Abstract
Bakgrunn
I tillegg til HPV, høy paritet og hormonelle prevensjonsmidler har blitt assosiert med livmorhalskreft (CC). Men de fleste av bevisene kommer fra retrospektive case-kontrollstudier. Målet med denne studien er å prospektivt evaluere sammenhenger mellom hormonelle faktorer og risikoen for å utvikle livmorhals intraepitelial neoplasi grad 3 (CIN3) /carcinoma in situ (CIS) og invasiv livmorhalskreft (ICC).
Metoder og funn
Vi fulgte en kohort av 308,036 kvinner rekruttert i det europeiske Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition (EPIC) Study. Ved påmelding, deltakere fullførte et spørreskjema og gitt serum. Etter en ni års median oppfølging, ble 261 ICC og 804 CIN3 /CIS tilfeller rapportert. I en nestet case-control studie ble sera fra 609 tilfeller og 1,218 matchede kontroller testet for L1 antistoffer mot HPV-typer 11,16,18,31,33,35,45,52,58 og antistoffer mot
Chlamydia trachomatis
og
Menneskeherpesvirus 2
. Multivariate analyser ble utført for å estimere hazard ratio (HR), odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (KI). Kohorten Analysen viste at antall fullbårne svangerskap var positivt assosiert med CIN3 /CIS risiko (p-trend = 0,03). Varighet av oral prevensjonsbruk var assosiert med en betydelig økt risiko for både CIN3 /CIS og ICC (HR = 1,6 og HR = 1,8 for henholdsvis ≥15 år
versus
aldri bruke). Ever bruke av menopausal hormonterapi var assosiert med en redusert risiko for ICC (HR = 0,5, 95% KI: 0,4-0,8). En ikke-signifikant redusert risiko for ICC med stadig bruk av spiral (spiralen) ble funnet i nøstet pasient-kontroll-analyse (OR = 0,6). Analyser begrenset til alle saker og HPV-seropositive kontroller ga lignende resultater, avslører en signifikant invers assosiasjon med spiral for kombinert CIN3 /CIS og ICC (OR = 0,7).
Konklusjoner
Selv om HPV er den nødvendige årsaken til CC, våre resultater tyder på at flere hormonelle faktorer er risikofaktorer for livmorhalskreftutvikling. Overholdelse av gjeldende livmorhalskreft screening retningslinjer bør redusere den økte risikoen for CC knyttet til disse hormonelle risikofaktorer
Citation. Roura E, Travier N, Waterboer T, de sanjose S, Bosch FX, Pawlita M, et al . (2016) The Influence of hormonelle faktorer på risikoen for å utvikle livmorhalskreft og Pre-Cancer: Resultater fra EPIC Cohort. PLoS ONE 11 (1): e0147029. doi: 10,1371 /journal.pone.0147029
Editor: Robert D. Burk, Albert Einstein College of Medicine, USA
mottatt: 03.08.2015; Godkjent: 27 desember 2015; Publisert: 25 januar 2016
Copyright: © 2016 Roura et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Dataene er eid av konsortiet PI av EPIC prosjektet, og de kan være tilgjengelig på forespørsel til EPIC Steering Committee sekretariatet ([email protected])
Finansiering:. arbeidet ble delvis støttet med tilskudd fra Instituto de Salud Carlos III (spanske regjeringen) (tilskudd FIS PI08 /1308, PI13 /00053, RCESP C03 /09, RTICESP C03 /10, RTIC RD06 /0020/0095, RD12 /0036/0056, RD12 /0036/0018, og CIBERESP) og fra Agencia de GESTIO d’Ajuts Universitaris i de Recerca – Generalitat de Catalunya (katalanske regjeringen) (tilskudd AGAUR 2005SGR00695, 2009SGR939 og 2009SGR126, 2014SGR1077, 2014SGR2016). Samordning av EPIC er finansielt støttet av EU-kommisjonen (DG-SANCO) og International Agency for Research on Cancer. De nasjonale kohorter er støttet av Helseforskningsfondet (FIS) i den spanske helsedepartementet (Exp P10710130), regionale myndigheter Andalucía, Asturias, Baskerland, Murcia (nr. 6236), Navarra og den katalanske Institute of Oncology, La Caixa (BM 06-130), RTICC-RD06 /10091 (Spania); Danske Kreftforeningen (Danmark); Ligue contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche MEDICALE (INSERM) (Frankrike); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum og Federal Kunnskapsdepartementet (Tyskland); Hellenic Health Foundation (Hellas); Italiensk Association for kreftforskning (AIRC) og National Research Council (Italia); Dutch Ministry of Public Health, velferd og Sport (VWS), Nederland Kreftregisteret (NKR), LK forskningsmidler, nederlandske Prevention Funds, nederlandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland), World Cancer Research Fund (WCRF) og Statistisk Nederland (Nederland) ; Svenske Kreftforeningen, svensk Scientific Council og Regional Government of Skåne og Västerbotten (Sverige); Cancer Research UK, Medical Research Council (Storbritannia); Norsk forskningsråd, norske Kreftforeningen, Universitetet i Tromsø (Norge). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser : CC, livmorhalskreft; KI, konfidensintervall; CIN3, cervikal intraepitelial neoplasi grad 3; CIS, carcinoma in situ; CT, Chlamydia trachomatis; EPIC, European Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition; FTP, Full-term svangerskapet; HHV-2, human herpesvirus 2; HPV, humant papillomavirus; HR, Hazard Ratio; HT, hormonterapi; IARC, International Agency for Research on Cancer; ICC, Invasive livmorhalskreft; Spiralen, intrauterint; ELLER, odds ratio; OC, p-piller; SCC, Plateepitelkarsinom; SOI, seksuelt overførbare infeksjoner
Innledning
Livmorhalskreft (CC) er den fjerde vanligste kreftformen blant kvinner over hele verden med anslagsvis 528.000 nye tilfeller, og den fjerde vanligste årsaken til kvinnelig død av kreft med anslagsvis 266.000 dødsfall i 2012 [1]. Humant papillomavirus (HPV) er en av de vanligste seksuelt overførbare infeksjoner over hele verden. Faktisk er de fleste seksuelt aktive kvinner vil bli smittet med HPV i løpet av livet, selv om de fleste HPV-infeksjoner er fjernet innen 2 år [2,3]. HPV-genotypene er klassifisert som lav-risiko eller høy risiko basert på deres tilknytning til livmorhalskreft (CC) [4]. Det er godt etablert at vedvarende infeksjon med høyrisiko HPV-genotyper er nødvendig selv om det ikke er tilstrekkelig grunn av CC [5]. Således involvering av andre faktorer i tillegg til HPV, er nødvendig for å indusere cervical carcinogenesis. Høy paritet og hormonelle prevensjonsmidler har lenge vært anerkjent som potensielle kofaktorer av CC [5]. En omfattende gjennomgang utført av International Agency for Research on Cancer (IARC) klassifisert bruk av kombinasjons-p-piller (OC) som kreftfremkallende for mennesker, og dette var blant annet basert på de rapporterte assosiasjoner med CC [6]. En samarbeids pooled reanalyse evaluere CC, hormonell prevensjon og paritet fant en økt risiko for CC i dagens og langsiktige p-pillebrukere, en redusert risiko etter å stoppe disse hormonene [7], og positive assosiasjoner til både antall fullbårne svangerskap (FTP ) og en tidlig alder ved første FTP [8]. I tillegg resultatene fra den europeiske Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition (EPIC) viste at sirkulerende nivåer av sex steroid hormoner testosteron og muligens østradiol ble også positivt involvert i etiologien av CC [9]. Men selv om disse assosiasjonene er generelt konsistente på tvers av studier, det må bemerkes at bevisene for en rolle hormoner i livmorhalskreftutvikling er stort sett hentet fra retrospektive case-kontrollstudier som ikke alltid tar hensyn til HPV. Dermed Målet med denne studien er å prospektivt undersøke mulige sammenhenger mellom hormonelle faktorer og risiko for å utvikle livmorhalskreft og pre-kreft ved hjelp av data fra en stor prospektiv studie som i tillegg bruker serologiske markører for HPV eksponering.
Materialer og Metoder
EPIC kohortstudie
EPIC studien er en stor prospektiv kohortstudie blant 521,448 deltakere (367,993 kvinner og 153,455 menn) rekruttert mellom 1992 og 2000 gjennom 23 sentre i 10 europeiske land: Danmark, Frankrike, Tyskland, Hellas, Italia, Nederland, Norge, Spania, Sverige og Storbritannia. Mesteparten av den episke deltakerne var mellom 35 og 70 år. Studien prosedyrer er beskrevet i detalj andre steder [9,10]. Ved rekruttering, deltakerne ga sin skriftlig informert samtykke og utfylte spørre på deres kosthold, medisinsk og livsstil historie. De ble også invitert til å gi blodprøver for fremtidig testing av markører av interesse. EPIC studien ble godkjent av de etiske komiteer fra hvert senter.
Study befolkningen
Av de ca 370 000 kvinner deltok i studien, kvinner var ikke kvalifisert for denne analysen hvis de hadde utbredt kreft eller pre-kreft (n = 22 180), ufullstendig oppfølging (n = 2295), hysterektomi (n = 34 973) eller ufullstendig livsstil spørreskjema (n = 509) ved baseline. Dette gjorde til sammen 308,036 kvinner i disse analysene.
Identifikasjon av saker og oppfølging
Tilfeller av cervikal intraepitelial neoplasi grad 3 (CIN3) /carcinoma in situ (CIS) og invasiv livmorhals kreft (ICC) ble identifisert gjennom flere metoder, blant annet en rekord kobling med populasjonsbaserte kreftregistre (Danmark, Italia, Nederland, Norge, Spania, Sverige og Storbritannia), helseforsikring poster, sykehusbasert kreft og patologi registre og aktiv oppfølging av fag (Frankrike, Tyskland og Hellas). Data om vital status ble innhentet fra dødelighetsregistre på regionalt og nasjonalt nivå. Livmorhalskrefttilfeller inkluderte bare de kvinner med første primærhendelse kreft ifølge International Classification of Diseases, 10. revisjon (kode C53: livmorhals). I motsetning til ICC, ble konstatering av CIN3 /CIS tilfeller ikke systematisk gjort i alle kreftregistre og EPIC sentre. Oppfølging tid ble beregnet mellom datoen på rekruttering og dato ved diagnose for saker eller datoen på sensur (død, tap av oppfølging eller slutten av oppfølgings) for ikke-saker. Slutten av oppfølgingen varierte fra desember 2003 til desember 2006, avhengig av sentrum. Median oppfølgingstid i denne kohorten var rundt 9 år (25
th-75
th persentil: 7.5-10.8 år) bidrar totalt 2.775.235 årsverk. Blant de 308,036 kvinner inkludert i den endelige analysen 1,065 tilfeller ble identifisert: 261 ICC tilfeller og 804 CIN3 /CIS tilfeller. Detaljert tumorhistologi ble spesifisert for 953 tilfeller (89%), hvorav 901 (95%) ble klassifisert som plateepitelkarsinom (SCC, 712 in situ og 189 invasiv) og 52 (5%) som adenokarsinom (9 in situ og 43 invasiv).
Nøstet case-control studie
En nestet case-control studie i EPIC kohorten ble gjennomført for å gi rom for justering av serologiske markører for HPV og andre seksuelt overførbare infeksjoner (SOI) selv om denne strategien innebærer et lavere antall fag. For hvert enkelt tilfelle med tilgjengelige blodprøven, ble to matchet kontrollpersoner tilfeldig valgt fra kreft-frie kohort av kvinner som hadde en risiko ved tidspunktet for diagnose av tilsvarende tilfelle. Matchende kriterier inkludert: studiesenter, alder rekruttering (5 års intervaller), menopausal status (pre-, peri- og postmenopausale), oppfølging tid, dato, klokkeslett og faste status på blodprøvetaking, og blant premenopausale kvinner, fase av menstruasjonssyklusen [9]. Omtrent 70% av ICC tilfellene og 53% av CIN3 /CIS tilfeller identifisert i kohort gitt serumprøver, noe som gir en total av 609 tilfeller (184 ICC og 425 CIN3 /CIS) og 1,218 kontroller for analysene.
serologisk testing
HPV-serologi ble utført ved det tyske Cancer Research Centre i Heidelberg, Tyskland. Analyse prosedyrer har blitt forklart i detalj tidligere [11,12]. I korthet, antistoffer mot capsidproteinet L1 av høyrisiko mucosal HPV typene 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 og 58, og av lav-risiko mucosal HPV type 11 ble testet med glutation S-transferase fangst og fluorescerende perle baserte multiplex serologi [13-15]. For de nestede case-control analysene refererer HPV-L1-infeksjon ut til at det for minst en av de ni HPV-typene som ble analysert, og høyrisiko HPV-L1 seropositive refererer til positivitet for minst ett av de åtte høyrisiko HPV-typer analysert.
Serum antistoffer mot
Chlamydia trachomatis plakater (CT) og
Menneskeherpesvirus to plakater (HHV-2) ble testet ved Hospital Santa Creu i Sant Pau i Barcelona, Spania. Vi brukte kommersiell analyse Chlamydia MIF IgG (Focus Diagnostics, Cypress, CA, USA) for påvisning av CT IgG antistoffer utføres av microimmunofluorescence, og den kommersielle kit HerpeSelect® 2 ELISA IgG (Focus Diagnostics, Cypress, CA, USA) for påvisning av antistoffer mot HHV-2 evaluert av et enzym-immunoassay. De positive resultatene av HHV-2 antistoffer ble bekreftet av en membranbasert immunologisk analyse med biokitHSV-2 hurtigtest (Biokit USA, Lexington, MA, USA).
Alle serologiske analyser ble utført blindet for fagets egenart .
Statistiske analyser
Multivariate hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) ble anslått til å vurdere risikoen for CIN3 /CIS og ICC i forhold til flere hormonelle risikofaktorer ved bruk av Cox proporsjonale fare regresjonsmodeller. I alle analysene ble alder brukt som underliggende tid variabel, og modellene ble fordelt etter alder ved rekruttering (i ett år kategorier) og studiesenter. Den proporsjonale farer antagelsen ble evaluert for alle modeller utstyrt bruker tester basert på vektet rest. Tester for lineær trend ble utført ved hjelp av kontinuerlige variabler.
Vi beregnet HR for variabler relatert til hormonelle faktorer samlet på rekruttering. Paritetsrelaterte variabler vurdert i disse analysene var følgende: noensinne FTP (aldri, noensinne), antall FTP (1, 2, 3, ≥4), alder ved første FTP (≥30, 25-29, 21-24 , ≤20 år), og antall provoserte aborter (1, ≥2) dersom noen (aldri, noensinne). Selvrapportert baseline menopausal status ble definert som postmenopausal (ingen menstruasjon i løpet av de siste 12 måneder eller bilateral ovariektomi), perimenopausal ( 9 menstruasjon de siste 12 måneder), og premenopausale (regelmessig menstruasjon de siste 12 måneder). Kvinner med ukjent menopausal status ble klassifisert som postmenopausale om de var 55 år eller mer, perimenopausal om de var mellom 46 og 55 år og premenopausale da de var mindre enn 46 år ved rekruttering. Vi beregnet de samlede års menstruasjons sykling som differansen mellom alder ved menopause (for postmenopausale kvinner) eller av alder ved rekruttering (for pre- og perimenopausal kvinner) og alder ved menarke minus den totale tiden å være gravid (antall FTP x 9 måneder) og den totale tiden du bruker p-piller; denne variabelen ble kategorisert i kvintilene: ≤19.50, 19.51-26.76, 26.77-31.50, 31.51-35.50, ≥35.51 år. De eksogene hormon-relaterte faktorer vurderes inkludert: OC bruk (aldri, noensinne, fortid, strøm), varighet av OC bruk (≤1, 2-4, 5-9, 10-14, ≥15 år), ventetid av OC bruk eller tid siden første gangs bruk (eller under 10, 11-20, ≥21 år), og forrige besøk av OC bruk eller tid siden siste bruk (≤5, 6-14, ≥15 år) blant tidligere p-pillebrukere. Bruk av intrauterin enhet (spiral) ble også analysert og dikotomisert som aldri evighet spiral bruk. Blant post- og perimenopausal kvinner, ble bruk av overgangsalderen hormonbehandling (HT) vurdert som: HT bruk (aldri, noensinne, fortid, strøm), varighet av HT bruk (≤1, 2-4, ≥ 5 år) og HT formulering (østrogen alene, progesteron alene, kombinasjon av østrogen /progesteron). Ovariektomi ble også vurdert (nei, ensidig, bilateral). variabler sammen ved hjelp av antall FTP og alder ved første FTP, varighet og recency av OC bruk, og antall FTP og varighet av OC bruk ble også opprettet og evaluert. Følgende variabler ble også analysert, men ikke inkludert i tabellene som presenteres fordi de enten var collinear med de endelige valgte variablene eller ikke forbundet med risiko i noen av analysene: gang siden første FTP, svangerskap, fødsler, dødfødsler, spontanaborter, amming, alder startes og stoppes OC bruk, bruk av ulike prevensjonsmidler (kondomer, sæddrepende kremer, tubeligatur, rytme metoder, pessar, vasektomi), alder begynte HT bruk, type HT (oral, injeksjon, aktuell), menopausal status, alder menarche , og alder ved menopause
Vi brukte trinnvis regresjon modellering for å vurdere potensialet confounding av andre variabler som:. body mass index (BMI, undervektig ( 18,5), normal (18,5 til 25), overvekt (25 -30), fedme (≥30)), ekteskapelig status (singel, gift /samboende, skilte /separerte, enker), utdanningsnivå (ingen, barneskole, teknisk /faglig skole, videregående skole, universitetsgrad), fysisk aktivitet ( inaktive, moderat aktiv, moderat aktiv, og aktiv, ved hjelp av en validert Cambridge Physical Activity Index [16]), og røykevaner (aldri, tidligere og varighet 15 år, tidligere og varighet ≥15 år, nåværende og intensitet 10 cIG /dag, strøm og intensitet ≥10 cig /dag). Antall FTP (0, 1, 2, 3, ≥4), OC bruk og varighet (aldri, forbi for 10 år, fortiden for ≥10 år, gjeldende for 10 år, gjeldende for ≥10 år), og menopausal status med HT bruk (premenopausale, peri- og postmenopausal og ikke HT brukere, peri- og postmenopausale og HT-brukere) ble brukt som justering variabler når det passer.
i nøstet pasient-kontroll-analyse, multivariate odds forhold (OR) og 95% KI ble anslått til å vurdere risikoen for CIN3 /CIS og ICC i forhold til hormonelle faktorer ved hjelp av betinget logis regresjonsmodeller. Modeller ble justert for HPV L1 serologi, CT serologi, HHV-2 serologi, og andre potensielle konfunderende faktorer (BMI, sivilstand, utdanningsnivå, fysisk aktivitet, røyking vaner, OC bruk og varighet, antall FTP og menopausal status med HT bruk (når det er aktuelt)). Ubetinget logistiske regresjonsanalyser blant alle tilfeller og HPV L1 seropositive kontroller ble også utført, inkludert de samsvarende variablene i modellene som justering kovariater. Tester for samhandling mellom hormonelle variabler og andre risikofaktorer var basert på sannsynligheten ratio test sammenligne modellene med og uten interaksjons vilkår.
Når det er aktuelt, variabler inkludert en manglende eller ukjent kategori for å unngå utelukkelse av deltakere i regresjonsmodeller. Alle statistiske tester ble 2-tailed, og p-verdier under 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av R programmering språk (R Development Core-Team, 2005, https://www.R-project.org).
Etikk uttalelse
Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke , og studien ble godkjent av de lokale etikkomiteer i deltakerlandene (Athen: University of Athens Medical School, Cambridge: Norwich District Ethics Committee, Danmark (Århus, København): den nasjonale komiteen på helsefaglig forskningsetikk, Frankrike (Paris) : Comite de Protection des Personnes, Heidelberg: etiske komité for Heidelberg University Medical School, International Agency for Research on Cancer: IARC etiske komité, Imperial College: Imperial College forskningsetiske komité [ICREC]; Italia (Firenze, Milano, Napoli, Ragusa , Torino): Comitato Etico Indipendente, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Firenze: Comitato Etico Locale Azienda Sanitaria di Firenze, Malmö: etiske komité for Lundst University, Nederland (Bilthoven og Utrecht): The Medical Etisk komité (METC = Medisch Ethische Toetsingscommissie) ved University Medical Center Utrecht (UMCU), Utrecht, Nederland; Norge: Regional etisk komité for Nord-Norge og det norske Datatilsynet; Oxford: Skottland En forskningsetiske komité; Potsdam: Ethikkommission der Landesärztekammer Brandenburg Cottbus, Deutschland; Spania (Asturias, Barcelona, Granada, Murcia, Navarre, San Sebastian): CEIC Comité de Etica de INVESTIGACION Clínica; Torino: Human Genetics Foundation Torino: Etikkutvalget; Umeå. Umea Regional Etisk Review Board) og den interne Review Board av International Agency for Research on Cancer
Resultater
Baseline karakteristika for saker og ikke-saker inkludert i kohorten analysen har vært rapportert tidligere (S1 Table) [11]. I korte trekk, ble de fleste CIN3 /CIS tilfeller rekruttert fra Storbritannia (37,1%), Sverige (20,8%) og Norge (15,0%), og de fleste av ICC tilfellene var fra Sverige (16,9%), Storbritannia (13,4 %), Danmark (12,6%) og Frankrike (11,5%). CIN3 /CIS tilfeller var yngre enn ICC tilfeller. I forhold til ikke-saker, kvinner med CIN3 /CIS eller ICC var mer sannsynlig å være singel eller separert, å røyke, å ha inne har brukt p-piller, og for å være premenopausale. Det som kjennetegner de kvinnene som inngår i nøstet pasient-kontroll-analyse er allerede beskrevet i to tidligere artikler [11,12].
Tabell 1 viser sammenhengen mellom forhold knyttet til endogene hormoner og risiko for utvikling av CIN3 /CIS og ICC ved studiedesign (full kohortstudie og nestet case-kontrollstudie). I begge analysene risikoen for CIN3 /CIS økte signifikant med økende antall av FTP. I kontrast, for ICC, var en ikke-signifikant redusert risiko observert blant kvinner som noensinne har hatt en FTP. En redusert risiko for CIN3 /CIS og ICC ble observert med synkende alder ved første FTP, men bare i case-control studie, og dette var bare statistisk signifikant for CIN3 /CIS. I begge studiedesign, en ikke-signifikant redusert risiko for CIN3 /CIS ble observert blant kvinner som hadde mer enn en provosert abort. Men for ICC økt risiko ble funnet blant kvinner som hadde minst én provosert abort men foreningen var statistisk signifikant bare i kohortstudie. Når analysene ble justert eller stratifisert etter antall FTP, omfanget av punktestimater for de assosiasjoner med begge utfall forble stort sett uendret (data ikke vist). Kvinner med høyere livstids års menstruasjonssykluser hadde en lavere risiko for CIN3 /CIS i begge studiene og av ICC i kohortstudie.
Når analysene ble begrenset til gangsgravide og gjensidig justert for antall FTP og alder ved første FTP, effekten av antall FTP for CIN3 /CIS risiko ble opprettholdt i hele kohorten analyse (HR = 1,6, 95% KI: 1,1-2,3), og var av border statistisk signifikans i nøstet pasient-kontroll studie (OR = 2,1, 95% KI: 1,0 til 4,6, data ikke vist). Ingen foreninger ble funnet for ICC risiko.
Tabell 2 oppsummerer assosiasjoner med forhold knyttet til eksogene hormoner. Dagens bruk av p-piller og økende års bruk ble begge assosiert med CIN3 /CIS og ICC i kohortstudie, selv om trenden var bare statistisk signifikant for CIN3 /CIS. I forhold til dagens brukere, øker år siden siste OC bruk var assosiert med en reduksjon i risikoen for å utvikle CIN3 /CIS i kohortstudie. I case-control studieforbund ble funnet i samme retning, men nådde ikke statistisk signifikans. Ever bruke av HT blant peri- og postmenopausale kvinner sunket betraktelig risikoen for ICC i begge studiene. Vi fant en redusert risiko for ICC med varighet på HT bruk, men trenden nådde ikke statistisk signifikans. I motsetning til for CIN3 /CIS fant vi en statistisk signifikant redusert risiko med mange års HT i case-control studie. Lignende resultater ble oppnådd når analyser der det er begrenset til bare postmenopausale kvinner (data ikke vist). Vi vurderte også effekten av HT formulering finne en ikke-signifikant økt risiko for CIN3 /CIS for brukere av overgangsalderen østrogener alene (HR = 1,7, 95% KI: 0.9-3.1, for alltid
versus
aldri brukere) og manglende forening for kombinerte formuleringer (data ikke vist). Effekten av progestin alene kan ikke vurderes på grunn av lavt antall eksponerte fag. For ICC, mest utsatte tilfeller brukes en slags kombinasjon av hormoner som viser en border invers assosiasjon (HR = 0,6, 95% KI: 0,3-1,0, for alltid
versus
aldri brukere). Det var ikke nok tilfeller å vurdere effekten av østrogen eller progestin alene (data ikke vist). Når det gjelder spiralen bruk, ble en ikke-signifikant invers assosiasjon med både CIN3 /CIS og ICC risiko observert i nøstet pasient-kontroll studie.
Når den kombinerte effekten av varighet og recency av OC bruk ble evaluert, risikoen for CIN3 /CIS falt progressivt med økende år siden siste bruk (data ikke vist). Dette mønsteret ble ikke observert for ICC risiko.
I begge studiedesign, ble den kombinerte effekten av antall FTP og varighet av OC bruk analysert, og viste en signifikant økt risiko for CIN3 /CIS med økende antall FTP innenfor hver kategori av OC bruk (S2 tabell). Kvinner med fire eller flere FTP hadde en firedoblet risiko innenfor hver kategori av OC bruk sammenlignet med kvinner som var født og aldri brukt p-piller. Testen av samspillet mellom OC bruk og FTP nådde statistisk signifikans i kohortstudie (p = 0,004). I motsetning til for ICC fant vi bare en marginal økning i risiko blant flergangsfødende som brukte p-piller i mer enn 5 år i kohortstudie
Når det gjelder assosiasjoner av histologisk type risiko for SCC viste samme generelle mønsteret.: økt risiko for CIS med antall FTP og mange års OC bruk og redusert risiko med mange års HT bruk, og økt risiko for invasiv SCC med mange års OC bruk og redusert risiko med mange års HT bruk (data ikke vist). Angå adenokarsinomer, kan foreninger ikke skal vurderes nøyaktig på grunn av lite antall tilfeller (52 tilfeller i kohortstudie og 33 tilfeller i nøstet pasient-kontroll-studie for både in situ og invasive adenokarsinomer). Likevel, disse analysene viste ikke signifikante og svake positive assosiasjoner med antall FTP og OC bruk for invasiv adenokarsinom, og en ikke-signifikant invers assosiasjon med HT bruk (data ikke vist).
Analyser begrenset til land med screeningprogrammer (Storbritannia, Sverige, Danmark, Norge) ikke vesentlig endre omfanget av foreningene for flere risikofaktorer (data ikke vist).
Tabell 3 viser foreninger begrenset til alle saker og HPV L1 seropositive kontroller i nestet case-control studie. I denne analysen antall FTP var sterkt assosiert med økt risiko for CIN3 /CIS. For provoserte aborter fant vi motsatte effekter for CIN3 /CIS
versus
ICC (OR = 0,5 og OR = 1,7 henholdsvis for alltid
versus
aldri). Dagens bruk og varighet av p-piller øker risikoen for både CIN3 /CIS og ICC selv om foreningene ikke var statistisk signifikant. HT bruk og varighet ble omvendt og signifikant assosiert med ICC. Endelig spiralen bruk ble omvendt assosiert med både CIN3 /CIS og ICC risiko uten statistisk signifikans, men når vi kombinert CIN3 /CIS og ICC betydningen dukket opp (OR = 0,7, 95% KI: 0,5 til 0,96, data ikke vist). Foreninger var stort sett det samme i analysene begrenset til alle saker og høyrisiko HPV seropositive kontroller og i analyser inkludert bare HPV seropositive tilfeller og kontroller (data ikke vist), avslører en signifikant invers sammenheng mellom spiralen bruk og ICC blant HPV seropositive kvinner (OR = 0,3, 95% KI:. 0,1-0,9; data ikke vist)
Diskusjoner
resultatet av denne store prospektiv studie viser at enkelte endogene og eksogene hormonelle faktorer synes å være relatert til livmorhalskreftutvikling. Således er risikoen for livmorhals pre-cancer økes med økende antall FTP og varighet av OC bruk, og avtok med økende år siden siste OC bruk blant tidligere brukere. For ICC, økte risikoen med antall aborter og varighet av OC bruk, og avtok med økende varighet av HT. En redusert risiko for ICC ble også observert blant spiralen brukere i nøstet pasient-kontroll studie. Globalt foreninger var noe sterkere i kohortstudie enn i nøstet pasient-kontroll studie. The case-control studie er nyttig for å støtte de resultatene som er oppnådd i kohortstudie siden det tillatt for ytterligere justering av serologiske markører for HPV eksponering og andre kjønnssykdommer.
OC bruk
I samsvar med resultater fra tidligere publiserte sammenslåtte analyser [7,17], vår studie fremhevet sterke og positive assosiasjoner mellom OC bruk og risiko for livmorhalskreft og pre-kreft; spesifikt, økte risikoen med varighet av bruk og redusert med opphør av bruk. Mens IARC samarbeidsstudie fant en relativ risiko på 1,6 for langsiktige p-pillebrukere med en betydelig trend, Moreno
et al
. observert en sterkere assosiasjon (OR = 4,0). I tråd med våre funn, disse to studiene fant også en redusert risiko for livmorhalskreft for brukere som sluttet p-piller (RR = 0,8 og OR = 0,5, henholdsvis). Andre prospektive studier fant ikke sammenheng mellom p-piller og CIN3 /CC risiko [18-20]. Analyser kombinerer varighet og nylig de er brukt evaluert i vår studie fant en trend med lavere CIN3 /CIS risiko med opphør av bruk for både kort og lang sikt p-pillebrukere, forsterkende null foreningen blant tidligere brukere og høyere risiko blant nåværende brukere. IARC samarbeidsstudie har også analysert disse faktorene i kombinasjon, skaffe tilsvarende mønstre av trend, men i motsetning til vår studie, for både CIN3 /CIS og ICC risiko.
Siden HPV er den nødvendige årsaken til CC, analyser inkludert noen mål på HPV-infeksjon er nødvendig for å vurdere potensialet rest forvirrende. I vårt nested case-control studien inkluderte vi justeringen av HPV serologi, og vi evaluert OC bruk og CC risiko blant alle tilfeller og HPV-seropositive kontroller. Som allerede diskutert, disse resultatene var stort sett lik de som ble oppnådd i kohortstudie, som tyder på at vi med rimelighet kan utelukke en stor konfunderende effekt på grunn av HPV-infeksjon i våre foreninger. I de siste 10 årene har de fleste av de publiserte studiene også vurdert HPV-infeksjon i sine analyser, og resultatene var globalt sammenlignbare for alle kvinner. På den annen side, de svært få studier som har brukt serologi som HPV måling funnet motstridende resultater [21-23]. Selv om studien ikke eksplisitt samle inn data knyttet til seksuell atferd vi var i stand til å justere for serologiske markører for HPV, CT og HHV-2, samt for ekteskapelig status, som alle kan betraktes som gode surrogat indikatorer på seksuell atferd og risiko av HPV eksponering [24]. Siden resultatene var veldig konsekvent med disse justeringene, ble vi forsikret om at de potensielle effektene av konfunderende av seksuell atferd på våre rapportert foreninger var minimal. Atferdsmessige faktorer knyttet til livmorhalskreft screening kan også forvirre disse foreningene. Igjen, selv om studien ikke samle individuelle data på screening praksis, vi systematisk justert for surrogatmarkører for screening relatert atferd som for eksempel antall svangerskap og variabler knyttet til prevensjonsmetoder brukt i det siste som kan litt redusere potensielle forvekslings effekter på grunn til screeningpraksis. Også er det viktig å merke seg at andre studier som har korrigert for livmorhalsscreening fant positive assosiasjoner til CC risiko [7,17].
En mulig mekanisme for å forklare sammenhengen mellom OC bruk og CC risiko er at østrogener og progestogener kan samhandle med hormonreseptorer, hovedsakelig progesteron, til stede i cervical vev og påvirke naturhistorie av HPV-infeksjon.
