Abstract
Mål
Publiserte studier har gitt inkonsistente resultater på forholdet mellom p53 status og prognose av ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBC) behandlet med Bacillus Calmette-Guérin (BCG ) intravesikal terapi. Derfor utførte vi en meta-analyse for å evaluere den prognostiske verdien av p53 i NMIBC behandles med BCG.
Metoder
Vi systematisk søkt etter relevant litteratur i PubMed, EMBASE, CNKI, og kinesisk Wanfang databaser. Hazard ratio (HRS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble slått sammen som effektstørrelse (ES) på tvers av studier for tilbakefall overlevelse (RFS) og progresjonsfri overlevelse (PFS).
Resultater
i alt 11 studier, som består av 1049 deltakere, møtte kriteriene. Totalt var det ingen klar sammenheng mellom p53 status og RFS eller PFS for NMIBC pasienter behandlet med BCG (HR: 1,40, 95% CI: 0.91-2.16, HR: 1,37, 95% CI: 0.90-2.09, henholdsvis). Åpen heterogenitet ble observert i studiene (jeg
2 = 69,5%,
P
= 0,001, jeg
2 = 44,7%,
P
= 0,081, henholdsvis). I stratifisert analyse av regionen, p53 overekspresjon var en prediktor for dårlig RFS i asiatiske populasjoner (HR: 1,57, 95% KI: 01.08 til 02.27). I tillegg, etter unntatt studiene som muligens bidro til heterogenitet av Galbraith tomten, den generelle foreningen for RFS ble statistisk signifikant (HR: 1,38 95% KI: 1,08 til 1,77) uten tegn på heterogenitet (I
2 = 0,0 %,
P
= 0,499).
Konklusjon
Denne metaanalyse tyder på at p53 overekspresjon i NMIBC pasienter behandlet med BCG kan være forbundet med RFS, spesielt i asiatiske populasjoner . På grunn av heterogenitet og andre begrensninger, er videre studier med stive kriterier og store bestander fortsatt garantert å bekrefte våre funn
Citation. Zhou X, Zhang G, Tian Y (2015) p53 Status korrelerer med risiko for tilbakefall i Non-Muscle Invasive blære kreft behandles med Bacillus Calmette-Guérin: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (3): e0119476. doi: 10,1371 /journal.pone.0119476
Academic Redaktør: Masaharu Seno, Okayama University, JAPAN
mottatt: 26 oktober 2014; Godkjent: 13 januar 2015; Publisert: 05.03.2015
Copyright: © 2015 Zhou et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (Grant nr 81373637) og International S T Cooperation Program of China (ISTCP) (Grant No. 2014DFE30010). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Blærekreft rangerer niende i den verdensomspennende kreftforekomst [1]. Det var totalt 386,300 nye tilfeller og 150,200 dødsfall fra blærekreft skjedde i 2008 [2]. Blant disse var ca 70% av blæren svulster er ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBCs) på tidspunktet for presentasjonen [3]. Nylig, etter første transuretral reseksjon av blæren svulster (TURB), adjuvant intravesikal behandling med Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ble valgt som førstelinjebehandling for pasienter med NMIBC. Men forutsi hvilke pasienter som er dømt til å mislykkes BCG behandling fortsatt en svært vanskelig oppgave [4].
Molekylære tumor markører holde betydelige løftet for å forutsi tilbakefall og progresjon av NMIBC pasienter behandlet med BCG intravesikal terapi. Dereguleringen av cellesyklus-maskineri som er vanlig i blærekreft, som involverer endringer i forskjellige proteiner som cyklin D1, Rb, p16, p21, p27 og p53 [5,6]. Verdien av forbehandling p53 overekspresjon på prognosen for NMIBC pasienter behandlet med BCG har vært mye studert og diskutert. Som et resultat har de fleste av rapporter er i enighet om at p53 ikke er assosiert med prognosen [7-11]. Imidlertid har flere studier antydet forskjellige resultater. For eksempel tre uavhengige studier har rapportert en positiv sammenheng mellom sterk p53 overekspresjon og risikoen for tilbakefall hos NMIBC pasienter behandlet med intravesikal BCG [12-14], mens Oderda et al. «Studie antydet en negativ sammenheng mellom dem [15]. I tillegg har studier utført av Lopez-Beltran et al. og Lacombe et al. indikerte at økt p53 uttrykk var assosiert med risiko for progresjon [16,17].
Meta-analyse er en nyttig metode for å overvinne den lille utvalgsstørrelse problemet med individuelle studier og styrke lav statistisk styrke [18, 19]. Tatt i betraktning de inkonsekvente resultater av publiserte artikler, utførte vi en omfattende meta-analyse av alle publiserte studier for å fastslå verdien av p53 som en prognostisk markør for NMIBC pasienter behandlet med BCG intravesikal instillations.
Metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Denne systematisk oversikt og meta-analyse ble utført i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) Vern [20] (S1 PRISMA sjekkliste). Publiserte artikler studerer man prognostisk verdi av p53 i NMIBC behandles med BCG ble identifisert fra PubMed, EMBASE, CNKI, og kinesisk Wanfang databaser med følgende søkeord: «blærekreft eller blære carcinoma eller blære neoplasma eller blære svulst», «Bacillus Calmette- Guérin eller BCG «, og» p53 eller TP53 «. Den endelige søk ble gjennomført 30. november 2014. referanser til de uttatte artikler og anmeldelser ble også undersøkt for flere relevante studier. De støtteberettigede publikasjonene ble valgt av to korrekturlesere, og kontroversielle artikler ble avgjøres av en tredje korrektur
Inklusjonskriterier
Følgende kriterier ble brukt for å identifisere kvalifiserte artikler:. (A) for å evaluere forholdet mellom p53 status og prognose for NMIBC pasienter som behandles med BCG; (B) å detektere p53 status i de primære tumorvev ved hjelp av immunhistokjemi (IHC); (C) å gi tilstrekkelige data for å estimere fareforhold (HRS) og deres 95% konfidensintervall (CIS); og (d) publikasjoner på engelsk eller kinesisk. For overlappende studier, den siste og detaljert studie var kvalifisert for oppføring i denne meta-analysen
Data utvinning
I henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor, to korrekturlesere uavhengig hentet følgende informasjon.: den første forfatterens etternavn, årstall, land hvor undersøkelsen ble gjennomført, antall pasienter analysert, alder av pasientene, oppfølgingstid, sykdom stadium, cut-off verdi, og prognostiske data. Uenighet ble løst ved konsensus diskusjon blant alle forfattere.
Statistiske metoder
Virkningen av p53 uttrykk på overlevelse ble kvantifisert med kombinasjonen timer og 95% CIS. HR og 95% KI for hver studie var direkte hentet fra hver publikasjon. Hvis ikke er direkte tilgjengelig, ble de beregnet ut fra tilgjengelige data i artiklene ved hjelp av metodene beskrevet av Parmar et al. [21]. I denne meta-analysen ble DerSimonian-Laird random-effekt modell [22] brukes, noe som anses både innen-studie og mellom-studie variasjon. Ved konvensjonen, en HR 1 tilsvarte en dårlig resultat for økt p53, mens HR 1 viste en gunstig prognose. Virkningen av økt p53 uttrykk på overlevelse ble ansett som statistisk signifikant dersom 95% CI ikke overstige 1. Subgruppeanalyser av ulike analysemetoder (region, utvalgsstørrelse, oppfølgingstid, scene, cut-off, årstall og pasient alder) ble utført. Vi utførte også en kumulativ meta-analyse ved å sortere studiene ifølge publikasjonen år [23].
Statistiske heterogenitet på tvers av studier ble vurdert av Chi-kvadrat-baserte Q test og jeg
2 statistikk [ ,,,0],24]. En
P
verdi 0,10 ble ansett som statistisk signifikant. Verdien av I
2 ble anvendt for å vurdere graden av heterogenitet (ingen heterogenitet: I
2 25%, moderat heterogenitet: I
2 = 25-50%, og de er store eller ekstrem heterogenitet: jeg
2 50%). I tillegg ble Galbraith plottet anvendt for å detektere mulige kilder til heterogenitet [25], og en re-analyse ble utført etter eksklusiv studiene som muligens bidro til heterogeniteten. I tillegg rest maximum likelihood (REML) -baserte tilfeldig effekt meta-regresjonsanalyse ble brukt til å utforske mulige kilder til heterogenitet [26,27].
Evaluering av publikasjonsskjevhet
potensiell publikasjonsskjevhet ble beregnet ved hjelp av Begg trakten tomten [28], Egger test [29], og trim-and-fill metoden [30].
P
0,05 ble ansett som representativ for en statistisk signifikant publikasjonsskjevhet. Alle statistiske analyser ble utført med STATA 11.0 (StataCorp, College Station, Texas USA) ved hjelp av tosidig
P
verdier.
Resultater
Study utvalg
Som vist i fig. 1, ble totalt 187 artikler identifisert ved hjelp av søkestrategi som beskrevet ovenfor. Etter å ha lest nøye titler og abstracts, 166 studier som ikke var relevant for vårt formål ble ekskludert. Ved nærmere gjennomgang av de resterende 21 artiklene, 3 ble ekskludert fordi ikke alle av de inkluderte pasientene ble behandlet med BCG, ble tre ekskludert fordi de ikke gir nok data til å beregne HR, tre ble ekskludert fordi de ikke inkluderer overlevelsesanalyse, og en ble ekskludert fordi det hadde data som overlappet med andre studier. Etter valget ble totalt 11 artikler til slutt tatt med i vurderingen av den prognostiske verdien av p53 status i NMIBC pasienter som behandles med BCG.
Kjennetegn ved de utvalgte studier
Den kliniske funksjoner av disse 11 utvalgte studier er oppsummert i tabell 1. disse studiene ble publisert mellom 1996 og 2013. Tre artikler evaluert pasienter fra Korea, to fra Italia, to fra Frankrike, en fra USA, en fra Singapore, en fra Spania, og en fra to land (Nederland og Canada). Det totale antall pasienter var 1049, med studien prøve størrelser fra 27 til 275 pasienter. Den oppfølgingsperiode var minst 24 måneder, og oppfølgingsperioden for 5 studiene var minst 60 måneder. Definisjonen av cut-off-verdien for høy p53-ekspresjon ble variert og 6 studier benyttet prosentandelen av fargede celler ikke mindre enn 20%. HRS og 95% CI’er ble registrert for hver studie med innrapporterte data eller metodene som er beskrevet ovenfor. Tilbakefall overlevelse (RFS) ble rapportert i 9 studier og progresjonsfri overlevelse (PFS) rapporterte i 8 studier.
Effekt av p53 uttrykk på RFS
Ni artikler inneholdt informasjon på sammenhengen mellom p53 uttrykk og RFS i NMIBC pasienter behandlet med BCG. De kombinerte data fra alle disse studier antydet at p53 overekspresjon ikke var statistisk forbundet med RFS med en samle HR anslag på 1,40 (95% CI: 0,91 til 2,16) (figur 2A.). Åpen heterogenitet ble observert (I
2 = 69,5%,
P
= 0,001). Men subgruppeanalyse region viste at økt p53 uttrykk var signifikant korrelert med RFS i asiatiske populasjoner (HR: 1,57, 95% KI: 01.08 til 02.27), og det var ingen signifikant heterogenitet på tvers av studiene (jeg
2 = 10,7 %,
P
= 0,339). Likeledes stratifisering analyse av pasientens alder indikerte at p53 ble også signifikant assosiert med RFS hos pasienter ≤ 65 år gammel (HR: 2,43, 95% KI: 01.16 til 05.12), som hadde betydelig heterogenitet (I
2 = 70,2%,
P
= 0,018) (tabell 2)
Effekt av p53 uttrykk på PFS
forholdet mellom p53 uttrykk og PFS i NMIBC pasienter behandlet med BCG er illustrert i fig. 2B. Den sammenslåtte HR for alle 8 artikler var 1,37 (95% KI: 0,90 til 2,09), som hadde betydelig heterogenitet (I
2 = 44,7%,
P
= 0,081). I stratifisert analysene av regionen, utvalgsstørrelse, oppfølgingstid, scene, cut-off, publisering år, og pasientens alder, signifikante sammenhenger ble bare observert i studier med prøve størrelser mindre enn 100, oppfølging kortere enn 60 måneder, og pasientens alder ≤ 65 år (HR: 1,97, 95% KI: 1,04 til 3,74; HR: 2,37, 95% KI: 1,23 til 4,55; HR: 2,49, 95% KI: 01.19 til 05.21, henholdsvis) (Tabell 3 ).
Galbraith tomt og meta-regresjon
Gjennom Galbraith tomten, studier utført av Saint et al. [12] og Oderda et al. [15] ble gjenkjent som de viktigste kildene til heterogenitet for RFS (Fig. 3A). Etter eksklusjon av disse 2 studier var det ingen bevis for heterogenitet på tvers av de resterende studiene (jeg
2 = 0,0%,
P
= 0,499) og den generelle foreningen ble statistisk signifikant (HR: 1,38, 95% KI: 1,08 til 1,77). Videre Galbraith plottet antydet at studie utført av Lacombe et al. [17] bidratt til heterogeniteten for PFS (Fig. 3B). Etter eksklusjon av denne studien, den samlede HR for de resterende 7 studiene var 1,15 (95% KI: 0,79 til 1,68) og heterogenitet var åpenbart redusert (jeg
2 = 25,7%,
P
= 0,233). Videre ble syv faktorer (publikasjon år, region, sample size, scene, cut-off, pasientens alder, og oppfølging tid), noe som kan bidra til heterogenitet, vurdert av meta-regresjon. Som et resultat ble bare alderen til pasienten identifisert som en mulig kilde for heterogenitet for RFS (
P
= 0,05).
Den foreslått at to studiene var det potensiell kilde for heterogenitet for RFS ( A), mens en for PFS (B).
Akkumulert meta-analyse
Akkumulert meta-analyse, i den rekkefølgen av publikasjonen tid, ble gjennomført. S1 Fig. viser resultatene fra den kumulative meta-analyse av sammenhengen mellom p53 og RFS eller PFS, som er gitt i kronologisk rekkefølge. De 95% konfidensintervall gradvis smalere med det økende antallet av inkluderte studier, som tyder på at presisjonen av sammendrags estimatene ble gradvis styrket ved stadig å melde flere tilfeller.
publiseringsskjevheter
I denne meta -analysemetoder, ved hjelp av Begg og Egger tester, var det ingen tegn på betydelig publikasjonsskjevhet mellom studiene med hensyn til RFS (
P
= 0,754, 0,488) eller PFS (
P
= 0,174, 0.110) (fig. 4). I tillegg trim-and-fill metoden foreslått at det var ingen signifikant endring etter trimming og fylling (data ikke vist).
Diskusjoner
Den aktuelle meta-analyse oppsummerer resultatene av de publiserte data, som er basert på totalt 11 studier (inkludert over 1000 krefttilfeller). Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse for å vurdere forholdet mellom p53 status og prognose for NMIBC pasienter behandlet med BCG. Resultatene antydet at samlet var det ingen klar sammenheng mellom dem. Men i stratifisert analyse av regionen, overekspresjon av p53 var en prediktor for dårlig RFS i asiatiske populasjoner. Dette funnet antydet at etnisitet eller geografiske innstillinger kan spille en viktig rolle i virkningen av p53 overekspresjon på prognosen for NMIBC pasienter som gjennomgår BCG behandling etter første TURB.
Galbraith tomten foreslått at den observerte heterogenitet mellom studier av p53 status og RFS kunne forklares med de studier Saint et al. [12] og Oderda et al. [15]. Disse studiene rapporterte sterkeste positive og negative relasjoner (HR: 6,67, 95% KI: 2,38 til 16,67, HR: 0,61, 95% KI: 0,38 til 0,98, henholdsvis). Etter eksklusjon av disse 2 studier, sammenhengen mellom p53 overekspresjon og RFS i NMIBC pasienter behandlet med BCG ble signifikant (HR: 1,38, 95% KI: 1,08 til 1,77) uten noen bevis for studien heterogenitet (I
2 = 0,0%,
P
= 0,499). Disse resultatene antydet at heterogenitet på tvers av de inkluderte studiene kan ha ført til en undervurdering av risikoestimat for RFS, og p53 var sannsynlig å være en potensiell prediktor for RFS.
Prognosen for NMIBC, også kalt overfladisk blære kreft, er heterogene og kliniske behandlinger varierer betydelig mellom pasienter [31-33]. Ifølge anbefalingene fra 2013 European Association of Urology (EAU) retningslinjer, kan risikoen for både gjentakelse og progresjon anslås for den enkelte pasient ved å bruke den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) poengsystem, som omfatter følgende seks viktigste kliniske og patologiske faktorer: tumornummer, klasse, størrelse, før tilbakefall, T kategori, og samtidig carcinoma in situ (CIS). Ved hjelp av de ovennevnte karakteristika, kan pasientene bli delt inn i flere risikogrupper med forskjellig adjuvant terapi, enten kjemoterapi eller immunterapi med BCG [34]. I tillegg ble den spanske Urologisk Club for onkologisk behandling (CUETO) scoring modell utviklet for BCG-behandlede pasienter å forutsi kortsiktige og langsiktige sannsynlighetene for tilbakefall og progresjon og diskriminering var overlegen EORTC i BCG-behandlede pasienter [34 , 35]. Men nøyaktig forutsi hvilke NMIBC pasienter vil oppleve tilbakefall eller progresjon til muskel-invasiv sykdom er fortsatt svært vanskelig [36]. Det er derfor et behov for nye og pålitelige prognostiske faktorer.
i humane kreftformer, er p53 den mest vanlig inaktivert tumorsuppressorgen [37]. Tap av ekspresjon av villtype p53 bidrar til unormal celleproliferasjon og tumorgenese, mens mutant p53 kan få nye egenskaper som fremmer cellemigrering, invasjon og metastasering, som er delvis fra interferens med p63-funksjon [38]. Mange IHC studier har bekreftet at p53 er sterkt overuttrykt i blærekreftpasienter, og at det er forbundet med avansert blære tumor stadium og grad [39,40]. Videre synes p53 overekspresjon å korrelere med den mitotiske indeksen og vaskulær invasjon [41]. Derfor er p53 en potensiell surrogat biomarkør for NMIBC pasienter som behandles med BCG. Som nevnt tidligere, har flere studier undersøkt påvirkning av p53 overekspresjon på NMIBC pasienter som har gjennomgått intravesikal BCG behandling etter første TURB. Men resultatene av disse rapportene er fortsatt kontroversielt. Som enkeltstudier kan ha utilstrekkelig statistisk styrke, vår meta-analyse av 11 studier som involverer svært mange NMIBC pasienter, forbedret statistisk styrke og gitt mer pålitelige estimater.
Hittil har ulike metaanalyser evaluert forholdet mellom p53 og blærekreft med fokus på andre emner. For eksempel har flere meta-analyser vurdert forholdet mellom p53 Arg72Pro polymorfisme og blærekreft risiko [42-46]. Som en konsekvens har de fleste av disse rapporterte at p53 Arg72Pro polymorfisme var forbundet med en økt risiko for blærekreft i asiater men ikke i kaukasiske [42-45]. Dette resultatet var lik vår studie, som også antydet at foreningen var mer robust i asiater enn kaukasiere. Derfor kan p53 virkelig har rase-spesifikke effekter på blærekreft. Med hensyn til prognose, meta-analyse utført av Malats et al, som ble publisert i 2005, foreslo at bevisene ikke var tilstrekkelig til å konkludere om p53 kan tjene som en markør for utfallet hos pasienter med blærekreft [47].
Flere viktige begrensninger bør vurderes i å tolke resultatene av vår meta-analyse. Først ble denne meta-analysen begrenset av nærværet av heterogeniteten i begge studier. Heterogeniteten kan være fra forskjeller i kjennetegn ved pasientene, tekniske plattformer, cut-off-verdier, og oppfølging tid. For det andre, selv om Begg og Egger test ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet, resultatene kan ha blitt påvirket av publikasjonsskjevhet, fordi bare studier publisert på engelsk og kinesisk ble søkt og inkludert. Til slutt var det et bredt spekter av verdier for cut-off poeng for de lave og høye kategorier av p53 uttrykk i de inkluderte studiene, som også kan ha en innvirkning på dagens analyse. Derfor må store kohortstudier utføres i fremtiden med ensartede kriterier for høy p53 uttrykk.
I konklusjonen, tyder vår studie som, basert på tilgjengelig informasjon, kan p53 overekspresjon i NMIBC pasienter behandlet med BCG bli assosiert med RFS, spesielt i asiatiske populasjoner. På grunn av begrensninger som er omtalt ovenfor, videre studier med stive kriterier og store befolkningsgrupper er fortsatt garantert å bekrefte funnene i vår studie.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0119476.s001 plakater (DOC)
S1 Fig. Resultater fra kumulativ meta-analyse av sammenhengen mellom p53 uttrykk og RFS (A) eller PFS (B)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119476.s002 plakater (TIF)
