Abstract
Bakgrunn
Kreft i bukspyttkjertelen har dårlig prognose og eksisterende intervensjoner gi en beskjeden fordel. Statin har anti-kreft egenskaper som kan forbedre overlevelse i bukspyttkjertelen kreftpasienter. Vi ønsket å finne ut om statin behandling etter kreftdiagnose er assosiert med lengre overlevelse hos pasienter med bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom (PDAC).
Metoder
Vi analyserte data på 7813 eldre pasienter med PDAC bruker linket overvåknings~~POS=TRUNC, epidemiologi, og sluttresultatet (seer) – Medicare hevder filer. Informasjon om type, intensitet og varighet av statin bruk etter kreftdiagnose ble hentet fra Medicare Del D. Vi behandlet statin som en tidsavhengig variabel i en Cox regresjonsmodell for å fastslå foreningen med total overlevelse justert for oppfølging, alder, kjønn, rase, nabolag inntekt, scene, klasse, tumor størrelse, pancreatectomy, cellegift, stråling, fedme, dyslipidemi, diabetes, kronisk pankreatitt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).
Resultater
Totalt sett statin bruk etter kreftdiagnose var ikke signifikant assosiert med overlevelse når alle PDAC pasienter ble vurdert (HR = 0,94, 95% KI 0,89, 1,01). Men statin bruk etter kreftdiagnose
var assosiert med en 21% redusert fare for død plakater (Hazard ratio = 0,79, 95% konfidensintervall (KI) 0,67, 0,93) hos personer med klasse I eller II PDAC og til en tilsvarende grad i de som hadde gjennomgått en pancreatectomy, i de med kronisk pankreatitt og hos dem som ikke hadde blitt behandlet med statin før kreftdiagnose.
Konklusjoner
Vi fant at statin behandling etter kreftdiagnose er assosiert med økt overlevelse hos pasienter med lavgradig, resectable PDAC
Citation. Jeon CY, Pandol SJ, Wu B, Cook-Wiens G, Gottlieb RA, Merz NB, et al. (2015) The Association of statin bruk etter kreftdiagnose med overlevelse i bukspyttkjertelen kreftpasienter: En seer-Medicare Analysis. PLoS ONE 10 (4): e0121783. doi: 10,1371 /journal.pone.0121783
Academic redaktør: Hans A. Kestler, Leibniz Institute for Age Research, TYSKLAND
mottatt: 18 november 2014; Godkjent: 04.02.2015; Publisert: 01.04.2015
Copyright: © 2015 Jeon et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: The SEER- Medicare data anses et begrenset datasett og er lett tilgjengelig fra National Cancer Institute [NCI]. Etterforskerne kan innhente godkjenning fra NCI ved å sende et søknadsskjema, dataBrukerAvtale, dokumentasjon av IRB godkjennelse. Detaljer for å skaffe data er tilgjengelig på (https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html)
Finansiering:. Denne studien ble støttet delvis av National Cancer Institute stipend P01CA163200, og Cedars-Sinai Donna og Jesse Garber Award for Cancer Research. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
prognosen for personer med kreft i bukspyttkjertelen er fortsatt dårlig, med anslagsvis 5-års overlevelse sannsynlighet på 6%. [1] med den siste økningen i forekomsten [1], er kreft i bukspyttkjertelen anslått til å være 2
nd ledende årsak til kreft dødsfall i USA i 2020 [2]
Eksisterende tiltak for kreft i bukspyttkjertelen, inkludert kirurgisk reseksjon og gemcitabin behandling er begrenset i omfang og gir bare en beskjeden nytte [3].; og det er fortsatt et behov for alternative terapeutiske midler som forbedrer kreft i bukspyttkjertelen utfall. Mekanistiske undersøkelser viser at HMG-CoA reduktase inhibitorer, statiner eller, ikke bare redusere forhøyede kolesterolnivåer, men synes også å ha anti-kreft egenskaper ved inhibering av post-translasjonell modifikasjon av viktige proteiner involvert i tumor proliferasjon og metastase [4]. I tråd med de molekylære effekter, en observasjonsstudie av 250 bukspyttkjertelen kreftpasienter fant at behandling med statiner er assosiert med økt overlevelse blant diabetikere [5], selv om en klinisk studie av simvastatin i 114 gemcitabin-behandlede pasienter med fremskreden kreft i bukspyttkjertelen observert noen effekt av en tre-ukers statin diett på overlevelse [6]. Begge disse studiene var begrenset i utvalgsstørrelse og ikke populasjonsbasert. Videre spørsmål om variasjon i effekt av statin type og intensitet, samt kreft stadium og intervensjoner forbli uutforsket.
Gitt den dystre prognosen for kreft i bukspyttkjertelen pasienter og allment akseptert toleranse av statiner, undersøkte vi hypotesen at statin behandling kan gi en overlevelsesfordel blant eldre mennesker med bukspyttkjertelen adenokarsinom bruker knyttet overvåkningsorgan, epidemiologi, og sluttresultatet (sEER) -Medicare hevder filer. Spesielle fordeler av disse koblede dataene omfatter levering av et landsrepresentativt utvalg av kreftpasienter i USA, i tillegg til en omfattende registrering av type, timing og intensitet av statin resepter fylt av kreftpasienter.
Metoder
Study befolkningen
Vi gjennomførte en retrospektiv kohortstudie av eldre bukspyttkjertelen kreftpasienter representert i seer-Medicare database. Seer er et nasjonalt program for 18 regionale eller statlige-wide kreftregistre i USA siden 1991, har Centers for Medicaid og Medicare Services (CMS) samarbeider med seer å knytte kreftregistre og krav baserte data i Medicare-registrert bestander til legge til rette for helsetjenesteforskning [7]. Fra og med 2007, CMS begynte også å koble data fra Medicare Part D, en nylig gjennomført forsikring program for reseptbelagte stoffet dekning. Som av 2014, seer Program data var tilgjengelige for pasienter diagnostisert med kreft gjennom 2009 og reseptbelagte data om Medicare Part D enrollees var tilgjengelig i 2007; Derfor ble pasienter med primær bukspyttkjertelen adenokarsinom diagnostisert 2007-2009 valgt for analysen. Vi begrenset studiepopulasjonen til pasienter som ble kontinuerlig registrert i Medicare Part D begynner 3 måneder før kreftdiagnose i hjel eller slutten av oppfølging (31 desember 2010). Denne designen tillatt etterforskningen av utfall blant pasienter eksponert for statiner følgende kreftdiagnose samt potensialet modifisere effekten av statin eksponering for inntil 3 måneder før kreftdiagnose. Som vi ønsket å fange opp informasjon om komorbiditet stede før kreftdiagnose og kreftrelaterte prosedyrer stede i døgnbehandling og poliklinisk hevder filer, vi ytterligere begrenset studiepopulasjonen til personer som ble kontinuerlig registrert i Medicare del A og B fra 12 måneder før deres kreft diagnose til død eller slutten av oppfølging. Totalt 17044 bukspyttkjertelkrefttilfeller blant eldre i alderen 65 år eller eldre ble rapportert til seeren i 2007-2009. Justert for pasienter som ikke har primær bukspyttkjertelen adenokarsinom av ondartet form, pasienter som ble diagnostisert ved obduksjon eller hadde ukjent diagnosetidspunktet, og de uten kontinuerlig innmelding i Medicare A, B og D, forble 7813 pasienter og gjort opp det endelige analytisk befolkningen for den foreliggende undersøkelsen. (Fig. 1)
Data
seer registre data
Blant pasienter med «bukspyttkjertel» som det primære stedet for kreft i seeren registre, adenokarsinom typer var spesielt utvalgt for å bruke ICD-O-3 histologiske koder: 8000, 8010, 8020, 8021, 8022, 8140, 8141, 8211, 8230, 8500, 8521, 8050, 8260, 8441, 8450, 8453, 8470, 8471, 8472, 8473, 8480, 8481, 8503. Pasientene ble preget av demografiske faktorer, inkludert alder, kjønn, rase og nabolag inntekt, og kliniske data, inkludert klasse, scene og tumorstørrelse ved diagnose. Kun tilfeller bekreftet ved mikroskopi, laboratoriemarkører, radiografi, og /eller direkte visuell inspeksjon ble valgt for analysene. Utfallet av interesse var total overlevelse siden den tid kreftdiagnose i hjel eller 31 desember
st, 2010, den siste datoen for tilgjengelige Medicare hevder data.
Medicare hevder data
Eksponering til statiner etter kreftdiagnose ble vurdert både som en binær variabel (noen gang bruke etter kreftdiagnose vs. aldri bruke), og som et ordens variabel (høy, middels, lav intensitet kontra aldri bruke). Høy, moderat og lav intensitet statinbehandling fulgt kategoriseringer fastsatt av American Heart Association og American College of Kardiologer [8]. Vi har også undersøkt sammenslutninger av statin bruk med overlevelse av statin potens og lipofilisitet: høypotente statiner (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin) eller lav potens statiner (fluvastatin, lovastatin, pravastatin), lipofile statiner (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin) eller hydrofile statiner (pravastatin, rosuvastatin)
Kirurgisk reseksjon av bukspyttkjertelen ble bestemt gjennom Medicare innleggelse filer ved hjelp ICD9 prosedyrekoder. 52.6, 52.7, 52.51, 52.52, 52.53, 52.59. Dyslipidemi, diabetes eller nedsatt glukosetoleranse (IGT), overvekt, kronisk pankreatitt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) ble hentet gjennom Medicare hevder filer fra innleggelse og polikliniske poster og ble definert ved hjelp av følgende ICD9 diagnosekoder: Diabetes mellitus /Svekket glukosetoleranse: 250.xx, 790,2, 790,21, 790,22, 790,29, overvekt, fedme: 278,0, 278,1, 278,00, 278,01, 278,02, 783,1, v77.8, Dyslipidemi: 272,0, 272,1, 272,2, 272,4, 272,5, 272,9, KOLS : 491,0, 491,1, 491,20, 491,21, 491,8, 491,9, 492,0, 492,8, 494, 494,0, 494,1, 496, kronisk pankreatitt: 577,1. På grunn av manglende data på røyking, en etablert risikofaktor for PDAC, vi inkludert KOLS som en proxy variabel for røykerelaterte sykdommer. Vi har også innhentet informasjon om kjemoterapi og strålebehandling gjennom Medicare filer ved hjelp av vanlig brukte ICD9 og Strøm Prosessuelle Terminologi koder [9].
Statistiske analyser
distribusjoner av demografisk, patologisk og kliniske karakteristika ble sammenlignet mellom statin brukere og ikke-brukere av Chi-squared analyser. Vi estimert median overlevelse ganger fra diagnose til død ved statin bruk ved hjelp av Kaplan-Meier analyse, testing for forskjeller ved log-rank test. Vi undersøkte sammenhengen mellom statin bruk og overlevelse i PDAC pasienter gjennom flere Cox regresjon tilnærminger. Først modellert vi forholdet mellom gang bruk av statin etter kreftdiagnose som en ikke-tidsavhengig variabel, dvs. pasienter som stadig brukes statin etter kreftdiagnose ble klassifisert som statinbrukerne som det som fra tidspunktet for kreftdiagnose. Deretter analyserte vi statin som en tidsavhengig kovariant gitt potensialet for udødelig tid forspenning, det vil si over lengre overlevelsestid mellom kreftdiagnose og statin eksponering under hvilken død ikke kunne ha skjedd [10]. For å hindre at denne skjevheten påvirker våre resultater vi klassifisert 1) pasienter som allerede var på statin som statinbrukerne fra tidspunktet for kreftdiagnose og 2) pasienter som ikke var på statin samtidig med kreftdiagnose, men fylte et statin resept etter kreft diagnose som ikke-brukere før de fylte statin resept. Vi evaluerte deretter uavhengig sammenslutning av statin bruk etter kreftdiagnose og overlevelse ved sekvensielt å tilsette de følgende mulige confounders: 1) alder, kjønn, rase, nabolag inntekt, 2) scenen, klasse og tumorstørrelsen, 3) reseksjon stråling og kjemoterapi, 4 ) fedme, dyslipidemi, diabetes /IGT, kronisk pankreatitt og KOLS. Mottak av en pancreatectomy, cellegift eller stråling ble også innarbeidet som tidsavhengige kovariater når intervensjonen først ble vist på eller etter kreftdiagnose basert på datoer som er rapportert i Medicare hevder filer. Vi vurderte kjemoterapi og strålebehandling gis innen 6 måneder av bukspyttkjertelkreft diagnose som aktuelle tiltak for primær kreft. I tillegg, for å evaluere innvirkningen av omvendt kausalitet, det vil si, virkningen av end-of-life beslutninger på statin bruk, har vi utført en multivariabel modell i hvilken tidsavhengig statin eksponering ble forsinket med 2 måneder før dødstidspunktet og i en samtidig periode i de som var i live. I denne analysen begrenset vi befolkningen til de som har minst to måneder å overleve. Vi utførte stratifiserte analyser av utvalgte variabler for å identifisere modifikatorer av statin effekt: aldersgruppe, sammendrag scenen, klasse, tumor størrelse, reseksjon, kjemoterapi, dyslipidemi og diabetes. Heterogenitet i effekten ble testet av et interaksjonsledd med den tidsavhengige statin variabel i de multivariable modeller. De multivariable modeller undersøker interaksjoner ble basert på analyse som inkorporerer ligget tidsavhengige statin variabel. Alle statistiske analyser ble utført i SAS versjon 9.3 (SAS Institute i Cary, NC).
Resultater
Av 7813 primære bukspyttkjertelen adenokarsinom tilfeller, 20% var 85 år eller eldre, 41% var menn , og 78% var av hvit rase (tabell 1). Kreft ble iscenesatt som lokal eller regional i 36% av befolkningen. Kirurgisk reseksjon ble utført på 11% av tilfellene, og 21% av tilfellene hadde kjemoterapi. Forekomsten av kirurgiske inngrep og kjemoterapi er sammenlignbare med tidligere publisering på bukspyttkjertelen kreftpasienter som er representert i SEER-Medicare [11]. Tretten prosent av tilfellene hadde bevis for ICD9 diagnoser av overvekt /fedme, 67% dyslipidemi, og 48% diabetes. Et flertall av studiepopulasjonen (93%) døde i oppfølgingsperioden (median oppfølging 3,1 måneder, indre kvartilområdet [IQR]: 1,3, 8,6).
statin behandling etter kreftdiagnose ble rapportert hos 31% av pasientpopulasjonen (tabell 1). Pasienter som brukte statin etter kreftdiagnose var yngre, og mer sannsynlig å ha lokal /regional sykdom, lavere grad, og mindre tumor størrelse. Statinbrukerne var også mer sannsynlig å få kirurgisk reseksjon, kjemoterapi og strålebehandling; og var mer sannsynlig å bli diagnostisert med fedme, dyslipidemi og diabetes. Blant PDAC pasientene som brukte statin etter kreftdiagnose, simvastatin ble hyppigst foreskrevne (48%), etterfulgt av atorvastatin (25%), og lovastatin (18%) (tabell 2). De fleste pasientene var på lipofile statiner, med høy styrke og lav til moderat dose. Andelen av oppfølgings dager på statin ikke variere med statin intensitet (57% i lav, 56% ved moderat, og 55% i høy intensitet statin-brukere, data ikke vist). Median overlevelse var signifikant lenger blant pasientene som brukte statin etter kreftdiagnose (4,7 måneder, interkvartilt område: 01.09 til 11.07) sammenlignet med de som aldri ble foreskrevet et statin etter kreftdiagnose (2,4 måneder, interkvartilt område: 01.01 til 07.03).
Tabell 3 viser resultatene av foreningen for å overleve med statin bruk etter kreftdiagnose i PDAC pasienter fra flere modellering tilnærminger. Den estimerte HR på 0,76 for en
tidsavhengig
statin variabel fra modell 2 ble svakere sammenlignet med HR på 0,69 beregnet for en
ikke-tidsavhengig
statin variabel i modell 1, som viser at forutsetningene for den ikke-tidsavhengig effekt av statin, inkludert udødelig tid bias, hadde overdrevet statin-overlevelse foreningen i modell 1 (tabell 3). Foreningen av statin bruk etter PDAC diagnose og overlevelse forble signifikant etter justering for alle potensielle confounders vurderes (HR = 0,79, 95% KI 0,75, 0,83) (Tabell 3). Når vi evaluert foreningen av statin eksponering lagged etter 2 måneder med å overleve, en tilnærming som er mindre utsatt for fordommer fra revers kausalitet, observerte vi en svekket og ikke-signifikant sammenheng mellom statin bruk og overlevelse (HR = 0,94, 95% KI 0,75 , 1,01). Denne analysen, som var begrenset til de som overlevde i minst 2 måneder (n = 4705), viste at slutten av livet variasjon i statin resept fyller hadde forutinntatt våre resultater.
Viktig heterogenitet i foreningen mellom statin bruk etter kreftdiagnose og overlevelse i PDAC pasienter ble observert i stratifiserte analyser. Vi fant en invers assosiasjon av statin bruk etter kreftdiagnose med overlevelse i de med klasse I eller II kreft (HR = 0,79, 95% KI 0,67, 0,93), men ikke i de med klasse III eller IV kreft (HR = 1,07, 95 % KI 0,89, 1,29; p for samhandling = 0,02). Videre pasienter med kronisk pankreatitt var mer sannsynlig å oppleve en overlevelse fordel forbundet med statin bruk kreftdiagnose (HR = 0,75, 95% KI 0,56, 0,99) sammenlignet med de uten kronisk pankreatitt (HR = 0,96, 95% KI 0,90, 1,03; p for samhandling = 0,03). Statin bruk etter kreftdiagnose var også assosiert med overlevelse i de som gjennomgikk en pancreatectomy (HR = 0,80, 95% KI 0,66, 0,97) versus uten kirurgi, i de diagnostisert med KOLS (HR = 0,89, 95% KI 0,80, 1,00) versus ingen KOLS, og i de som ikke hadde blitt behandlet med statin før kreftdiagnose (HR = 0,80, 95% KI 0,63, 1,00) versus de med tidligere behandling med statin. De differensiert i timer med de siste tre potensielle effekten modifikatorer var marginalt signifikant (tabell 4). Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i foreningen av statin bruk med overlevelse ved testing for samhandling med alderen, sammendrag scenen, tumor størrelse, kjemoterapi, dyslipidemi, eller diabetes.
Når hver type statin brukes etter kreft diagnosen ble undersøkt for uavhengige effekter i samme modell, ble bare simvastatin behandling assosiert med en betydelig lavere fare for død sammenlignet med ingen statin behandling (HR = 0,91, 95% KI 0,84, 0,99) (fluvastatin ble ikke vurdert på grunn av liten celle størrelse (n = 16)) (tabell 5). Når atskilt med lipofilisitet, ble verken hydrofile eller lipofile statin assosiert med overlevelse. Når atskilt med styrke, de som var på høy potens statin opplevd betydelig redusert fare for død (HR = 0,93, 95% 0,86, 1,00). Økende intensitet av statin dose var ikke korrelert med sterkere inverse foreninger. Snarere de som ble behandlet med lav dose statin var mer sannsynlig å vise en fordel av statin (HR = 0,85, 95% KI 0,75, 0,97) (Tabell 5).
Diskusjoner
vår studie er den første populasjonsbasert analyse av foreningen av statin og kreft i bukspyttkjertelen overlevelse og er den første studien å undersøke hvordan resultatene varierer etter spesifikk statin type og intensitet av bruk. Sammenlignet med de som ikke bruker statiner, ble median overlevelse hos pasienter som brukte statin etter kreftdiagnose har økt med 1,3 måneder totalt. Regnskap for udødelig tid mellom kreftdiagnose og statin behandling, omvendt årsakssammenheng, samt flere demografiske, kliniske og komorbide faktorer,
samlede tilknytning
mellom statin bruk etter kreftdiagnose og overlevelse i PDAC pasienter ble svekket til en ikke -significant forholdet, selv om pasienter på simvastatin, og de på høye potens statiner (simvastatin, rosuvastatin, atorvastatin) viste fortsatt en betydelig 7-9% reduksjon i frekvensen av døden. Vi fant ingen dose-respons sammenheng med større intensitet av statin dose; bruk av lavere intensitet statiner viste et beskjedent sterkere tilknytning til overlevelse som ikke skyldtes mer konsekvent bruk.
Mens den generelle foreninger på statin bruk etter kreftdiagnose og overlevelse var ikke signifikant, viktige forskjeller i statin- overlevelse foreninger etter klassetrinn, reseksjon, kronisk pankreatitt og KOLS ble funnet. Statin bruk etter kreftdiagnose viste en sammenheng med overlevelse i de som hadde klasse I /II svulster og i de som hadde gjennomgikk en reseksjon, men ikke hos pasienter med høyere klasse svulster og de som ikke gjennomgår en reseksjon. Dette funnet kan ha resultert fra muligheten av statin for å hindre gjenvekst av godt differensiert bukspyttkjertelen svulsten, som oppstår i et flertall av de med en reseksjon. Vi fant også at statin-overlevelse foreningen var betydelig i de med kronisk pankreatitt og mennesker med KOLS, men ikke i de uten disse forholdene. Dette tyder på at statin kan ha en effekt på svulster påvirket av tung drikking, en viktig risikofaktor for kronisk pankreatitt, og røyking, en viktig risikofaktor for KOLS, men mekanismene er ukjente. Viktigere, fant vi at statin bruk etter kreftdiagnose var assosiert med overlevelse hos pasienter med ingen eksponering mot statin før kreftdiagnose, men ikke i de med tidligere statin eksponering. Det kan tenkes at statin behandling etter kreftdiagnose kan ha en større innvirkning på statin-naive svulster som er følsomme for de molekylære effekter av statin, mens svulster som oppsto hos pasienter som allerede får statiner kan ha blitt valgt for statin motstand før diagnose. Det statin har en spesiell innvirkning på de med klasse I /II kreft og i de med ingen tidligere eksponering for statin tyder på at det er spesielle kreft subtyper som trolig vil reagere på statin. Genomisk og transcriptomic studier viser at PDAC er en svært heterogen krefttype [12], med molekylære undergrupper som varierer i sitt svar til eksisterende terapi [13]. Molekylære epidemiologiske studier som integrerer genetisk informasjon på svulsten nivå med kliniske data vil hjelpe oss med å identifisere pasienter som kan ha nytte av statin behandling.
Våre studien resultatene ikke bekrefter funnene i en japansk studie som viste lengre overlevelse med statin bruke blant pasienter med lokalavansert eller metastatisk kreft i bukspyttkjertelen som gjennomgikk kjemoterapi [5]. Foreningen av statin med kreft i bukspyttkjertelen overlevelse funnet i den japanske studien var spesifikke for de med diabetes. Vi undersøkte potensielle interaksjoner mellom statin bruk etter kreftdiagnose og diabetes, men fant ikke at det påvirke overlevelsen varieres ved diabetes status. De to studiene varierte viktigere i metodikk. Vi justert for udødelig tid partiskhet og omvendt årsakssammenheng, mens den japanske studien ikke vurdere påvirkning av disse skjevhetene. Videre våre studier var annerledes ved at alle pasienter i vår studiepopulasjonen var eldre, mens halvparten av den japanske studiepopulasjonen var under 66. Det er mulig at de ikke-diabetikere var mer lik diabetespasienter i denne eldre befolkningen enn i en yngre befolkning som har mer beta-celler [14]. I likhet med vår null funn hos pasienter behandlet med kjemoterapi og de med fjernt krefttype, en fersk klinisk studie av simvastatin i gemcitabin behandlet avanserte bukspyttkjertelen kreftpasienter fant ingen effekt av en tre-ukers diett av simvastatin på progresjonsfri eller total overlevelse [ ,,,0],6].
Et vell av
in vivo Hotell og
in vitro
bevis for de anti-kreft egenskaper av statin støtter det terapeutiske potensialet av statin mot bukspyttkjertelkreft. Den hemming av HMG-CoA-reduktase av statin resulterer i en redusert produksjon av isoprenoider (f.eks farnesyl pyrophostate), som er nødvendige post-translasjonelle modifiserende midler av Ras og Rho-proteiner. Prenylation er nødvendig for forankring av Ras i membranen, og påfølgende transduksjon av ekstracellulære vekstfaktorsignaler til effektor trasé som er essensielle for cellesyklusprogresjon, vekst og overlevelse av kreftceller [4]. For kreft i bukspyttkjertelen, hvor onkogen mutasjon i K-Ras er vanlig [15], statin kunne ha en særlig tydelig effekt gjennom å endre K-Ras aktivitet. Statin er også kjent for å hemme membranen foreningen av Rho-proteiner som er involvert i celleadhesjon, celle motilitet, og invasjon [4, 16]. I takt med disse molekylære effekter, har statin behandling vist seg å forebygge kreft i bukspyttkjertelen celle invasjon
in vitro Hotell og metastaser til leveren
in vivo product: [16]. Statiner har også vist seg å indusere autophagy, gjennom en eventuell uttømming av geranylgeranyl diphosphate og aktivering av AMP-kinase [17] og autophagic celledød i noen cancercellelinjer [18], selv om rollen til autophagy i kreft i bukspyttkjertelen er motstrid [19-21 ]. En nylig dyremodell studie [21] har vist at induksjon av autophagy i nærvær av TP53 mutasjon begrenser veksten av svulster. Fremtidige studier som undersøker den heterogene effekten av statin ved vanlige somatiske mutasjoner i KRAS, TP53, CDK2N2A, SMAD4, er garantert å belyse de mekanismer som statin kan påvirke tumor vekst, invasjon og metastasering.
Til tross for flere styrker av seer-Medicare data, inkludert en forholdsvis stor utvalgsstørrelse, generalizability til den amerikanske befolkningen og detaljert informasjon om resepter, ble vår studie begrenset av mangel på laboratoriedata på kolesterol, triglyserid, og blodsukkeret som ville ha informert omfanget av metabolske forstyrrelser i befolkningen. Sammenlignet med kreft i bukspyttkjertelen pasienter eksponert for lav intensitet statiner, høy intensitet statin-brukere var mer sannsynlig å ha fedme, dyslipidemi og diabetes, noe som indikerer mer alvorlige metabolske forstyrrelser i denne populasjonen; dermed har laboratorie-baserte data, kan ha redusert rest confounding av alvorlighetsgraden av metabolsk sykdom. Vi manglet også mer detaljerte data om kreft progresjon, noe som kunne ha gjort til skamme sammenhengen mellom statin bruk og død, gitt at statin behandling kan holdes tilbake eller seponeres hos pasienter med kort forventet overlevelse. Når vi justert for slik omvendt årsakssammenheng ved å innlemme en lagged statin variabel som effektivt utelukker 2 måneder eksponering periode før døden, ble statin effekt på overlevelse sterkt svekket. Dette viser at det er viktig å vurdere hvordan reseptbelagte stoffet behandling etter kreftdiagnose er påvirket av dårlig prognose. Selv med justering for omvendt kausalitet, det gjenstår fortsatt en mulighet for at pasienter med alvorlige symptomer og dårligere prognose var ikke i stand til å fylle sine resepter, eller at statin ble holdt tilbake i personer med metastaser til leveren grunn av risiko for transaminitis [22]. Men vi så effekten av statin behandling hos personer med lav karakter, resected kreft, som sannsynligvis opplevd mindre alvorlige symptomer og møtte en bedre prognose. Vi manglet enkelte nivå data på den sosioøkonomiske statusen til kreftpasienter, som kunne ha gjort til skamme forholdet mellom statin bruk og død. Dette er avgjørende for å vurdere, gitt at samfunnsøkonomisk vanskeligstilte pasienter er mindre tilbøyelige til å ta statin [23]. Fordi vi begrenset befolkningen til de som kontinuerlig registrert i Medicare del B og D, som krever månedlige premier, tror vi at statin brukere og ikke-brukere ville være sammenlignbare med hensyn til tilgang til reseptbelagte legemidler.
I konklusjonen, har vi funnet at statin behandling er forbundet med øket overlevelse hos pasienter med pankreatisk adenokarsinom. Residual confounding av forhold knyttet til sunn atferd, statin bruk, og survivor, men kan ikke utelukkes på grunn av begrensninger i krav-baserte data. Videre ble vår seer-Medicare analyse begrenset til eldre pasienter som deltok i Medicare, som er mindre sannsynlig å bli tilbudt kirurgi eller mer sannsynlig å nekte kirurgi i forhold til en yngre befolkning registrert i private forsikringsselskaper [11]. Dette suboptimal ledelse, kombinert med større komorbide tilstander, ville ha ført til en enda kortere overlevelse enn i en yngre befolkning, noe som begrenser generalizability av studien.
I lys av de potensielle fordelene ved statin og utbredt bruk en klinisk studie av statin i bukspyttkjertel kreft er hjemlet i de med resected, lavgradig kreft i bukspyttkjertelen. Hvis vist seg gunstig, kan statin være en roman og lett gjennomfør kreft intervensjon for lavgradig, resektable kreft i bukspyttkjertelen typer som behandlingstilbud er få.
Takk
Denne studien brukte knyttet SEER- Medicare database. Tolkning og rapportering av disse dataene er ansvaret til forfatterne. Forfatterne erkjenner innsatsen til Applied Research Program, NCI; Office of Research, Development and Information, CMS; Information Management Services (IMS), Inc .; og overvåking, epidemiologi, og sluttresultatet (SEER) Program kreftregistre i etableringen av seer-Medicare database. Detaljer for å skaffe data er tilgjengelig på https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html
