Abstract
Bakgrunn
Den prognostiske verdien av sirkulerende tumorceller (CTCs) i eggstokkreft har blitt undersøkt i tidligere studier, men resultatene er kontroversielt. Derfor utførte vi en meta-analyse for å systematisk gjennomgå disse dataene og vurdere verdien av CTCs i eggstokkreft.
Materialer og metoder
En litterær søk etter relevante studier ble utført på Embase, Medline og web of Science databaser. Deretter samlet hazard ratio (HRS) for å overleve med 95% konfidensintervall (CIS), subgruppeanalyser, sensitivitetsanalyser, meta-regresjonsanalyse og publikasjonsskjevhet ble gjennomført.
Resultater
Denne meta analysen er basert på 11 publikasjoner og omfatter i alt 1129 pasienter. Den prognostiske verdien av CTC status var signifikant i total overlevelse (OS) (HR 1,61; 95% CI, 1.22 til 2.13) og progresjonsfri overlevelse (PFS) /sykdomsfri overlevelse (DFS) (HR 1,44; 95 % KI, 1,18 til 1,75). Videre undergruppeanalyse avslørte at verdien av CTC status i OS var signifikant i «RT-PCR» undergruppe (HR, 2,02; 95% CI, 1,34 til 3,03), mens det ikke var signifikant i «CellSearch» undergruppe (HR, 1,15 95% KI 0,45 til 2,92) og «andre ICC» undergruppe (HR 1,09, 95% KI 0,62 til 1,90). Tilstedeværelsen av CTC ble også assosiert med økt CA-125 (OR 4,07; 95% CI, 1,87 til 8,85).
Konklusjon
Vår studie viser at CTC status er assosiert med OS og PFS /DFS i eggstokkreft
Citation. Zhou Y, Bian B, Yuan X, Xie G, Ma Y, Shen L (2015) prognostisk verdi av sirkulerende tumorceller i eggstokkreft: A Meta-Analysis . PLoS ONE 10 (6): e0130873. doi: 10,1371 /journal.pone.0130873
Redaktør: Jeffrey Chalmers, The Ohio State University, USA
mottatt: 16 desember 2014; Godkjent: 26 mai 2015; Publisert: 22 juni 2015
Copyright: © 2015 Zhou et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:.. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (Lisong Shen 81372641, Yunlan Zhou 81401946, Xiangliang Yuan 81472244)
Konkurrerer interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Eggstokkreft er den nest største årsaken til dødsfall blant gynekologiske kreftformer i verden [1] på grunn av det faktum at et flertall. av pasientene diagnostisert i sene stadier av sykdommen [2]. I en slik setting, identifisere prognostiske indikatorer for pasienter med eggstokkreft er avgjørende. CA-125 er et hyppig brukt biomarkør i eggstokk-kreft, men noen ikke-maligne tilstander også føre til forhøyet serum CA-125-konsentrasjoner [3]. Dermed ekstra prognostiske markører er sterkt behov for eggstokkreft.
CTCs er kreftceller som har utøst i blodet fra de primære svulster, tilbakefall eller metastaser, og har antigene og genetiske tumor-spesifikke egenskaper. To store påvisningsmetoder er blitt anvendt for å identifisere CTC, inkludert immunocytochemistry (ICC), revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR). US Food and Drug Administration (FDA) godkjente bare CellSearch system for klinisk bruk i dag, noe som beriker og oppdager CTC av epitelial opprinnelse ved hjelp av ICC metoder. Det er ingen publiserte studier polymorfisme forbundet med CTCs i ovariekreft i tidligere studier.
CTCs har vist seg å ha prognostisk verdi hos pasienter med bryst, kolorektal, gastrisk, lunge og bukspyttkjertel kreft i tidligere metaanalyser [4 -8]. Men fortsatt gjenstår verdien av CTCs i eggstokkreft kontroversielt. Noen studier observerte ikke noen sammenheng mellom CTC status og prognose. I kontrast til andre studier viser sammenhengen mellom CTC status og prognose. Etter å ha vurdert de motstridende resultater fra tidligere studier, utførte vi den første meta-analyse for å undersøke den prognostiske verdien av CTCs på OS og DFS /PFS hos pasienter med eggstokkreft bekreftet av histopatologiske undersøkelser. Videre subgruppeanalyser ble utført for å vurdere om påvisningsmetoden og behandlingsmetoder påvirker den prognostiske verdien av CTCs.
Metoder
Søkestrategi
En litterær leting etter potensielle studier ble utført på Embase (fra 1974 til 1 november 2014), Medline (fra 1966 til 1 november 2014) og Web of Science databaser, inkludert Science Citation Index Expanded, samfunnsvitenskap Citation Index, Arts Humaniora Citation Index, Conference Proceedings Citation Index-Science, Conference Proceedings Citation Index-Social Science Humaniora, Current Kjemiske reaksjoner (fra 1985 til 1 november 2014). Søkeord kombinasjoner var «ovarian cancer», «eggstokk kreft», «ovarian carcinoma», «ovarie carcinoma», «Ovarium carcinoma», «sirkulerende tumorceller», «sirkulerende tumorcelle», «sirkulerende kreftceller», «sirkulerende kreft celle «,» CTCs «og» CTC «i tittelen /abstrakt. Relevante artikler ble også undersøkt manuelt for å hindre at utelatelsen av noen forskning. Hvis dataene i studiene var utilstrekkelig, kontaktet vi forfattere via e-post. Og vi senere ekskludert studiene når forfatterne ikke kunne kontaktes
utvalgskriterier og kvalitetsvurdering
Studier ble valgt ut fra første søket ved hjelp av følgende inklusjonskriterier:. (1) overlevelsesdata ble analysert for den prognostiske verdien av CTCs i eggstokkreft; (2) tilstrekkelige data ble gitt for å fastslå HR med 95% konfidensintervall (KI); (3) når den samme studiepopulasjonen ble publisert flere rapporter, bare den mest komplette ett ble valgt for vår meta-analyse; (4) mer enn 30 pasienter ble inkludert i hver studie; (5) rapporter i engelsk var kvalifisert. Studier med anmeldelser, brev, lederartikler, sammendrag, kommentarer og kasuistikker ble også ekskludert.
To etterforskere uavhengig vurdert kvaliteten av inkluderte studier med Newcastle-Ottawa Scale (NOS). En score på null poeng betydde studien hadde den verste kvalitet, mens en score på ni poeng betydde studien hadde den beste kvaliteten. Når uenighet oppsto, ble de løst ved diskusjon. Vi har også gjennomført undergruppe og sensitivitetsanalyser for å vurdere studiekvaliteten
Data utvinning
Følgende informasjon ble hentet fra inkluderte studien. Navn på første forfatter, utgivelsesår, pasientenes land, antall pasienter , sykdom scenen, CTC deteksjonsmetoder, target antigen /target genet, cutoff definere positivitet fra CTC HRS med 95% CI’er for PFS, DFS, OS. Timer og 95% CI’er ble hentet fra multivariable analyser. Når de ikke var direkte ekstrahert fra den opprinnelige studium, ble de beregnet ved metoden til Tierney et al. [9]. Når mer enn en blodprøve per pasient ble oppdaget ved ulike tidspunkt som baseline, mid-terapi og post-terapi, bare undersøkte vi utgangsverdi på CTC i eggstokkreft.
Statistisk analyse
Som deteksjonsmetoder CTCs og deteksjon priser av CTC i pasienter var svært forskjellige på tvers av studier, ble en tilfeldig effekt modell for beregning av samlet HR [10,11]. For å evaluere potensielle kilder til heterogenitet, ble Subgruppeanalyser utført ved påvisningsmetoder og behandlingsmetoder. Stratifisert analyse med hensyn til befolkningen ble ikke gjennomført fordi de fleste av de inkluderte studiene var fra kaukasiske land. Meta-regresjon analyser ble også brukt til å vurdere mulige årsaker til heterogenitet (en p-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant). For å evaluere påvirkningen av enkelt studier på de sammenslåtte t, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å beregne gjennomsnittet HR i fravær av hver studie. For å undersøke om en publikasjonsskjevhet kan ha påvirket gyldigheten av estimatene [12], utførte vi Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test (en p-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant). Stata versjon 12.0 ble utført for å behandle alle data.
Resultater
Kjennetegn på identifiserte studier
Studien fulgte kriterier for systematisk gjennomgang og meta-analyse av genetisk tilknytning studier (S1 og S2 Sjekklister). Flytskjemaet av søkestrategi for artikler er presentert i figur 1 og S1 Table. 295 artikler relatert til søkeordene ble først anmeldt. Av disse artiklene, 280 ble ekskludert etter screening av titler, søkeord og abstracts fordi de var åpenbart irrelevante studier, duplikater, anmeldelser, sammendrag og kommentarer. Ytterligere 4 artikler ble ekskludert etter gjennomgang Hele teksten på grunn av utilstrekkelige data, flere publikasjoner og liten utvalgsstørrelse, forlater 11 utvalgte studier [13-23]. publisert mellom 2002 og 2014. Som vist i tabell 1, ble totalt 1129 pasienter (fra 30 til 216 for selvstudium) inkludert i vår meta-analyse. Deteksjonsraten av CTCs i disse pasientene varierte fra 12% til 83%. De fleste av studiene var fra kaukasiske land [13-16,18,20-23]. En studie var fra asiatiske land [17] og den andre var fra multi-country [19]. Metoder som brukes til å oppdage CTCs var CellSearch system, annet ICC og RT-PCR. 64 kvinner med kreft ble inkludert i Judson studie [15], men bare 51 pasienter med ny diagnose ble inkludert i Kaplan-Meier-distribusjoner. 60 pasienter ble inkludert i Behbakh studie, mens bare 43 pasienter ble inkludert i Kaplan-Meier PFS distribusjoner for forbehandling CTCs [14]. HRS med 95% konfigurasjons var direkte hentet fra originalartikler i tre studier [17,19,23]. HRS med 95% konfigurasjons ble ikke direkte rapportert i åtte studier [13-16,18,20-22] og beregnet fra Kaplan-Meier-kurver slått av Tierney et al. [9]. Kvalitetsvurdering av inkluderte studier er vist i tabell 2.
CTC og OS
Felles HR.
HRS til PFS /DFS var tilgjengelig i ti studier [13,15-23]. Den sammenslåtte HR viste en signifikant økt risiko for dødelighet hos pasienter med CTC positiv gruppe (HR 1,61; 95% CI, 1.22 til 2.13, figur 2). Heterogenitet blant studiene ble ikke registrert (P = 0,207 og jeg
2 = 25,7%).
OS = total overlevelse.
Subgruppeanalyser.
når det kommer til CTC deteksjonsmetoder, pasienter til stede med CTC viste en signifikant økt risiko for dødelighet i «RT-PCR» gruppen (HR, 2,02; 95% CI, 1,34 til 3,03, figur 3), mens det ikke var signifikant i «CellSearch» undergruppe (HR 1,15, 95% KI 0,45 til 2,92) og «andre ICC» undergruppe (HR 1,09, 95% KI 0,62 til 1,90). Statistiske heterogenitet ble ikke funnet i «RT-PCR» undergruppe, «CellSearch» undergruppe og «andre ICC» subgruppe (I
2 = 46,7%, P = 0,131, jeg
2 = 42,9%, P = 0,186 og I
2 = 0,0%, P = 0,771, respektivt). I tillegg er også undersøkte vi den prognostiske verdi av CTCs for pasientene som fikk forskjellige behandlingsmetoder. Pasientene fikk kjemoterapi alene i to studier og kirurgi (kirurgi alene eller kirurgi og kjemoterapi) i de åtte andre studier. Resultatene viste den prognostiske verdi av CTCs for OS var signifikant i «Surgery» undergruppe (HR, 1,70; 95% CI, 1,23 til 2,36, og fig 4), og det var ikke signifikant i «Chemotherapy» undergruppe (HR, 1,15; 95% KI 0,45 til 2,92). Statistiske heterogenitet ble ikke funnet i både «Surgery» undergruppe og «kjemoterapi» subgruppe (I
2 = 28,8%, P = 0,199 og jeg
2 = 42,9%, p = 0,186, henholdsvis).
Subgruppeanalyser basert på ulike CTC deteksjonsmetoder. OS = total overlevelse; ICC = immunocytochemistry; RT-PCR = revers-transkriptase-polymerase kjedereaksjon; CTC = sirkulerende tumorceller.
Subgruppeanalyser basert på ulike behandlingsmetoder. OS = total overlevelse.
CTC og PFS /DFS
Felles HR.
HRS til PFS /DFS var tilgjengelig i ti studier [13-16,18 -23]. Estimert samlet HR viste en økt risiko for sykdomsprogresjon hos pasienter med CTC positiv gruppe (HR 1,44, 95% KI, 1,18 til 1,75, fig 5). Den heterogenitet blant studiene ble ikke registrert (P = 0,918, jeg
2 = 0,0%)
DFS = sykdomsfri overlevelse.; PFS = progresjonsfri overlevelse
Meta-regresjonsanalyser
Vi har utført meta-regresjonsanalyse basert på følgende kovariater. Prosentdel av avansert stadium (stadium IV eller stadium III) , deteksjonsmetode (ICC vs. RT-PCR), årstall, behandling type (kirurgi vs kjemoterapi) og utvalgsstørrelsen ( = 90 vs. 90). Som vist i S2 tabell, kunne ingen signifikant sammenheng observeres i prosent av avansert stadium (p = 0,645), deteksjonsmetode (0,118), årstall (0,619), behandling type (0,469) og utvalgsstørrelse (0,059).
CTC og CA-125
CA-125 er også et nyttig prognostisk svulst markør for å overleve i eggstokkreft. Fem studier rapporterte data på sammenheng mellom tilstedeværelsen av CTC og forhøyet CA-125. Av disse er en studie [17] bekreftet korrelasjonen mellom CTC og CA-125. Omvendt, fire studier [18-20,22] foreslått noen sammenheng mellom CTC og CA-125. Felles utfallet fra de fem studiene viser en sterk sammenheng mellom tilstedeværelsen av CTC og økt CA-125 (OR 4,07; 95% CI, 1,87 til 8,85; fig 6)..
CTCs = sirkulerende tumorceller
sensitivitets~~POS=TRUNC analyser~~POS=HEADCOMP og publikasjonsskjevhet
for å vurdere påvirkning av enkeltstudier på de sammenslåtte timer, vi utført en sensitivitetsanalyse ved å estimere gjennomsnittlig HR i fravær av hver studie. Resultatene indikerte at ingen enkeltstudier betydelig påvirket sammenslåtte timer (figur 7). Begg trakten tomten (P = 1, fig 8) og Egger lineære regresjon test (P = 0,806) viste ingen bevis for publikasjonsskjevhet.
Undersøkelsen er gjennomført ved å beregne gjennomsnittlig HR i fravær av hver studie . HRS = hazard ratio; OS = total overlevelse
CTCs = sirkulerende tumorceller.; OS = total overlevelse.
Diskusjoner
Mange studier har rapportert den prognostiske verdien av CTCs hos pasienter med eggstokkreft, og dette er den første meta-analyse evaluere verdien av CTCs i disse pasientene. Samlet våre resultater viser at pasienter i CTC-positive gruppen hadde en verre OS og PFS /DFS sammenlignet med CTC- negativ gruppe; Dessuten ble nærværet av CTCs assosiert med forhøyet CA-125.
Subgruppeanalyser viste at «RT-PCR» undergruppe presentert signifikant sammenheng mellom CTCs og OS, mens det ikke var signifikant i «CellSearch» undergruppe og «Andre ICC» undergruppe. Men påvisningsmetoden ikke påvirker HR estimater i meta-regresjon (P = 0,118). Selv om CellSearch system som bruker EpCAM for celle isolasjon er den eneste CTC test godkjent av amerikanske FDA for klinisk bruk i dag, har det noen begrensninger. EpCAM kan bli nedregulert ved kreft stamceller ved fremgangsmåten i epiteliale mesenchymale overgang [24]. Dermed dette systemet lider av relativt lav følsomhet, kan ytterligere innovative metoder for påvisning avsløre flere kreftceller [25]. På den annen side kan CellSearch system også frem dårlig spesifisitet på grunn av biologiske nonspecificity [26]. Derfor metoder som ikke bruker epiteliale markører alene for celle isolasjon kan være mer sannsynlig å assosiere med OS i henhold til vår subgruppeanalyse.
I tillegg subgruppeanalyse basert på behandlingsmetoder viste den prognostiske verdien av CTCs for OS var signifikant i «Surgery» undergruppe, mens det ikke var signifikant i «Chemotherapy» undergruppen. Det er imidlertid vanskelig å fastslå om behandlingsmetoder påvirker den prognostiske verdi av CTCs. Bakgrunnen for ulempen er at det var en merkbar forskjell i timing for CTCs deteksjon, respons på behandling, kjemoterapiregimer og operative planer. Videre studier er nødvendig for å undersøke den prognostiske relevant faktor.
For å utforske mulige årsaker til heterogenitet, utførte vi meta-regresjon for å vurdere om andelen av avansert stadium pasienter (stadium IV eller stadium III) vil påvirke den prognostiske verdien av CTCs. Ingen tilknytning kunne observeres (p = 0,645), noe som medførte den prognostiske verdien av CTCs var ikke assosiert med sykdom scenen. Dessuten kan ingen signifikant sammenheng observeres i publikasjonen år (0,619) behandling type (0,469) og utvalgsstørrelse (0,059).
Vår meta-analyse også bekreftet tilstedeværelsen av CTC ble nært forbundet med forhøyet CA-125 , som begge er kjent for å være prognostisk redskap i eggstokkreft.
Vårt studium har noen begrensninger. Først CTC deteksjonsmetoder var annerledes blant inkluderte studiene, som kan delvis påvirke betydning i overlevelse analyser. For det andre er det ingen enighet om den optimale cutoff av CTCs for å forutsi den kliniske utfall i eggstokkreft. Den lave cutoff av ≥2 CTC /7,5 ml blod med CellSearch systemet ble brukt i tre studier [14,16,19], og andre studier brukt ulike tidsavgrensninger. Selv Fan et al. viste høyere CTC teller kunne reflektere senere stadium sykdommen og høyere CA-125 nivåer [20], få forsøk hadde evaluert av den prognostiske verdien av ulike antall opplisting CTCs hos pasienter med eggstokkreft. Videre studier er nødvendig for å vurdere prognostiske relevante CTC cutoff nivåer. Tredje, noen studier som inngår i meta-analysen var små case-serien, bør derfor flere store prospektive studier utføres.
I konklusjonen, indikerer dette meta-analyse som CTC status er assosiert med OS og PFS /DFS hos pasienter med kreft i eggstokkene. For å oppnå klinisk nytte av CTCs i eggstokkreft, bør flere store prospektive studier gjennomføres før CTC deteksjon kan brukes til klinisk bruk som en prognostisk tegn.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste. . PRISMA sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0130873.s001 plakater (DOC)
S2 Sjekkliste. Meta-analyse på genetiske assosiasjonsstudier sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130873.s002 plakater (DOC)
S1 Table. De ekskluderte artikler og begrunnelsen for utelukkelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130873.s003 plakater (DOC)
S2 Table. Resultater av meta-regresjonsanalyse utforske kilde til heterogenitet med total overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130873.s004 plakater (DOC)
