Abstract
Bakgrunn
Eksisjon reparasjon kryss gratis gruppe 1 (ERCC1) er en viktig komponent i nucleotide excision repair system som er ansvarlig for å reparere skadet DNA. Funksjonelle genetiske variasjoner i
ERCC1
genet kan endre DNA-reparasjon kapasitet og modulere kreftrisiko. Den antatte roller
ERCC1
genet polymorfismer i lungekreft mottakelighet har vært mye undersøkt. Men resultatene er fortsatt kontroversielt
Mål
En oppdatert meta-analyse ble gjennomført for å undersøke om lungekreft kunne tilskrives følgende
ERCC1
polymorfismer:. Rs11615 ( T C), rs3212986 (C A), rs3212961 (A C), rs3212948 (G C), rs2298881 (C . A)
Metoder
Flere store databaser ( MEDLINE, EMBASE og Scopus) og den kinesiske Biomedical databasen ble søkt etter kvalifiserte studier. Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å måle styrken av assosiasjoner.
Resultater
Seksten studier med 10,106 tilfeller og 13,238 kontroller ble inkludert i denne meta analyse. Samlede ORS fra 11 kvalifiserte studier (8,215 tilfeller vs. 11,402 kontroller) foreslo en signifikant sammenheng med
ERCC1
rs11615 med økt risiko for lungekreft (homozygot: CC versus TT, OR = 1,24, 95% KI: 1.04- 1,48,
P
= 0,02). Men en slik forening ble uforholdsmessig drevet av en enkelt studie. Fjerning av denne studien førte til null forening. Videre innledende analyser antydet at
ERCC1
rs11615 utøver en mer dyptgripende effekt på følsomheten av ikke-røykerne til lungekreft enn røykere. Videre ble ingen statistisk signifikant sammenheng finnes mellom resterende
ERCC1
polymorfismer av interesse, og risikoen for lungekreft, unntatt rs3212948 variasjon (heterozygot: CG vs.GG, OR = 0,78, 95% KI: 0,67 til 0,90,
P
= 0,001; dominerende. CG /CC vs.GG, OR = 0,79, 95% KI: 0,69 til 0,91,
P =
0,001)
Konklusjon
Totalt sett tyder dette meta-analyse som
ERCC1
rs3212948 G C, men ikke andre, er en risiko for lungekreft-assosiert polymorfisme. Nøye designet studier med stor utvalgsstørrelse som involverer forskjellig etnisitet, røykestatus, og krefttyper er nødvendig for å validere disse funnene
Citation. Zhu J, Hua RX, Jiang J, Zhao LQ, Sun X, Luan J, et al. (2014) Association Studier av
ERCC1
Polymorfisme med Lung Cancer Følsomhet: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e97616. doi: 10,1371 /journal.pone.0097616
Redaktør: Ralf Krahe, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 18 desember 2013; Godkjent: 21 april 2014; Publisert: 19 mai 2014
Copyright: © 2014 Zhu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av en bevilgning (1252HQ016) finansiert av Heilongjiang Education Department of China og et stipend finansiert av Harbin Medical University Cancer Hospital. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
det har blitt klart at mottakelighet for sykdom varierer fra en person til en annen. Noen arvelige egenskaper som former effektene av miljøeksponering kan bidra til de variable mottakelighet blant folk. Røyking øker sterkt risikoen for lungekreft med opp til 20 kaster da mange kreftfremkallende i sigarettrøyk kan bli omdannet til reaktive metabolitter i kroppen. Disse reaktive produkter (f.eks diol-epoksyd-derivater av polysykliske aromatiske hydrokarboner), kan skade cellulært DNA og forårsaker dannelse av DNA-addukter via kovalent binding eller oksidasjon. De resulterende addukter er kreftfremkallende og kan blokkere transkripsjon av kritiske gener eller føre til mutasjoner i hot spots [1]. Likevel, bare en andel av sigarett røykere og ofre for passiv røyking utvikle lungekreft i livet, som kan være delvis tilskrives det faktum at DNA reparasjonssystemer (f.eks nucleotide excision repair) effektivt kan fjerne DNA lesjon og gjenopprette genomisk integritet . Det har blitt foreslått at DNA-reparasjon kapasitet er vesentlig i å beskytte mennesker fra sigarettrøyk relaterte kreft [2], [3]. Nucleotide excision reparasjon (NER) system er ansvarlig for reparasjon av ulike DNA-lesjoner, for eksempel store addukter, krysskoblinger, oksidativ DNA skade, tymidin dimerer og alkylerende skader. Genetiske variasjoner i DNA-reparasjonsgener kan endre DNA-reparasjon kapasitet og modulere kreftrisiko i verten. Eksisjon reparasjon kryss gratis gruppe 1 (ERCC1) er en kritisk protein i NER veien. Vanligvis blir ERCC1 XPF-endonuklease (også kjent som ERCC4) for å danne heterodimert endonuklease (XPF-ERCC1), som excises 5′-enden av DNA til det skadede området. XPF-ERCC1 kompleks deltar også i homolog rekombinasjon og reparasjon av inter-strand tverrbindinger. Dermed funksjonelle polymorfismer i
ERCC1
genet som kompromiss DNA-reparasjon kapasitet kan være en potensiell risikofaktor for tobakk-indusert kreft. Derfor potensielle assosiasjoner mellom
ERCC1
genet polymorfismer og kreftrisiko har vakt stor interesse. Grunnet mangel på ikke-synonyme enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i kodingen regionen i
ERCC1
genet, de fleste studier har fokusert på rs3212986 (3’UTR C8092A) og synonymt rs11615 (ekson 4 T19007C) polymorfismer , som antas å påvirke transkripsjon stabilitet og mRNA-nivåer [4], [5], respektivt. Tallrike studier på slike emner har blitt gjennomført i løpet av de siste tiårene, men resultatene er fortsatt kontroversielt. Flere metaanalyser har også gitt motstridende konklusjoner [6] – [8]. I det siste har flere case-control studier om disse temaene dukket opp. Bortsett fra disse to vanlige
ERCC1
varianter, sammenslutninger av tre andre
ERCC1
polymorfismer (rs3212961 (17677A C), rs3212948 G C, og rs2298881 C A) med lungekreft har også fått økende oppmerksomhet. Derfor gjennomførte vi denne oppdaterte meta-analyse for å revurdere de sammenslutninger av de to første vanlige polymorfismer i
ERCC1
gen og risikoen for lungekreft, og utforske innflytelsen av de tre andre polymorfismer på predisposisjon for lungekreft.
Materialer og metoder
Publikasjonssøk
En systematisk litteratursøk i hele MEDLINE, EMBASE og Scopus databaser ble utført med bruk av følgende søkeord: «
ERCC1
eller excision reparasjon kryss gratis gruppe 1 «,» DNA-reparasjon «,» polymorfisme eller variant eller variasjon «og» lungekreft eller svulst eller kreft eller svulst «. Publikasjoner skrevet på kinesisk ble også søkt fra databasen kinesiske Biomedical (CBM) (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) for å øke dekningen av vår nåværende studie ved hjelp av en kombinasjon av terminologier: «
ERCC1
«,» polymorfisme «og» lungekreft «på kinesisk. I tillegg ble referanser av de uttatte forsknings- eller oversiktsartikler om dette emnet manuelt gjennomgått for å identifisere ekstra kvalifiserte studier. Publisering søk ble satt i gang 12. oktober 2013 og siste søket ble utført 15. november 2013.
Valg av kvalifiserte studier
Valgte studier må oppfylle følgende inklusjonskriterier: 1) studier som undersøker noen type eller blandede typer lungekreft (småcellet lungekreft eller ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): adenokarsinom, plateepitel karsinom, og stor-cell carcinoma, etc.), uavhengig av røykestatus; 2) originale forskningsstudier skrevet på engelsk eller kinesisk, 3) case-control, nested case-control, eller kohortstudie, og 4) tilstrekkelig informasjon til å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Eksklusjonskriterier var: 1) kopiere data, 2) abstrakt, kasuistikk, kommentarer, vurderinger og redaksjonelt, 3) mangel på tilstrekkelig genotyping data, og 4) studier med pasienter med slektshistorie eller kreft utsatt disposisjon. I tilfelle av studier med overlappende fag, ble det siste og /eller største studien valgt. Studier der genotypefrekvensene i kontrollgruppen vek fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble ekskludert fra den endelige analysen, med mindre det var ytterligere bevis validere HWE fra en annen
ERCC1
polymorfismer.
data utvinning
Informasjon ekstraksjon ble gjennomført individuelt av to etterforskere (Zhu JH og Hua RX) fra hvert kvalifisert studien. Den viktigste informasjonen omfatter første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, kilde til kontroller (dvs. populasjonsbasert eller sykehusbasert), genotyping metode, antall saker og kontroller, genotype tellinger av fem
ERCC1
polymorfismer for kasus og kontroller, og hovedfunnene. I tilfelle at studier inkluderte temaer i ulike etniske grupper, ble data innhentet separat for hver etnisk gruppe og merket som kaukasisk eller asiatisk.
ERCC1
genekspresjonsanalyse basert på
ERCC1
variant genotyper
biologisk plausibilitet av våre funn ble undersøkt ved å korrelere respektive
ERCC1
polymorfi genotyper og tilsvarende
ERCC1
mRNA uttrykk nivåer i 270 lymfoblastoide cellelinjer. Genotype data av
ERCC1
polymorfismer og
ERCC1
mRNA uttrykk informasjon ble hentet fra HapMap nettsted (https://www.hapmap.org) og SNPexp nettbasert verktøy (http: //app3.titan .uio.no /biotools /help.php? app = snpexp), henholdsvis. Disse ressursene lette forskerne å bestemme korrelasjonen av HapMap genotyper i en genomisk region av interesse og genuttrykk nivåer [9]. Den internasjonale HapMap fase (II + III) slipper # 28 datasett inneholde genotype data på 3,96 millioner polymorfismer for 270 personer fra fire bestander over hele verden [CEU: 90 Utah beboere med aner fra Nord- og Vest-Europa; CHB: 45 urelatert Han-kinesere i Beijing; JPT: 45 urelatert japansk i Tokyo; YRI: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria] [10]. De mRNA uttrykk data ble innhentet fra de samme 270 personer. (Genekspresjon variasjon, http:. //www.sanger Ac.uk/resources/software/genevar/)
statistiske metoder
Crude odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å få tilgang til sammenhengen mellom hver av de fem
ERCC1
polymorfismer og risikoen for lungekreft. Letters V og W representert variant og vill alleler av hvert polymorfisme. Ulike genetiske modeller ble vedtatt under estimering av risiko: homozygot (VV vs. WW), heterozygot (WV vs. WW), recessiv (VV vs. WV /WW), og dominant (VV /WV vs. WW) modell. En chi-kvadrat-baserte
Q
-test ble brukt til å sjekke heterogenitet forutsetning. En
P-
verdien av 0,10 for Q-testen antydet fravær av heterogenitet på tvers av studiene, og deretter fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [11] vil bli vedtatt; I motsatt fall ville den tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [12] kan utføres. Z-test ble anvendt for å bestemme betydningen av den samlede OR. Trakten tomten ble opprettet for å teste publikasjonsskjevhet. I korte trekk ble den standardfeilen for log (OR) av hver undersøkelse plottet mot dens log (OR), og asymmetrien av trakten plottet ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test [13]. Videre ble sensitivitetsanalyse anvendt for å bestemme stabiliteten til det resultat, det vil si, ble en individuell undersøkelse utelukket på en gang, og deretter risikoestimater ble omregnet for å undersøke effekten av enkelt studie på samlet ORS. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollgruppen for hvert
ERCC1
polymorfisme ble kontrollert av Pearson godhet-of-fit chi-kvadrat test. Students t test og analyse av varians-testen ble brukt for å evaluere forskjellene i de relative mRNA-ekspresjonsnivåene mellom forskjellige genotypgruppene. Alle analysene ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Alle statistiske analyser ble tosidig, og
P
. 0,05 ble betraktet som signifikant
Resultater
Kjennetegn på studier
Litteratursøk opprinnelig produsert 129 artikler. Etter screening og gjenn artikler for studien valgbarhet, ble 113 artikler ekskludert på grunn av en anmeldelse av artikler eller ikke case-kontrollstudier, overlappet deltakere, unnlatelse av å rapportere genotype distribusjonsdata og andre årsaker beskrevet tidligere [14] (figur 1). For eksempel, blant de 15 studier om
ERCC1
rs11615 polymorphism [4], [15] -. [28], 5 ble rapportert av Yin JY
et al product: [18], [25 ] – [28], der prøvene ble samlet i samme institutt, Liaoning Cancer Hospital. En av dem [25] var ikke en case-control studie og dermed ble ekskludert. For å unngå gjentakelser i prøvetakings, valgte vi en [18] fra resten av 4-studier [18], [26] – [28], som har den største størrelse, og prøven ble også publisert de siste. Til syvende og sist, 16 studier [4], [5], [15] – [24], [28] – [31] med 10,106 tilfeller og 13,238 kontroller ble valgt for denne meta-analyse (figur 1). Av de resulterende 16 studier, 9 ble utført i kinesisk befolkning, og 7 i kaukasiske befolkning. Alle studiene rapporterte sammenhengen mellom minst en
ERCC1
polymorfisme av interesse, og risikoen for lungekreft. Studier, inspeksjon assosiasjoner mellom flere
ERCC1
genetiske variasjoner og lungekreft ble delt inn i flere delstudier, som hver omfattet analyse av en enkelt polymorfisme. Genotyping i disse 16 studiene ble utført via ulike metoder, detaljene som ble oppført i tabell 1. Totalt dagens meta-analyse inneholdt 11 studier for rs11615 [4], [15] – [24], 6 for rs3212986 [4] , [15], [16], [20], [22], [31], 4 for rs3212961 [4], [16], [28], [30], 3 for rs3212948 [5], [29] , [30], og 4 for rs2298881 [20], [22], [28], [29] polymorfismer, respektivt. De fleste av disse berørte alle typer lungekreft blant både røykere og ikke-røykere, med unntak av to studier. En studie utført av Zienolddiny
et al
. [4] fokusert på NSCLC i røykere og tidligere røykere, mens den andre av Yin
et al
. [17] undersøkte bare adenokarsinom hos ikke-røykere
ERCC1
rs11615 (T C). Polymorfisme
I meta-analyse av 11 studier med 8,215 tilfeller og 11,402 kontroller, den samlede OR for sammenhengen mellom
ERCC1
rs11615 polymorfisme og risikoen for lungekreft var statistisk signifikant (homozygot: CC versus TT, OR = 1,24, 95% KI: 1,04 til 1,48,
P
= 0,02) med moderat blant studie heterogenitet (
I
2
= 22,8%,
P
= 0,01) (figur 2A). Stratifisert analyse av etnisitet eller kilde av kontroll oppdaget ingen merkbare assosiasjoner blant noen undergruppe (dvs. asiatisk versus kaukasiske populasjoner, sykehusbasert versus populasjonsbasert). Deretter fjernes en undersøkelse om gangen for å utforske kilden til heterogeniteten. Det ble funnet at utelukkelse av studien med Zienolddiny
et al
. [4] reduserte
I
2
verdien til 11,3% (
P
= 0,338), og deretter betydningen av foreningen ikke lenger eksisterte (tabell 2). Denne studien representerte vekten av den meta-analyse bare 7,31%. Disse resultatene antydet at denne studien tilsier blant studie heterogenitet, og driver i utgangspunktet observert risiko forening. Mens nøye gjennom Zienolddiny studie ble det funnet at denne studien ble gjennomført blant røykere. Fag i både sak og kontrollgruppen var enten nåværende røykere eller eks-røykere som har sluttet å røyke for mindre enn 5 år. Spesielt mener sigaretter per dag i år med røyking var 15,6 ± 8,3 og 14,8 ± 6,3 for 40,4 ± 12,1 og 42,3 ± 7,9 år i tilfeller og kontroller, henholdsvis. Disse inklusjonskriterier førte til en mindre allel frekvens (MAF) på 0,46 i denne studien som ble avveket fra MAFs på rundt 0,60 i kaukasiske befolkningen. Derfor kan rekruttere individer med lang røyking historie være den viktigste faktoren regnskap for heterogenitet.
A, Forest tomt på risikoen for lungekreft knyttet til
ERCC1
rs11615 polymorfisme av en homozygot modell. B, Forest tomt på lungekreft risiko forbundet med
ERCC1
rs11615 polymorfisme i stratifiserte analyser av røykestatus. Tomtene av heterozygot modell ble vist. SMK, røyker; NSMK, ikke-røyker. Estimatet av OR og dens 95% KI er plottet med en boks og en horisontal linje for hver studie; ◊ representerer samlede ORS og dens 95% CIS.
Videre fire av elleve publikasjoner, inkludert seks studier (1,151 tilfeller og 1,084 kontroller) rapporterte genotype distribusjoner av rs11615 polymorfisme for røykere og ikke-røykere . Med disse ekstra informasjon basert på røykestatus, stratifisert analysene etter røykestatus viste at foreningen av rs11615 polymorfisme med lungekreft var sterkere hos ikke-røykere enn hos røykere (homozygote, OR (95% CI): 2,39 (1,47 til 3,88 ) /2.16 (1,41 til 3,30), heterozygot, 2,39 (1.44-3.95) /1.77 (1.21-2.60), dominant, 2,40 (1.49-3.85) /1.94 (1.36-2.79)) uten betydelig heterogenitet (figur 2B, tabell 2 )
ERCC1
rs3212986 C . En polymorfisme
for å undersøke mulige assosiasjoner til
ERCC1
rs3212986 polymorfisme med risiko for lungekreft, 6 kvalifiserte studier med 6,639 og 8,630 tilfeller kontroller ble slått sammen for analyse [4], [15], [16], [20], [22], [31]. Ingen signifikant sammenheng ble funnet (homozygot, AA versus CC, OR = 1,00, 95% KI: 0,88 til 1,14, heterozygot, CA versus CC, OR = 0,97, 95% KI: 0,91 til 1,04, dominant, AA /CA versus CC, OR = 0,97, 95% KI: 0,91 til 1,04, recessiv, AA versus CC /CA, OR = 1,01, 95% KI: 0,89 til 1,15) (figur 3A, tabell 2). I studien av Kang
et al
. [31], gjorde genotype fordelingen i kontrollgruppen ikke følge HWE. Denne studien ble inkludert i den endelige analysen fordi du fjerner den ikke kvalitativt endre foreningen. Videre ble ingen signifikant sammenheng avslørt i enten Asia eller kaukasisk gruppen (tabell 2).
A, Forest tomt på lungekreft risiko forbundet med
ERCC1
rs3212986 polymorfisme. Tomten av dominerende modellen ble vist. B, Forest tomt på lungekreft risiko forbundet med
ERCC1
rs3212948 polymorfisme. Tomten av dominerende modellen ble vist. C, Forest tomt på lungekreft risiko forbundet med
ERCC1
rs2298881 polymorfisme. Tomten av dominerende modellen ble vist
ERCC1
rs3212961 A . C polymorfisme
Til dags dato fire utvalgte studier som undersøker roller
ERCC1
rs3212961 i risikoen for lungekreft den var tilgjengelig [4], [16], [28], [30]. Disse studiene omfattet 1,770 tilfeller og 1,830 kontroller. Samlet analyse unnlatt å gi statistisk bevis for en signifikant sammenheng med
ERCC1
rs3212961 polymorfisme med kreftrisiko samlet lunge (homozygot: CC versus AA, OR = 0,87, 95% cis: 0,71 til 1,07; heterozygot: CA versus AA ELLER = 0,92, 95% CI’er: 0,77 til 1,11, dominant, CA /CC versus AA, OR = 0,90, 95% CI’er: 0,76 til 1,07, og recessive modell, CC versus AA /CA 0,91 95% cis: 0,79 til 1,06 ) uten betydelig mellom-studie heterogenitet (tabell 2). På grunn av den relativt lave antallet og mindre heterogenitet av de tilgjengelige studiene ble sensitivitetsanalyse på denne polymorfisme ikke utført
ERCC1
3212948 G . C polymorfisme
En tagSNP
ERCC1
3212948 G C, som representerer felles genetisk variasjon i kodingen regionen i
ERCC1
genet [5], har i økende grad fått oppmerksomhet. Tre utvalgte studier med 1.537 tilfeller og 1835 kontroller ble identifisert [5], [29], [30]. Denne varianten ble funnet å være signifikant assosiert med redusert risiko for lungekreft (heterozygot: CG versus GG, OR = 0,78, 95% KI: 0,67 til 0,90,
P
= 0,001; dominant: CG /CC versus GG, OR = 0,79, 95% KI:. 0,69 til 0,91,
P =
0,001) uten åpenbar heterogenitet (figur 3B, tabell 2)
ERCC1
rs2298881 C A polymorfisme
Fire utvalgte studier med 4.653 saker og 6,921 kontroller ble anskaffet for å vurdere sammenslutning av en annen
ERCC1
tagSNP rs2298881 med lungekreft [20], [22], [28], [29 ]. De totale samlede ORS ble beregnet som angitt nedenfor: homozygot: AA versus CC OR = 1,11, 95% KI: 0,91 til 1,36,
P
= 0,288; heterozygot: OR = 1,03, 95% KI: 0,94 til 1,13,
P
= 0,53; dominant: AC /AA versus CC, OR = 1,04, 95% KI: 0,95 til 1,13),
P
= 0,41; recessive: OR = 1,10, 95% KI: 0,91 til 1,32,
P
= 0,322. Risikoestimater antydet at
ERCC1
rs2298881 er ikke en risiko-assosiert polymorfisme i lungekreft (figur 3C, tabell 2).
Sensivitetsanalyse
Som nevnt tidligere, studiet av Zienolddiny
et al
. [4] ble fjernet fra den endelige analysen for
ERCC1
rs11615 polymorfisme. Deretter innflytelse analyse viste at å utelate en hvilken som helst annen studie i det vesentlige ikke endre resultatene, for derved å bekrefte stabiliteten av denne meta-analyse. Deretter ble utført samme analyse for
ERCC1
rs3212986 polymorfisme, og foreningen forble uendret, noe som tyder på at dette samlet analyse er også stabil.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble gjennomført for å detektere publikasjonsskjevhet av den meta-analyse. Figurer av trakten tomten for
ERCC1
rs11615 polymorfisme virket symmetrisk under alle modeller (figur 4). Likevel Egger sin test under homozygot og dominerende modellene var signifikant (
P
= 0,03 for CC versus TT,
P
= 0,03 for TC /CC versus TT,
P
= 0,06 for TC vs TT,
P
= 0,28 for CC vs TC /TT). Den publikasjonsskjevhet endret ikke konklusjonen, fordi resultater i alle sammenligning modeller utvetydig antydet at den samlede OR for foreningen var ikke statistisk signifikant. Videre ble det ikke publikasjonsskjevhet oppdaget for sammenslutninger av rs3212986 polymorfisme med lungekreft (figur 4), som ble bekreftet av Egger test (
P
= 0,55 for AA vs. CC,
P
= 0,16 for CA vs. CC,
P
= 0,08 for CA /AA vs. CC, og
P
= 0,73 for AA vs AC /CC).
Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble funnet. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Størrelsen på hvert punkt er proporsjonal med vekten.
Sammenheng mellom genotyper av
ERCC1
polymorfismer og mRNA uttrykk
Det ble antatt at
ERCC1
rs3212986 og rs11615 kan påvirke transkripsjon stabilitet og mRNA-nivåer, henholdsvis [4], [5]. Imidlertid gjorde våre resultater ikke avsløre noen signifikant sammenheng mellom noen av polymorfismer og risikoen for lungekreft. Som tidligere utgitt [14], [32], vi brukt informasjon fra HapMap og SNPexp nettbasert verktøy for å ytterligere vurdere om uttrykk nivåer av
ERCC1
transkripsjon korrelerer med genotyper av disse to polymorfismer. Gitt fag i vår meta-analyse var fra kinesiske og kaukasiske populasjoner, vi utført korrelasjonsanalyser for CHB (kinesisk), CEU (kaukasiske), og en kombinasjon av disse to populasjoner, henholdsvis. Informasjon om genotype av rs11615 polymorfisme og tilsvarende
ERCC1
mRNA uttrykk var tilgjengelig for 32 CC (GG), 55 TC (AG), og 37 TT (AA) individer. For
ERCC1
rs3212986 polymorfisme, det var 6 AA, 48 AC og 70 CC bærere med uttrykket data (figur 5). Selv om uttrykket nivåer av
ERCC1
transkripsjon viste en trend med synkende fra bred type (TT) i homozygot variant (CC) genotype av rs11615 polymorfisme i CHB befolkning, gjorde forskjellen ikke statistisk signifikant. Totalt sett var det ingen signifikant forskjell i
ERCC1
avskrift uttrykk nivåer mellom ulike genotyper av rs11615 polymorfisme i CHB, CEU, og kombinerte populasjoner under alle de genetiske modellene. Tilsvarende genotype av
ERCC1
rs3212986 polymorfisme ikke ut til å korrelere med mRNA uttrykk nivå av
ERCC1
genet, heller. Effekten av
ERCC1
rs3212948 polymorfisme i
ERCC1
genekspresjon ble også utforsket siden det ble foreslått å assosiere med redusert risiko for lungekreft. Resultatene indikerte at rs3212948 var relatert til redusert uttrykk nivåer av
ERCC1
genet i CHB, men økt uttrykk i CEU. . (Recessiv modell: CEU:
P
= 0,0433; CHB:
P
= 0,0538) (figur S1)
Diskusjoner
Samlende studier av sammenhengen mellom
ERCC1
polymorfismer og lungekreft har blitt gjennomført, men gitt motstridende resultater. Den nåværende meta-analyse undersøkt om fem mest studerte
ERCC1
polymorfismer (rs11615, rs3212986, rs3212961, rs3212948, og rs2298881) var assosiert med risiko for lungekreft. Sammenheng mellom
ERCC1
rs11615 eller rs3212986 polymorfisme og risiko for lungekreft er tilsynelatende biologisk verdig godkjenning, siden disse to polymorfismer har vært tenkt å endre transkripsjon stabilitet og mRNA nivåer [4], [5], henholdsvis. Likevel, resultatene trukket fra dagens meta-analyse ikke støtter en slik forening. I utgangspunktet meta-analyse indikerte en signifikant sammenheng av
ERCC1
rs11615 polymorfisme med lungekreft under homozygot modell med moderat tilsvar blant studie heterogenitet (
I
2
= 22,8%
P
= 0,01). Ikke desto mindre innflytelse analyse avdekket at foreningen hovedsakelig oppsto fra en studie av Zienolddiny og medarbeidere [4], som utgjorde bare 7,31% vekt i hele meta-analyse. Videre indikerer at dette meta-analyse ingen statistisk signifikant sammenheng mellom
ERCC1
rs3212986 polymorfisme og risikoen for lungekreft.
Nylig har flere meta-analyser rapportert motstridende konklusjon om til foreningen mellom
ERCC1
rs11615 polymorfisme og risikoen for lungekreft [6] – [8]. I utgangspunktet en stratifisert analyse involverer 4 studier av 2,279 saker og 2,808 kontroller i en meta-analyse foreslått noen sammenheng mellom denne polymorfisme og risikoen for lungekreft [7]. Cao
et al
. analysert totalt 7 studier [4], [15], [16], [19], [21], [24], [26] med 3,810 saker /4,332 kontroller og funnet lignende resultater. Nylig, Zhang
et al
. viste motstridende bevis, hvis meta-analyse med fokus på bidrag av
ERCC1
polymorfismer på samlet kreftrisiko. Lagdelt analyse med 9 studier [4], [15] – [17], [19], [21], [23], [24], [26], [27] av 4652 saker og 5,164 kontrollene viste at
ERCC1
rs11615, men ikke rs3212986 polymorfisme signifikant økt risiko for lungekreft.
i forhold til disse tidligere meta-analyser, den aktuelle studien har flere unike funksjoner vedrørende rs11615 polymorfisme. Først tre nye studier [18], [20], [22] publisert i 2012 som inneholdt 3.780 saker og 6,081 kontroller ble inkludert i dagens analyse. For det andre, to studier [26], [27] som ble innlemmet i Zhang meta-analyse ble ekskludert fra dagens analyse [6]. Under intensiv litteraturgjennomgang, fire artikler utført av Yin
et al
. [18], [26] – [28] i samme sykehus viste seg å passe utvelgelseskriterium. For å eliminere muligheten for at prøvene kan være gjentatte ganger brukt i disse studiene, endte vi opp med å holde bare én studie, som hadde den største størrelsen på utvalget, og ble publisert mest det siste. Tredje, studiet av Zienolddiny
et al
. [4] ble fjernet fra den endelige analysen på grunn av den uforholdsmessig bidrag til risikoestimater og mellom-heterogenitet. Fjerde, tilgjengelige data var stratifisert og analysert basert på røykestatus av deltagerne. Vår foreløpige resultat antydet at sammenhengen mellom
ERCC1
rs11615 og lungekreft kan være sterkere hos ikke-røykere enn hos røykere, noe som kan være i samsvar med begrepet genetisk mottakelighet som indikerer personer med predisposisjon for kreft tendens å utvikle kreft når lidelse lavdose farlig eksponering (f.eks passiv røyking). Men på grunn av relativt liten utvalgsstørrelse og utvalgsskjevhet, dette resultatet bør tolkes med forsiktighet. Femte, sammenlignet med den nyeste meta-analyse vedrørende
ERCC1
rs11615 polymorphism [6], prøver størrelse i denne meta-analysen nesten doblet. Videre, i samsvar med tidligere metaanalyser [6], [8], bekreftet denne analysen at rs3212986 polymorfisme gjelder null effekt på risikoen for lungekreft. Videre ble det funnet at korrelasjoner av
ERCC1
rs11615 eller rs3212986 polymorfisme med tilsvarende
ERCC1
mRNA uttrykket nivåer var negative. Disse resultatene gir bevis som støtter våre funn at disse to
ERCC1
polymorfismer ble ikke assosiert med lungekreft mottakelighet.
ERCC1
rs3212961 polymorfisme er også godt karakterisert. Med 4 studier (1,770 tilfeller og 1,830 kontroller), denne meta-analyse viste ingen sammenheng mellom denne polymorfisme og risikoen for lungekreft. Vi vurderte også ytterligere to
ERCC1
tagging SNPs (rs3212948 og rs2298881). Risikoestimater antydet at
ERCC1
rs3212948 er en beskyttelse-forbundet genetisk variasjon i lungekreft, mens ingen sammenheng ble funnet for rs2298881. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse som anslått sammenslutninger av
ERCC1
rs3212961, rs3212948 og rs2298881 polymorfismer med lungekreft. Likevel gjorde korrelasjonsanalyse mellom genotyper av rs3212948 polymorfismer og mRNA uttrykk ikke er enig med tilknytning studien. Resultater for korrelasjon antydet at rs3212948 kan redusere uttrykket nivåer av
ERCC1
genet i CHB, men øke uttrykket i CEU (recessiv modell: CEU:
P
= 0,0433; CHB:
P
= 0,0538). Totalt sett, ingen signifikant korrelasjon ble funnet i kombinert CHB og CEU befolkningen. Flere grunner kan bidra til å forklare avviket: 1) antallet tilgjengelige studier for rs3212948 var svært få, og meta-analyser med flere studier er nødvendig for å validere våre funn på forening. 2) med bare tre studier, var vi ikke i stand til å utføre effektiv stratifisering analyse av etnisitet å undersøke sammenhengen mellom rs3212948 og lungekreft i enten kinesisk eller kaukasisk gruppe. Men resultatene formidle viktig informasjon: 1)
ERCC1
rs3212948 polymorfisme kan påvirke mRNA uttrykk og 2) effekten på mRNA uttrykk er etnisitet avhengig.
