk Profiler
pasientene ble rekruttert fra Medical Oncology og urologi klinikker ved VA Connecticut Healthcare System. Potensielle kandidater ble identifisert på bi-månedlige urin Tumor Board, eller i løpet av sine rutinemessige legebesøk, og tilbud om å delta i studien. Atten menn som hadde ikke-metastatisk, biopsi påvist prostatakreft og som ble foreskrevet ADT-enten som adjuvant behandling eller på grunn av biokjemisk tilbakefall etter prostatektomi eller strålebehandling-ble rekruttert til å delta i studien. ADT besto av medisinsk kastrering med et luteiniserende hormon-frigjørende hormon agonist (goserelin 10,8 mg subkutant hver 90. dag) etter en innledningsperiode på 2 uker med bikalutamid 50 mg daglig. I samme tidsintervall ble 18 alderstilpassede personer med ikke-metastatisk prostatakreft som gjennomgår strålebehandling eller hadde prostatektomi og hadde aldri blitt behandlet med ADT registrert som ikke-eksponerte kontroll deltakere. Eksklusjonskriterier inkluderte: aktive andre malignitet; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 1; vesentlige kardiovaskulære tilstander (for eksempel New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, ustabil angina, pacemaker); eller lever (f.eks levercirrhose Child-Pugh B eller C), nedsatt eller nevrologisk sykdom. Pasienter som hadde en diagnose av akse-I psykiatrisk eller substans (unntatt nikotin) bruker lidelser [21], og pasienter som får noen investigational agenter, ble ekskludert. En score på mindre enn 27 ut av 30 på mini mental status (MMSE) var en annen eksklusjonskriterium [22]. Alle deltakerne gjennomgikk en helse spørreskjema intervju for å sikre kvalifisert for fMRI før studien.
Skriftlig informert samtykke ble innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer og prosedyrer godkjent av Yale Menneskelig Investigation Committee og Human Investigation underutvalg av Veterans Affairs (VA) Connecticut Health Care System. Av den opprinnelige studiepopulasjonen, 12 ADT og 12 kontrolldeltakere gjennomført de strukturelle hjerneskanning både ved baseline og 6 måneder (etter behandling) (tab 1)
Working Memory. N-back Task
Arbeidsminnet minnet~~POS=HEADCOMP er en form for korttidshukommelsen som lar enkeltpersoner til å holde og manipulere informasjon i tankene for å gjøre komplekse oppgaver som forståelse, resonnering og læring. En atferds paradigme mye brukt til å studere arbeidsminne er N-back oppgave. I N-back oppgave, deltakerne se en rekke brev og svare på et brev (et mål) som samsvarer med tidligere brev ( «en-back») eller bokstav to tids skritt tilbake ( «to-back»). Derfor, for å detektere målet, deltakerne må holde minnet av bokstavene som vises fortløpende for en periode av tid. I «0-back» studier deltakerne bare svare på en pre-utpekt mål brev. Null, blir 1- og 2- tilbake forsøk kjørt i forskjellige blokker, og både den nøyaktighet (prosentandel av puls bokstavene korrekt identifisert) og reaksjonstiden (RT) av korrekte studier er brukt som indekser av ytelse. En høyere nøyaktighet og kortere RT representerer bedre arbeidsminne.
Våre deltakere utført en N-back arbeidsminne oppgaven utenfor skanneren ved baseline og 6 måneder etter behandling. Deltakerne svarte på en rekke brev presentert med en hastighet på 1 hver 2 s (stimulus varighet = 500 ms). Femten fonologisk forskjellige bokstaver tjente som stimuli (A, B, C, D, E, F, G, H, K, M, N, P, S, W, X), med tre blokker i oppgaven, som har forskjellig arbeidsminnet laste. Hver forsøksperson utført 3 sesjoner av N-back oppgave, med hver sesjon omfatter to hver av 0-, 1-, 2- og bakre blokkene, rekkefølgen som ble kontra balansert på tvers av sesjoner. Hver blokk begynte med en informasjonsskjerm som viser «load» for at blokken (5 s) og inneholdt 24 studier, med en tredjedel av dem som representerer mål. Riktig svarprosent og reaksjonstid på riktige studiene ble registrert for hver blokk og i gjennomsnitt for hver belastning for analyser.
subjektiv vurdering av livskvalitet
Som en generell vurdering av generelle status, deltakere fullførte standardisert Quality-of-Life-Spørre (livskvalitet) for pasienter med prostatakreft (Fact-P ©) ved baseline og igjen på 6 måneder [23].
Imaging Protocol
deltakere var skannet på en Siemens 3-Tesla scanner (Trio, Siemens AG, Erlangen, Tyskland). Data for hver deltaker besto av en enkelt høy oppløsning T1-vektet skanning gradient-ekko: 176 skiver; 1 mm
3 isotrope voxels; synsfelt = 256 x 256 mm; datainnsamling matrix = 256 × 256; TR = 2530 ms; TE = 3,66 ms, båndbredde = 181 Hz /pixel; flip vinkel = 7 °.
voxel-basert morfometri (VBM)
Formålet med VBM er å identifisere forskjeller i den lokale sammensetningen av hjernevev og sin tilknytning til atferdsmessige og kognitive tiltak, mens diskontere store forskjeller i brutto anatomi og posisjon. Dette kan oppnås ved romlig normalisere enkeltpersoners strukturelle bildene til samme stereo plass, segmentere de normaliserte bilder i forskjellige hjernevevet, jevner de grå materie bilder og utføre en statistisk test for å lokalisere signifikante sammenhenger mellom anatomiske og atferdstiltak [24] .
voxel-basert morfometri ble utført ved hjelp av VBM8 verktøykassen (https://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) pakket i Statistisk Parametric Mapping 8 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Høgskolen London, UK). T
1-bildene ble først ko-registrert for å Montreal Neurological Institute eller MNI mal plass (1,5 mm
3 isotrope voxels) ved hjelp av en flertrinns affine transformasjonen, der de 12 parametere av interesse ble estimert. Co-registrering startet med en grov affine registrering ved hjelp av middelkvadrat forskjeller, etterfulgt av en fin affine registrering ved hjelp av gjensidig informasjon. I dette trinn ble koeffisienter av basisfunksjoner som minimaliserer rest firkantet differansen (mellom enkeltbilde og malen) estimeres. Tissue sannsynlighets maps konstruert fra 471 friske personer ble brukt i affin transformasjon. Etter affin transformasjon, ble T
1-images korrigert for intensitet skjevhet feltet (kernel størrelse FWHM = 60 mm) og et lokale midler denoising filter [25] med standard parameter 1 ble brukt, å ta hensyn til variasjoner i intensitet (inhomogeneity) og støy forårsaket ved forskjellige posisjoner av kraniale strukturer innen MRI coil. Bildene ble deretter delt inn i cerebrospinalvæsken, grå og hvite-saker, ved hjelp av en adaptiv maksimal a posteriori metode [26] med k-betyr initializations, som implementert i VBM8, genererer vev klasse (inkludert grå materie eller GM) kart.
i segmentering, ble delvis volum estimering utført med standard parameter 5, med en forenklet blandet modell av høyst to vevstyper [27]. Segmentert og de opprinnelig registrerte vev klasse kartene ble normalisert ved hjelp Dartel [28], en rask diffeomorphic bilderegistrering algoritme av SPM. Som et høy-dimensjonale ikke-lineære romlige normalisering metode, genererer Dartel matematisk i samsvar inverse romlige transformasjoner. Vi brukte standard Dartel malen i MNI plass, konstruert av 550 friske personer av IXI-database (https://www.brain-development.org/), å drive Dartel normalisering. Normaliserte GM kartene ble modulert for å oppnå den absolutte volumet av GM vev korrigert for enkelte hjernestørrelser. Til slutt ble de GM kartene glattet ved å konvolvere med en isotrop gauss-kjernen. Glatting bidrar til å kompensere for unøyaktig arten av romlig normalisering og reduserer antall statistiske sammenligninger (og dermed gjøre korreksjonen for multiple sammenligninger mindre alvorlig); imidlertid reduserer det nøyaktigheten av lokaliseringen. De fleste studier VBM anvendes en kjerne størrelse av FWHM = 12 mm. Vi brukte en mindre kjerne størrelse på FWHM = 8 mm for å oppnå lokalisering nøyaktighet.
I gruppen analyserer vi sammenlignet cerebral grå materie volum ved baseline og etter behandling, for både ADT og ikke-eksponerte gruppen, ved hjelp parvise sample t-test. Vi har også hentet de grå materie volumer av regioner av interesse for enkelte deltaker og korrelert disse målingene med endringer i ytelse på arbeidsminnet oppgaven.
Resultater
livskvalitetsscore
Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom ADT og kontrollpasienter ble funnet i QoL score ved baseline, eller med hensyn til å endre over 6 måneder med FACT-P
© spørreskjemaet (tabell 1).
Ytelse i N-back Task
som vist i tabell 2, resultatene av N-back oppgave ytelse score indikerte at den korrekte svarprosenten redusert med økende minne belastning for både ADT og ikke-eksponerte deltakere. Vi gjennomførte to-veis gjentatte tiltak ANOVA separat for 0-, 1- og 2- tilbake data. Resultatene indikerte utvisket N-back oppgave ytelsen mellom de to gruppene på tvers av de to tidspunktene.
voxel-basert morfometri
Paret utvalgs t-tester ble brukt for voxel-messig sammenligning mellom grå substans volumer ved de to tidspunkter, for både ADT og kontrollgruppen. Resultatene viste redusert grå substans volumer for ADT gruppen, men ikke kontrollgruppen i den primære motor cortex (x = -48, y = -10, z = 37, 185 volumelementer, Z = 4,02), frontopolar cortex (x = 23 , y = 51, z = 4, 158 volumelementer, Z = 3,91), og dorsolateral prefrontale cortex (x = -42, y = 38, z = 27, 192 volumelementer, Z = 3,67), p 0,001, ukorrigert, så vist i figur 1. en fleksibel fakultet analyse av varians med tidspunkt som en i-emne faktor bekreftet at de grå materie volumene i den primære motor og dorsolateral prefrontale korteks var signifikant lavere 6 måneder etter ADT, sammenlignet med grunnlinjen, i ADT gruppe i kontrast med kontrollgruppen (p 0,05, lite volum korreksjon for familie-messig feil av flere sammenligninger).
Voxelwise paret t-test mellom baseline og 6 måneder for ADT (pasienter som fikk 6 måneder av androgen deprivasjonsterapi) og Kontroll (pasienter som ikke fikk noen hormonbehandling) gruppe, ved p 0,001, ukorrigert. Forskjellen i grå substans volum, noe som reflekteres av et kart over T-verdier (farge bar), er vist her på en strukturell hjerne bilde i aksiale seksjoner fra z = -26 til z = 62, med tilstøtende seksjoner 4 mm fra hverandre. Varm farge: baseline 6 måneder; Cool farge: 6 måneder baseline. Nevrologisk orientering: Høyre (R) = rett. ADT men ikke kontroll pasientene viste redusert grå materie volum i primær motor cortex (PMC), frontopolar cortex (FPC), og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
Vi hentet den grå materie volum av disse to områder av interesse for alle pasienter og korrelert disse endringene i cerebral grå materie volum til endringer i ytelse i N-back oppgave (figur 2 øvre panel). Resultatene viste at en reduksjon i den grå materie volumet av den primære motor cortex korrelert med forlenget reaksjonstiden til målet deteksjon under null-back tilstand i ADT (p 0,0042, rho = -0,7832, Spearman regresjon, figur 2 nedre panel). Den grå materie endring av den primære motor cortex og dorsolateral prefrontal cortex korrelerte ikke med endringen i nøyaktighet eller reaksjonstid i en- eller to-tilbake tilstand, for ADT eller kontrollgruppen (alle p s 0,107).
En reduksjon i GMV av PMC korrelert med forlenget reaksjonstiden til målet deteksjon under null-tilstand tilbake i ADT gruppen (lavere panel). På grunn av den lille størrelsen på utvalget, brukte vi en Spearman regresjon for korrelasjon (p 0,0042, rho = -0,7832). Resultatet av Pearson regresjon var også betydelig. P 0,0049
Diskusjoner
Studier av tradisjonelle nevrokognitiv testing uten avbildning av hjernen har vist variable effekter av ADT på kognitiv funksjon. I denne studien, ble det observert en reduksjon i grå substans volumer i frontpartiet og prefrontale kortikale strukturer forbundet med bruk av ADT. Nedgangen i grå materie volum av den primære motor cortex korrelert med øket respons tid – noe som tyder på behandling insuffisiens – under-mål deteksjons i den N-back oppgave. Disse resultatene er i tråd med vår tidligere studie som viste ADT-indusert endret medial prefrontal kortikal aktivering under kognitiv kontroll [20], og med studiet av Cherrier og kolleger, som viste ADT-induserte endringer i parieto-occipital aktivering under romlige hukommelse [29 ]. Våre pasienter ble matchet etter alder og utdanningsnivå, og alle Vurderingene ble utført enten før eller minst 3 måneder etter en eventuell operasjon eller strålebehandling for å minimere effekten av behandlingsrelaterte symptomer. Sammen disse resultatene tyder på at androgen deprivasjon kan ha en skadelig effekt på hjernens strukturer og funksjoner som ikke er synlige ved hjelp av tradisjonelle atferdstester [30].
Tidligere studier har vist at regionale kjønnsforskjeller i grå materie volum er tilknyttet med kjønnshormoner i den tredje menneskelige hjernen [31]. Korrigert for alder, ble global grå materie volum negativt assosiert med østradiolnivåer i jenter, og positivt med testosteronnivå hos gutter [32]. Cerebral morfometrisk analyse antydet at grå materie utvikling i visse områder av hjernen er assosiert med kjønnsmodning og at pubertale hormoner kan ha organisatoriske effekter på utvikling av menneskelige hjernen [33]. Barn med Klinefelter syndrom som ikke fikk testosteronbehandling viste redusert total grå og hvit substans volumer [34]. Voksne med Klinefelters syndrom hadde også en betydelig reduksjon av venstre temporallapp volum og økt ventrikulær volum, som ble inverst korrelert med kognitiv funksjon [35]. I kontrast, ble guttene med familiær mannlige tidlig pubertet og tidlig dreven androgen sekresjon preget av økt grå materie volum i flere kortikale og subkortikale strukturer [36].
Data hos voksne støtter også de regulerende effekt av androgen på cerebral cortical aktiviteter [37] – [41] og grå og hvit substans volum [34], [42]. Et høyere nivå av fritt testosteron var assosiert med større cerebral blodstrøm i hippocampus og prefrontal cortex hos eldre menn [37], og testosteronbehandling økt cerebral blod perfusjon i midthjernen og prefrontal cortex i hypogonadal menn [37]. Hos friske kvinner, administrasjon av testosteron økt ventral striatum svar å belønne [39].
Bildediagnostiske studier har rapportert forskjeller i regionale hjerneaktiveringer i nevrologiske eller psykiatriske pasienter, selv når de spilte på et nivå som tilsvarer deres demografisk-matchet kontroll deltakere. Vi har tidligere argumentert for at disse avkastnings uavhengig endringer i hjernens aktiviteter ikke kan gjøres rede for etter innsats eller motivasjon, og potensielt representere et korrelat spesifikke for cerebral patologi [20]. Her viser vi at androgen deprivasjon endrer også cerebral morfometri. Siden motivasjon eller innsats er svært lite sannsynlig å endre cerebral morfometri innenfor tidsrammen av dagens eksperiment, disse resultatene gir ytterligere bevis for mulige bivirkninger av ADT på sentralnervesystemet. Likevel, vi ikke observere forskjeller i subjektive rapport av livskvalitet eller atferdsmessige resultater i løpet av arbeidsminnet oppgaven. Flere studier er derfor nødvendig for å grundig evaluere overt virkningen av disse funksjonelle og strukturelle endringer i hjernen som følge av ADT.
Noen begrensninger i vår studie må vurderes. Først studien involverte en liten utvalgsstørrelse på 12 ADT og 12 kontrolldeltakere; derfor bør resultatene anses foreløpige med behovet for replikering i det videre arbeidet. For det andre er varigheten av observasjonen er relativt kort i den aktuelle gruppe. Fremtidige studier bør ta om de funksjonelle og strukturelle forskjeller knyttet til ADT forverres over tid.
Konklusjon
Androgen deprivasjon i 6 måneder fører til strukturelle hjernen endringer i prostatakreftpasienter. Slike endringer er assosiert med forlenget reaksjonstid for å målrette deteksjon i en N-back arbeidsminnet oppgave. De kliniske konsekvensene av disse endringene er ikke kjent, og garanterer fremtidige studier.
Takk
Vi takker Monica Delvy, George Hayner, Sarah Bednarksi, og Emily Erdman for deres hjelp i å koordinere denne studien.
