Abstract
Bakgrunn
Xeroderma pigmentosum complementation gruppe C genet (XPC) er et sentralt medlem av nucleotide excision reparasjon sti og spiller en viktig rolle i menneskets DNA reparasjonssystem. Det er rapportert at flere vanlige polymorfismer av XPC er forbundet med mottakelighet for lungekreft. Imidlertid er konklusjonen fortsatt unnvikende.
Metode
Denne meta-analyse ble utført for å bestemme forholdet mellom XPC polymorfismer (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og risikoen for lungekreft. Publisert litteratur ble identifisert ved å søke online databaser og referanselister i relevante studier. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet å anslå foreningen styrke. Publikasjonsskjevhet ble oppdaget av Egger og Begg test.
Resultat
Etter strenge screening, identifiserte vi 14 utvalgte studier i denne meta-analysen, inkludert 5647 lunge krefttilfeller og 6908 kontroller. Ved å samle alle kvalifiserte studier, fant vi at homozygot Gln939Gln genotype var assosiert med en signifikant økt risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, 95% KI: 1,000 til 1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, 95% KI: 1,038 til 1,522). Som for PAT polymorfisme i kaukasiske befolkningen, fant vi bærere av – /- genotype ble assosiert betydelig redusert risiko for lungekreft i homozygot sammenligning modell (- /- vs + /+, OR = 0,735, 95% KI: 0.567- 0,952)
Konklusjon
i denne meta-analyse fant vi at Gln939Gln genotype var assosiert med signifikant økt risiko for lungekreft hos asiatiske befolkningen.; PAT – /- genotype betydelig redusert følsomhet for lungekreft hos kaukasiske befolkningen; mens XPC Ala499Val polymorfisme ikke var assosiert med lungekreft
Citation. Jin B, Dong Y, Zhang X, Wang H, Han B (2014) Association of XPC Polymorfisme og Lung Cancer Risk: En Meta- Analyse. PLoS ONE 9 (4): e93937. doi: 10,1371 /journal.pone.0093937
Redaktør: Graham R. Wallace, University of Birmingham, Storbritannia
mottatt: 14 november 2013; Godkjent: 10 mars 2014; Publisert: 15 april 2014
Copyright: © 2014 Jin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av de viktigste prosjektene for farmakologi avdeling av Shanghai Science and Technology Commission (11411951200). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis. I 2008 ble 1,61 millioner nye tilfeller av lungekreft diagnostisert, sto for 12,7% av alle nye tilfeller av ondartede svulster [1]. Selv om røyking er vist som en dominerende risikofaktor for lungekreft, bare en liten andel røyk utviklet lungekreft i løpet av livet [2]. Den enkelte mottakelighet for lungekreft kan delvis forklares med genetisk variasjon [3] og mulige gen-miljø interaksjoner [4].
En rekke risikofaktorer som tobakksrøyking, ultrafiolett, og ioniserende stråling kan forårsake dannelsen av voluminøse addukter, tverrbindinger og DNA-strengbrudd i [2]. Disse DNA-skader er reparert av fire store DNA reparasjon pathways, nemlig nucleotide excision repair (NEF), basen excision repair (BER), dobbel tråd pause reparasjon (DSBR) og mismatch reparasjon (MMR) trasé [5]. Mer enn hundre proteinkodende gener involvert i menneskelig DNA reparasjonssystem veier har blitt identifisert og studier viste at enkeltnukleotidpolymorfi i flere DNA-reparasjonsrelaterte gener er knyttet DNA-reparasjon kapasitet [6], [7]. Sigarettrøyking forårsaket DNA-skade er hovedsakelig reparert av NER veien [8]. Mange studier har vist at flere polymorfismer av xeroderma pigmentosum komplemente gruppe C-genet (XPC), et nøkkelenzym i den NER reaksjonsveien, er forbundet med redusert DNA-reparasjonsevne og mottakelighet for lungekreft [1], [9] – [12 ]. Selv om mer enn hundre SNPs i de kodende områder av XPC har blitt rapportert, var to vanlige SNPs mest undersøkt: den Lys939Gln (rs2228001) polymorfisme i domenet samspill med TFIIH, og Ala499Val (rs2228000) polymorfisme i domenet samspill med RAD23B. I tillegg er XPC intronic poly-AT innsetting /sletting polymorfisme (PAT) var også assosiert med kreftrisiko lunge i kaukasiere [13]. Men sammenhengen mellom XPC polymorfismer (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og lungekreft var fortsatt usikker og tidligere meta-analyser ikke fullt ut klargjøre denne saken [11], [12]. Dermed spilte vi denne oppdateringen meta-analyse for å gi mer presis estimering av sammenhengen mellom XPC polymorfismer og mottakelighet for lungekreft.
Metoder
Litteratur Søker
Denne meta analysen ble utført og rapportert i henhold til PRISMA retningslinje (Sjekkliste S1). Et litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, EMBASE og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database fram til november 2013. Det var ingen restriksjoner opprinnelsesland eller språk. Søker vilkår inkludert kombinasjoner av medisinske underoverskrifter og viktige ord «Xeroderma pigmentosum, Komplemente Gruppe C» eller «XPC», «polymorfismer, single nucleotide» eller «SNP» og «svulst, lunge» eller «lungekreft». Andre alternative stavemåter og forkortelser ble også vurdert. Referanselistene fra tidligere meta-analyser ble manuelt undersøkt for å finne flere relevante studier
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier ble valgt etter følgende inklusjonskriterier:. (1) full-tekst publisert artikler; (2) epidemiologiske assosiasjonsstudier med et sykehusbasert eller populasjonsbasert design; (3) undersøker sammenhengen mellom XPC polymorfismer (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og lungekreft risiko; (4) gir detalj genotypefrekvensene for beregning av samlet odds ratio. Eksklusjonskriteriene var som følger: (1) studier uten detalj genotypefrekvensene, som ikke var i stand til å beregne odds ratio; (2) Hvis det var flere rapporter om den samme studien, bare den ene med flest deltakere eller det nyeste var inkludert, og de andre ble ekskludert. Titler og abstracts av søker resultater ble screenet og fulltekst papirer ble videre undersøkt for å bekrefte valgbarhet. To lesere (Bo Jin og Yu Dong) uavhengig valgt kvalifiserte studier. Uenighet mellom de to lesere ble avgjort ved å diskutere med den tredje anmelder (Baohui Han).
Data Extraction
Følgende data ble samlet inn av to korrekturlesere (Bo Jin og Yu Dong) uavhengig ved hjelp av en pre-designet form: navnet på første forfatter, forlag tid, land hvor undersøkelsen ble gjennomført, genotyping metoder, etnisitet, kilde av kontroll, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller. Studier med et utvalg på mer enn 500 deltakerne ble definert som «stor»; ellers «liten». Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Kvalifiserte studier ble definert som sykehus-baserte (HB) og nærmiljøbaserte (PB) i henhold til kilden av kontroll.
Statistical Analysis
Foreningen styrke mellom XPC polymorfismer (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og kreftrisiko ble målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (95% KI). Anslagene for sammenslåtte ORS ble oppnådd ved å beregne et veid gjennomsnitt av OR fra hver studie. En 95% CI ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en til OR indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. Odds ratio av 5 sammenligning modeller ble beregnet: homozygot (AA vs aa), heterozygot (Aa vs. aa), dominant (AAAA vs. aa), recessiv (AA vs Aaaa), og allel (A vs a) sammenligning modeller (A, variant allel, en, vill allel, XPC 939Gln, 499Val, og PAT – alleler ble antatt som variant alleler). subgruppeanalyser ble utført i henhold til (i) kilde av kontroll, (ii) etnisiteter, og (iii) utvalgsstørrelsen, for å undersøke virkningen av disse faktorene på foreningen. For å teste robustheten av foreningen og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet, ble sensitivitetsanalyse utført ved å ekskludere studier én etter én og analysere homogenitet og effektstørrelse for alle hvile studier.
Chi-kvadrat baserte Q test ble brukt til å kontrollere statistisk heterogenitet mellom studiene, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når p 0,10 [14]. Den faste effekt-modell (basert på Mantel-Haenszel metoden) og tilfeldig effekt modell (basert på DerSimonian-Laird metoden) ble brukt til basseng data fra ulike studier. Den faste-effekter modellen ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukes [15]. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg test og Egger test [16]. HWE (Hardy-Weinberg likevekt) ble testet ved Pearsons X
2 test (P 0,05 midler fravikes HWE). Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultater
Ved å søke online databaser og referanser og relaterte papirer, ble 219 poster hentes. Etter at den primære screening av titler og sammendrag ble 14 fulltekst artikler identifisert [1], [9], [10], [13], [17] – [26], en [26] som ble ekskludert for grunn av dupliserte rapporter fra en studie (figur 1). I studien rapportert av Chang JS [10], to separate befolkningen ble inkludert, og dataene ble uavhengig representerer; således, hver populasjon ble behandlet som en uavhengig studie. Derfor ble totalt 14 kvalifiserte studier inkludert og analysert i denne meta-analyse [1], [9], [10], [13], [17] – [25], inkludert 5647 lunge krefttilfeller og 6908 kontroller.
* de to populasjonene i Chang JS studie ble behandlet som 2 separate studier
Lys939Gln polymorfisme ble undersøkt i 10 studier [1] -. [3], [10], [12], [21], [23], [24], og de fleste av dem ble utført i kaukasiske befolkning. Den Ala499Val polymorfisme ble rapportert i 5 [9], [12], [20], [21], [24] studier og fire av dem ble utført i asiatiske populasjonen. Og 5 studier [3], [12], [15], [16], [25] undersøkte sammenhengen mellom PAT polymorfisme og risikoen for lungekreft. Av de 14 utvalgte studier, 6 studiene var sykehusbaserte og 7 studier brukte PCR-RFLP-metoden. Bortsett fra Lys939Gln polymorfisme rapportert av Shen M [21], alle genotype distribusjonsdata av XPC polymorfismer var i samsvar med HWE. De baseline karakteristikker av utvalgte studier ble vist i tabell 1.
XPC Lys939Gln Polymorphism
4030 lunge krefttilfeller og 5336 kontroller var tilgjengelige for analyse av XPC Lys939Gln polymorfisme og meta analyseresultater ble vist i tabell 2. i samlet analyse ble ingen signifikant sammenheng av XPC Lys939Gln polymorfisme med lungekreft observert i noen av de 5 sammenligningsmodeller. Subgruppeanalyse viste at kilden til kontroller og utvalgsstørrelse endret ikke foreningen. Men i subgruppeanalyse i henhold til etnisitet, fant vi at homozygot Gln939Gln genotype var assosiert med en signifikant økt risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, 95% KI: 1,000 til 1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, 95% KI: 1,038 til 1,522; figur 2), mens ingen sammenheng ble funnet blant kaukasiske befolkningen. Meta-analyse resultater for Lys939Gln polymorfisme ble vist i Tabell 2. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget av Begg test (P = 0,283, figur S1) og Egger test (P = 0,186).
XPC Ala499Val polymorphism
2605 pasienter og 3329 kontroller bidratt til analysen av XPC Ala499Val polymorfisme. Ved å samle alle kvalifiserte studier, fant vi ikke noen signifikant sammenheng mellom XPC Ala499Val polymorfisme og mottakelighet for lungekreft (AlaVal /ValVal, OR = 1,054, 95% KI: 0,950 til 1,170; figur 3). Videre ble utført stratifisert analyse etter kilder til kontroll, etnisitet og utvalgsstørrelse, og ingen av disse konfunderende faktorer påvirket de samlede resultatene. Meta-analyse resultater for Ala499Val polymorfisme ble vist i tabell 3.Begg test (P = 0,462, figur S2) og Egger test (P = 0,762) foreslo ingen bevis for publikasjonsskjevhet.
XPC PAT polymorphism
PAT polymorfisme ble undersøkt i 5 studier, inkludert 2014 lungekreftpasienter og 1958 kontroller. Bare homozygot sammenligning og heterozygote sammenligning modellene ble gjennomført for PAT polymorfisme. Den overordnede analysen antydet at PAT polymorfisme ikke var signifikant assosiert med risikoen for lungekreft. Subgruppeanalyse ifølge kilder av kontroller fant ingen signifikant sammenheng heller. Mens i kaukasiske befolkningen, fant vi bærere av – /- genotype ble assosiert betydelig redusert risiko for lungekreft i homozygot sammenligning modell (- /- vs + /+, OR = 0,735, 95% KI: 0,567 til 0,952; figur 4) og – /+ genotype ble også marginalt forbundet med redusert risiko (- /+ vs ++, eller = 0,786, 95% CI: 0,615 til 1,004). Det ble ikke observert i asiatiske befolkningen. I undergruppeanalyse av «store» studier, viste resultatene at – /+ genotype redusert risiko for lungekreft (- /+ vs ++, OR = 0,812, 95% KI: 0,671 til 0,983). Meta-analyse resultater for PAT polymorfisme ble vist i tabell 4.No bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet (Figur S3).
Diskusjoner
XPC er en av de åtte viktige gener i NER veien og er involvert i skaden anerkjennelse, åpen kompleks formasjon og oppreisning [27]. NER-reaksjonsveien er primært ansvarlig for å eliminere en rekke forskjellige DNA-lesjoner, og således er en viktig forsvarsmekanisme mot strukturelt ikke-relaterte DNA-lesjoner [17]. Tidligere studier har antydet at DNA adduktpartiklene nivåer kan forutsi lungekreft utvikling [28]. Funksjonelle SNP’er i protein-kodende områder kan endre aminosyrer sekvens, og til og med proteinfunksjon. De XPC Lys939Gln og Ala499Val polymorfismer oppstå i protein kodende områder og forårsake aminosyrer substitusjon i funksjonelt domene, slik at det er rimelig at de funksjonelle polymorfismer av XPC (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) vil endre DNA-reparasjon kapasitet og mottakelighet for lungekreft.
i denne meta-analysen identifiserte vi 14 utvalgte studier, inkludert 5647 lunge krefttilfeller og 6908 kontroller, og analysert sammenhengen mellom XPC Lys939Gln, Ala499Val, og PAT polymorfismer og mottakelighet for lungekreft. Vi fant at XPC Lys939Gln, Ala499Val, og PAT polymorfismer ikke var assosiert med lungekreft i befolkningen generelt. Mens XPC Gln939Gln genotype var assosiert med signifikant økt risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen og i kaukasiske befolkningen, PAT – /- genotype betydelig redusert kreftrisiko lunge
XPC Lys939Gln polymorfisme ligger i samspillet domene. med TFIIH. Ved å samle 9 utvalgte studier, fant vi Lys939Gln polymorfisme ble bare korrelert med økt risiko for lungekreft hos asiater. Som for PAT polymorfisme, ble signifikant redusert følsomhet bare observert i hvite. Disse resultatene antydet at det eksisterer etnisk forskjell, noe som kan skyldes forskjellig genetisk bakgrunn, miljø eksponering, levende stil og andre faktorer. For å oppnå en mer presis sammenheng, bør fremtidige studier ta etnisk forskjell i betraktning. I denne meta-analyse ble ingen åpenbar publikasjonsskjevhet oppdaget. I tillegg er ingen betydelig heterogenitet var til stede i de fleste sammenligninger, med unntak av flere undergrupper.
XPC polymorfismer og kreftrisikoen er blitt undersøkt av flere meta-analyser [11], [12]. Nylig har han J og kolleger [11] utførte en omfattende meta-analyse om XPC Lys939Gln og Ala499Val polymorfismer og kreft mottakelighet. Sammenlignet med Han J arbeid, vi bare fokusert på foreningen av XPC polymorfismer med lungekreft, mens Han J og kolleger [11] analysert en rekke kreftformer, blant annet lungekreft, brystkreft, blærekreft, tykktarmskreft, etc [11] . På den annen side har vi også analysert PAT polymorfisme. I tillegg har vi identifisert flere kvalifiserte studier og utført detaljert subgruppeanalyser. Sammenlignet med en annen fersk meta-analyse om XPC polymorfismer og risikoen for lungekreft rapportert av Liu C et al [12], ekskluderte vi de dupliserte studie rapportert av Hu Z et al [26], mens Liu og hans kolleger ikke utelukket denne studien. For PAT polymorfisme, fant Liu at sammenlignet med – /- genotype, PAT – var /+ genotype signifikant assosiert med redusert risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen [12]. Men vi fant i kaukasiske befolkningen som bærere av PAT – /- genotype hadde betydelig redusert følsomhet for lungekreft sammenlignet med bærere av + /+ genotype, og ingen signifikant sammenheng ble observert i asiatiske befolkningen. Mens dagens meta-analyse er under vurdering, Zhu ML [29] rapporterte en annen meta-analyse om XPC polymorfisme og risikoen for lungekreft. Zhu ML og kolleger evaluert Lys939Gln og Ala499Val polymorfismer, mens de ikke analysere forholdet mellom PAT polymorfisme og lungekreft.
Begrensninger av denne meta-analyse bør også bli markert. Røyking er en dominerende risikofaktor for lungekreft og en vanlig årsak til DNA-skade. Siden meta-analyse er en metode basert på publiserte studier, og samle inn data fra publiserte studier ville gå glipp av mye av individdata. Uten nok individdata, kan vi ikke fastslå samspillet mellom XPC polymorfismer og røyking. På den annen side, kriteriene for valg av fag i hver kvalifiserte studiene var også ganske heterogene. For eksempel i studiet av Sakoda LC [9], begge lungekreft tilfeller og kontroller ble valgt fra β-karoten og retinol effekt Trial, og de var alle med høy risiko for kardiovaskulær risiko. Lee GY (24) og kollegene valgt friske frivillige som kontroll, mens kontrollene i studien rapportert av López-Cima MF (18) var pasienter innlagt i visse sykehus med ulike diagnoser. De heterogene kriteriene kan også føre til potensiell bias. Kreft er en kompleks prosess som er involvert både genetiske og miljømessige faktorer, og eksponering for miljøfaktorer ble ikke analysert i denne meta-analysen på grunn av begrensede individuelle data. I tillegg er antall studier for analyse av XPC Ala499Val og PAT polymorfismer var relativt liten.
For å oppsummere, i denne meta-analyse fant vi at Gln939Gln genotype var assosiert med signifikant økt risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen men ikke i kaukasiere; PAT – /- genotype betydelig redusert følsomhet for lungekreft hos kaukasiske befolkningen, men ikke i asiater; XPC Ala499Val polymorfisme ikke forbundet med risiko for lungekreft. Videre studier er garantert validert disse funnene.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på XPC Lys939Gln polymorfisme. Sirkler representerer vekten av hver studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Trakt tomt på XPC Ala499Val polymorfisme. Sirkler representerer vekten av hver studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Trakt tomt på XPC PAT polymorfisme. Sirkler representerer vekten av hver studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s004 plakater (DOC)
