Abstract
Bakgrunn
Flere studier tyder på at metformin har den potensielle effekten av å redusere kreftrisiko. Imidlertid er dens overlevelsesfordel i pasienter med kolorektal kreft (CRC) og diabetes ukjent. Målet med vår studie er å ta effekten av metformin på utfall for CRC basert på en systematisk gjennomgang og metaanalyse.
Metoder og funn
Vi søkte EMBASE og MEDLINE databaser fra starten frem august 2013, ved hjelp av søkeord relatert til metformin, diabetes, tykktarmskreft, og prognostisk utfall. Utfallsmålene var hazard ratio (HRS) med 95% CI’er sammenligne CRC overlevelse hos diabetespasienter bruker metformin og uten bruk av metformin. De primære endepunktene var total overlevelse (OS) og CRC spesifikk overlevelse (CS). Totalt seks kohortstudier inkludert 2,461 pasienter møtte fulle kriteriene. Den sammenslåtte HR favorisering metformin brukere var 0,56 for OS (95% KI, 0,41 til 0,77) og 0,66 for CRC-spesifikk overlevelse (95% KI, 0,50 til 0,87). Således metformin terapi redusert faren for alt årsak til død av 44% og risikoen for CRC spesifikk død av 34% i CRC-pasienter sammenlignet med de i ikke-brukere. Men bevis på heterogenitet og mulig publikasjonsskjevhet var kjent for OS.
Konklusjoner
Pasienter med CRC og diabetes som behandles med metformin synes å ha en bedret overlevelse utfallet. Prospektiv studie bør være berettiget til å undersøke sammenhengen mellom metformin eksponering intensitet, samt noen andre konfunderende variabler og overlevelse i diabetiske CRC pasienter
Citation. Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY, Liu Y, Cui A Liang ZL, et al. (2014) Overlevelses Fordeler med Metformin for tykktarmskreft pasienter med diabetes: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91818. doi: 10,1371 /journal.pone.0091818
Redaktør: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italia
mottatt: Per 31. desember 2013, Godkjent: 14 februar 2014; Publisert: 19 mars 2014
Copyright: © 2014 Mei et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av Natural Science Foundation to National of China (Grant nr 81372636 og No.81302089) og National High Technology Research and Development Program of China (863 Program) (Grant No. SQ2014SFOZD00314). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tidligere epidemiologiske studier tyder på at pasienter med type 2 diabetes har en påfallende økning i kreftrisiko og dødelighet sammenlignet med ikke-diabetikere motpart [1] – [6]. Så vidt vi vet, er flere risikofaktorer som deles av disse to sykdommene, for eksempel større kroppsmasseindeks, røyking, dårlige matvaner og mangel på mosjon [3].
Selv om diabetes og tilhørende patologiske forandringer som hyperinsulinemi , økning i C-peptid nivåer og kronisk betennelse er sannsynlige store bidragsytere til neoplastisk prosess, flere anti-diabetiker medisiner, inkludert biguanid metformin, sulfonylurea, insulin og tiazolidindioner, har også blitt observert å påvirke kreft sykelighet og prognose [7] – [9 ]. Videre diabetespasienter med kreft har dårligere prognose og økt risiko for død [10]. Siste årene har sett fokus på forskning av metformin og CRC risiko og utfall med diabetes [11], [12].
Metformin, en første-linje oralt antidiabetisk middel for type 2 diabetes, har blitt funnet å spille en potensiell rolle i kreft effekt gjennom molekylære mekanismer av ATM /LKB1 /AMPK akse og mammalian target of rapamycin (mTOR) -signaling vei [13]. Den mTOR pathway regulerer cellevekst og tumordannelse, og medarbeidere med tumorprogresjon og prognose. Imidlertid er denne rollen i CRC stort sett begrenset av observasjonspopulasjonsbasert eller klinikk-baserte retrospektive studier. Ingen definitive konklusjoner om effekten av metformin for CRC kan trekkes på molekylært nivå.
Hittil den prognostiske betydning for diabetespasienter med CRC bruker metformin i overlevelse utfall er ikke systematisk vurdert. Og fersk meta-analyse bare undersøkt de generelle kreft utfall og total mortalitet [10]. Men som en systemisk sykdom som kan innebære ulike organer til ulike grad, kan diabetes viser variasjon mellom ulike krefttyper på prognostiske effekter. Derfor har vi foretatt en systemisk og meta-analyse for å evaluere effekten av metformin på overlevelse utfall hos diabetespasienter med CRC.
Metoder
Søk Strategi
Vi søkte Ovid MEDLINE (1946 til august 2013) og EMBASE (1974 til august 2013) databaser for relevante studier. Mesh vilkår comBIND med tilhørende tekst ord og søkeord ble brukt. Våre søkeord inkludert metformin (for eksempel «metformin», «biguanides»), diabetes (for eksempel «diabetes mellitus», «glukoseintoleranse», «hyperglykemi»), tykktarmskreft (f.eks «tykktarm /endetarms /tykktarmskreft /svulst /carcinoma /adenokarsinom «) og prognostiske utfallet. (f.eks» prognose «,» survival «,» tilbakefall «,» dødelighet «,» utfallet «» sykdomsspesifikk overlevelse «). Ingen språkbegrensninger ble utført. Hånd søker ble også utført på referanselistene til alle inkluderte studiene, samt vurdering av flere relevante studier. Vi fikk ikke kontakt med forfattere for upubliserte relevante data
Kriterier
Kvalifiserte artikler ble vurdert i vår studie hvis de oppfylte følgende kriterier:. Originale artikler eller abstrakt rapportert tid til hendelsesdata (hazard ratio [HRS] med 95% konfidensintervall [CI]) knyttet til sammenhengen mellom CRC overlevelse og metformin bruk. Diabetes ble identifisert før tykktarmskreft diagnose basert på medisinske eller patologi rapporter. Vi ekskluderte små sample size studier med lav studiekvaliteten eller ingen tid til hendelsesdata gitt. Videre ble pasienter som var diagnostisert CRC før diabetes eller CRC tilfeller identifisert ved tidspunktet for død utelukket. Videre ble bare pasienter med type 2-diabetes er inkludert i vår studie.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
Kjennetegn på hver studie ble hentet av to korrekturlesere uavhengig (ZBM. Og YL eller ZLL) ved skanne tittel, abstrakt eller fulltekst. Uenighet ble løst ved diskusjon eller konsensus eller med en tredje anmelder (ZJZ). Følgende informasjon ble samlet inn fra kvalifiserte artikler: forfattere, årstall, studievarighet, eksklusjonskriterier, antall pasienter med metformin bruk, pasientens alder, stadium av CRC, prognostiske utfall rapportert, bruk av multivariate modeller, justeringsfaktorer og oppfølgingsperioden . STROBE Sjekklisten ble brukt for kvalitetsvurdering i kohortstudier om noen viktige faktorer anbefalt tidligere av Elm et al og Barone et al [10], [14].
Statistical Analysis
Det primære ende poenget var total overlevelse (OS) definert som tiden mellom datoen for første diagnosen av CRC og dato for død uavhengig av dødsårsak. Colorectal cancer spesifikk overlevelse (CS), som den andre endepunktet, ble definert som intervallet mellom første diagnosen av CRC og siste målet oppfølging informasjon eller død forårsaket av CRC.
Totalt kombinert timer og tilhørende 95 % CI ble beregnet ved hjelp av DerSimonian-Laird metode for en tilfeldig effekt modellen som betydelig interstudy heterogenitet eksistert for de fleste utfall [15]. For ytterligere å undersøke robust av de samlede resultatene, utførte vi sensitivitetsanalyser ved å utelukke en studie hver gang og omproduksjon analysen. Heterogenitet på tvers av studier ble vurdert ved hjelp av
Jeg
2 statistikken med sine verdier fra 0 til 100% og en verdi som er større enn 50% som indikerer betydelig heterogenitet [16]. Potensielle publikasjonsskjevhet ble vurdert ved visuelt å undersøke trakt tomten asymmetri samt Egger test og Begg test. Hvis publikasjonsskjevhet ble oppdaget, Duval og Tweedie nonparametric trim og fylle metode, som brukes til å anslå mangler studier ble utført for justering av trakten tomten og sammenslåtte HRS ble omregnet [17]. Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av Stata (versjon 12.0, Stata Corporation, College Station, Tex).
Resultater
Litteratur Søk
Figur 1 viser søkeprosessen, som ga totalt 846 sitater ved å bruke søkestrategi (beskrevet i File S1), med 472 fra OVID MEDLINE og 374 fra EMBASE. Etter eksklusjon 201 eksemplarer og 607 irrelevante artikler basert på sammendrag eller titler, har vi endelig tatt med 38 siteringer for detaljert evaluering. Fire originalmanuskripter gitt estimater for timer med CRC prognose mellom metformin bruk og ikke metformin brukere [18] – [21]. Og ytterligere to studier ble identifisert som hadde blitt publisert som abstrakter fra ASCO årsmøte [22], [23]. De ble også inkludert i den samlede analysene fordi tilstrekkelige prognostiske data på viktige studie variabler kan være abstrahert. Derfor ble totalt seks utvalgte studier igjen for vår endelige analysen.
Studie Kjennetegn
Kjennetegn på de seks utvalgte studiene er presentert i tabell 1. Alle var retrospektive kohortstudier som rapporterte hazard ratio (HR), en tid til hendelse utfallet som hovedinteressen, med seks studier som rapporterer OS og tre CS. Flere statistiske metoder ble benyttet, inkludert Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, multivariat Cox proporsjonal risikomodell eller logistisk regresjonsmodell.
De utvalgte studiene ble alle utgitt de siste tre år (2011-2013), og utvalgsstørrelser av kohortene varierte fra 1455 til 6108, med en median på CRC tilfeller med diabetes å være 384 (område, 212-595). Prosentandelen av metformin-brukere CRC pasientene varierte fra 25% til 66%. Tre studier ble utført i USA [18], [20], [23] og de tre andre var i Singapore [22], Korea [19] og Irland [21]. En studie som er involvert bare kvinner [18] og de fem andre studier inkluderte begge kjønn.
STROBE sjekkliste for kohortstudier ble brukt for kvalitetsvurdering som ble vist i tabell 2 [24]. Fem studier brukt klinikken basert kohort og den andre brukes populasjonsbasert kohort. Fire studier konstatert diagnosen diabetes eller metformin påvirkning ved medisinske poster, mens andre gjennom intervju, standardiserte spørreskjemaer eller registerdata. To studier brukte 9. eller 10. utgaven av International Classification of Diseases å fastslå diagnosen av CRC eller diabetes. Alle seks inkluderte studiene undersøkte metformin eksponering som den primære prognostiske variabler. Justerte modeller ble brukt i alle de seks studiene, der fire ble justert for alder og CRC scenen.
Meta-Analysis
De estimerte timer for sammenhengen mellom CRC overlevelse og eksponering for metformin for hver undersøkelse er vist i figur 2A. De samlede resultatene viste en forbedret OS for metformin brukere sammenlignet med det for ikke-brukere (HR 0,56, 95% KI, 0,41 til 0,77). Heterogenitet var til stede mellom studiene (jeg
2 = 77,4% og P 0,001). Deretter utførte vi sensitivitetsanalyse ved å utelukke en studie hver gang og kalkulerte samle HR for resten av studiene. Det ble funnet at ingen av unntakene for en spesifikk studie vil dramatisk endre trenden av våre viktigste samlede resultater. Imidlertid utelukkelse av en studie av GE Lee et al [22] førte til den forholdsvis maksimale endringen i sammenslått estimat visuelt (se figur 3) og er beregnet på nytt HR var 0,65 (95% CI, 0,56 til 0,75), som ikke endrer resultatene materielt.
B. Justert skog tomt med hazard ratio (95% KI) for total overlevelse av trim og fylle metode.
Blant de seks utvalgte studier, tre også rapportert CRC spesifikk overlevelse [18], [ ,,,0],19], [21]. Lee et al fant en økt tykktarmskreft overlevelsesgevinst med 34% hos pasienter eksponert for metformin sammenlignet med de som ikke bruker metformin (median oppfølging 41 måneder, HR, 0,66; 95% KI, 0,45 til 0,98). Ligner CRC-spesifikk overlevelse ble observert av Cossor et al (HR 0,78, 95% KI, 0,38 til 1,55) og Spillane et al (HR 0,44, 95% KI, 0,20 til 0,95) hos diabetes CRC pasienter som bruker metformin over ikke bruker.
publikasjonsskjevhet
Vi oppdaget ikke publikasjonsskjevhet statistisk basert på Egger test (P = 0,73) eller Begg test (P = 1,00). Imidlertid ble potensiell risiko for skjevhet observert i trakten plottet (se figur 4). Derfor ble det trim og fyll metode anvendt for ytterligere å estimere effekten av publikasjonsskjevhet, hypoteser at to studier med upubliserte resultater var mangler ved å bruke den tilfeldige effekt modellen (se figur 5). Og denne tilnærmingen resulterte i en justert samlet HR på 0,49 (95% KI, 0,37 til 0,66). Men heterogenitet var fortsatt tydelig i dette simulerte meta-analyse (I
2 = 79,8% og P 0,001). (Se figur 2B)
Metformin Eksponering og CRC Stage
av tre studier som undersøker overlevelsen forskjellen mellom metformin eksponering og CRC kreft stadium, Lee et al fant at sammenlignet med ikke-metformin brukere, trinn III CRC pasienter viste en signifikant høyere CRC-spesifikk overlevelse (HR, 1,86; 95% KI 1,01 til 3,44; p = 0,048) og total overlevelse (HR 1,72, 95% KI 1,01 til 2,94; p = 0,046) i metforminbrukere. Garrett et al rapporterte at med Cox proporsjonale hazard-modeller, ble dårligere total overlevelse angitt i stadium III (HR, 1,60; 95% KI 1,02 til 2,40) og stadium IV (HR 5,60, 95% KI 3,70 til 8,40) CRC pasienter som tar metformin enn det i trinn i og II. Videre Spillan et al observert at inkludering av CRC pasienter stadium IV kan redusere sammenhengen mellom metformin eksponering og CRC-spesifikk overlevelse.
Metformin Eksponering Intensitet og CRC Survival
En studie av Spillan et al undersøkte sammenhengen mellom metformin eksponering og CRC overlevelse. I dette kullet med nasjonale prospektivt-innsamlede data, risiko for CRC spesifikk dødelighet var signifikant lavere hos pasienter som tar metformin utelukkende ved høy dosering intensitet (HR 0,44, 95% KI 0,20 til 0,95) sammenlignet med de som ikke tar metformin. Men liten forskjell ble notert i sammenhenger mellom lav og høy dosering intensitet metformin eksponering og CRC spesifikk dødelighet hos pasienter som fikk ikke-metformin antidiabetiske legemidler.
Diskusjoner
Som de to vanligste sykdommer over hele verden, diabetes og tykktarmskreft (CRC) deler mange risikofaktorer. Tidligere metaanalyser har vist at type 2-diabetes er assosiert med økt risiko for CRC [25], [26] og metformin er et vanlig foreskrevet anti-diabetiker agent i polikliniske pasienter. Vi søkte omfattende undersøke forholdet mellom metformin eksponering og CRC utfall hos pasienter med diabetes ved å samle overlevelsesdata fra alle studier. Faktisk vår meta-analyse inkludert 23,255 deltakere fra seks kohortstudier viste at diabetespasienter med CRC tar metformin oppnås en estimert OS fordel med 44% sammenlignet med ikke-metformin brukere.
Den potensielle antitumor effekt for metformin har ikke fullstendig klarlagt, selv om flere observasjons studier har rapportert en slik utvikling [12], [27] – [29]. Metformin medierer pattedyr målet for rapamycin (mTOR) vei via aktivering av AMPK og tuberøs sklerosekompleks 2 (TSC2), fosforylering av TSC2 som fører til en inhibering av mTOR signalering og reduksjon i proteinsyntesen for kreftceller. Det fremmer også p53-avhengig autofagi og cellesyklus-stans ved en nedgang i cyklin D1 proteinnivå [30]. Selv om eksperimentelle data indikerer at metformin fører til mTOR-hemming, i dag ingen mTOR-hemmere er godkjent for behandling av CRC-pasienter.
Vår meta-analyse kan være et gjennomgående funn blant ulike befolknings kohorter selv skjønt potensielle konfunderende faktorer og fare for publikasjonsskjevhet finnes. Selv om observasjonsstudier ikke kan tolkes som årsakssammenheng, kan flere aspekter tas i betraktning anbefalt av Hill et al som bevis for å støtte vår konklusjon [31]. Først oppstår tidsmessig sammenheng mellom metformin eksponering og CRC forekomst, noe som betyr at CRC etter metformin eksponering i alle studier. For det andre viser resultatene en biologisk gradient eller dose-respons-forholdet i en studie [21], med høyere intensitet metformin brukere utelukkende å ha lavere risiko for CRC spesifikk dødelighet. For det tredje, det vi finner er også biologisk plausibel som kausalitet med det faktum at metformin funnet å redusere kreftcellevekst, hemme mTOR og proteinsyntese, og føre til cellesyklus-stans. Fjerde, er konsistente resultater vist i skogen tomt for både selvstudium og samlet estimater av de seks inkluderte studiene. Femte, er betydelig styrke assosiasjonen mellom metformin brukere og ikke-brukere åpenbart for en estimert OS fordel med over 40%.
Flere mulige begrensninger for vår meta-analyse må tas opp. Først må vi ikke fullt ut undersøke heterogenitet av enkeltstudier. Til tross for tilfeldig effekt-modell å være ansvarlig for en del av inter-studie heterogenitet, har variasjon av noen andre konfunderende faktorer i studiedesign (for eksempel befolkningen kilde, metoder for diabetes og metformin eksponering konstatering, utfallet konstatering, etc.) også blitt tilskrevet heterogenitet . Selv justert modeller ble brukt i de fleste studiene i vår gjennomgang, ble stratifisert analysene ikke utført basert på de justerte variablene på grunn av begrenset antall studier. For det andre, noen asymmetri i trakten plottet angitte publikasjon skjevhet. Imidlertid oppsamlede resultater oppnås ved trim og fyll metode som brukes til å justere trakt plottet asymmetrien bare litt endret, noe som kan tyde på robustheten av de meta-analyseresultater. Likevel, vi kan fortsatt ikke helt utelukke potensiell mulighet for noen upubliserte resultater basert på denne metoden. Tredje, gjorde studiene rapporterte ikke virkningen av datoen for diabetes utbruddet eller varigheten av metformin eksponering på CRC overlevelse. Derfor er den observerte utbytte av varigheten av metformin bruk kan ikke være klart definert. For det fjerde, andre antidiabetiske midler som insulin og sulfonylurinstoffer ble bare innstilles i en studie [19], som kan omvendt påvirke CRC overlevelse. Til slutt, selv om to konferanserom abstracts inkludert inneholder detaljert overlevelse informasjon for henting, noen baseline kan ikke oppnås for videre stratifisert analyse.
En styrke vår meta-analysen var den omfattende søk strategi for tid til hendelsen overlevelse data å evaluere overlevelse fordel av metformin brukere over ikke brukere CRC pasienter. Dermed var vi i stand til å anslå verdien av metformin for fremtidig klinisk bruk. Vi utførte også sensitivitetsanalyser for å undersøke om noen bestemt studie endret resultatene, men funnene var generelt robust.
Konklusjoner
I sammendraget, tyder våre funn på at pasienter med CRC og diabetes behandlet med metformin ser ut til å ha en forbedret overlevelse resultat. Videre studier bør være fokusert på fremtidige design for å forbedre studien kvalitet, så vel som å ta noen ledsagende variabler i betraktning, slik som tidspunktet for diabetes utbruddet, metformin eksponering intensitet og varighet, så vel som andre kliniske egenskaper. En streng oppfølging ordningen er også hjemlet i fremtidige studier design.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
søkestrategi S1-S2. S1. Ovid MEDLINE (R) 1946 til nåtid med Daily Update S2. . Embase Database
doi: 10,1371 /journal.pone.0091818.s001 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091818.s002 plakater (DOC)
