Abstract
Innledning
Sammenhengen mellom kreft og venøs tromboembolisk sykdom (VTE) er godt etablert . Den uavhengige virkningen av VTE, både symptomatisk og tilfeldig, på overlevelse hos pasienter med prostatakreft er ikke kjent. Vi gjennomførte en retrospektiv kohort studie for å evaluere effekten av VTE for å overleve i prostatakreft.
Metoder
Data om kliniske kjennetegn, behandling og utfall av 453 sammenhengende prostatakreftpasienter ble samlet. Fisher eksakt (kategoriske variabler) og t-test (kontinuerlige variabler) ble benyttet for å teste assosiasjoner til VTE og mortalitet. Overlevelse ble beregnet ved hjelp av Kaplan Meier-metoden. En Cox regresjonsmodell ble brukt til å modellere dødelighet hazard ratio (HR).
Resultater
På diagnose, 358 (83%) av pasientene hadde tidlig stadium sykdom, 43 (10%) hadde lokalt fremskreden sykdom og 32 (7%) hadde metastatisk sykdom. I løpet av oppfølgingsperioden, 122 (27%) pasienter døde og 41 (9%) utviklet VTE (33 dyp venetrombose, 5 lungeemboli, og 3 pasienter med både DVT og PE). Tjuefem VTE hendelsene var symptomatisk og 16 ble forresten diagnostiseres på CT-skanner innhentet av andre grunner. VTE var assosiert med økt dødelighet [HR 6,89 (04.29 til 11.08), p 0,001] i en multivariabel analyse justert for kreft stadium, funksjonsnivå, behandlinger og komorbiditet. Det var ingen forskjell i overlevelse mellom pasienter som hadde symptomatisk og tilfeldige VTE.
Konklusjon
Venøs tromboembolisk sykdom, både symptomatisk og tilfeldige, er en prediktor for dårlig overlevelse hos pasienter med prostatakreft, spesielt de med avansert sykdom. Videre studier er nødvendig for å vurdere nytten av forebyggende og terapeutisk antikoagulasjon hos denne pasient
Citation. Chaturvedi S, Sidana S, Elson P, Khorana AA, McCrae KR (2014) Symptomatisk og Tilfeldig venøs tromboembolisk sykdom er begge assosiert med mortalitet hos pasienter med prostatakreft. PLoS ONE 9 (8): e94048. doi: 10,1371 /journal.pone.0094048
Redaktør: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Nederland
mottatt: 05.02.2014; Godkjent: 15 mai 2014; Publisert: 15 august 2014
Copyright: © 2014 Chaturvedi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health gir U01HL072033 og R01HL089796 til KR McCrae. A. A. Khorana erkjenner Sondra og Stephen Hardis Chair i onkologi Forskning og Scott Hamilton TELT initiativ for forskningsstøtte. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Sammenhengen mellom trombose og malignitet ble først rapportert av Trousseau i 1865 [1]. Siden da har mange studier bekreftet den økte forekomsten av venøs tromboembolisme (VTE) hos pasienter med kreft [2], [3] samt utvikling av klinisk manifest kreft etter en episode av tilsynelatende idiopatisk VTE [4]. Flere nyere studier har rapportert at VTE er assosiert med høyere mortalitet i pasienter med kreft på grunn av direkte effekter av VTE samt andre årsaker, blant annet progressiv sykdom [5] – [8]. Videre prekliniske data indikerer at aktivering av koagulasjonssystemet er integrerende forbundet med tumorprogresjon gjennom direkte effekter på angiogenese og metastase [9] – [12]. Disse observasjonene tyder på at utviklingen av den kliniske hyperkoagulasjonsreaksjonen tilstand kan være et surrogat for aggressiv tumorbiologi og dårlig prognose.
Sammenhengen mellom trombose og kreftrelaterte utfall har blitt undersøkt i flere kreftformer, for eksempel i bukspyttkjertelen og andre gastrointestinal kreft som er forbundet med høy risiko for VTE. Prostatakreft er vanligvis forbundet med en lavere risiko for blodpropp [13] Selv om det presenterer en betydelig sykdomsbyrde, med 238.000 nye tilfeller diagnostisert hvert år i USA [14]. Effekten av VTE på overlevelse hos pasienter med prostatakreft er ikke kjent. Videre er det ikke kjent om tradisjonelle risikofaktorer for trombose hos pasienter uten malignitet, for eksempel fedme, røyking og CHF endre risikoen for VTE hos disse pasientene.
Den utstrakte bruken av multi-detektor CT for iscenesettelse hos pasienter med kreft har ført til en voksende problemet med klinisk asymptomatisk, forresten diagnosen lungeemboli og dyp venetrombose [15], [16]. Nyere rapporter tyder på at de kliniske kjennetegn ved pasienter med tilfeldig VTE er lik de med symptomatisk VTE, og at disse hendelsene er forbundet med høyere forekomst av tilbakevendende VTE, blødninger og dødelighet [17], [18].
Vi gjennomførte en retrospektiv kohortstudie for å anslå effekten av VTE, både symptomatisk og tilfeldig, på overlevelse hos pasienter med prostatakreft. Vi videre forsøkt å identifisere risikofaktorer for trombose hos pasienter med prostatakreft.
Metoder
Vi først identifisert 465 påfølgende pasienter som fikk klinisk omsorg for prostatakreft fra 1. januar 2006 til 30. juni 2006 ved Cleveland Clinic. Pasienter som ble sett for en enkelt konsultasjon og dem for hvem oppfølging data var ikke tilgjengelig ble ekskludert fra analysen. Den endelige studiekohorten omfattet 453 menn med prostatakreft. Elektronisk pasientjournal, inkludert alle imaging studier ble gjennomgått for demografiske og kliniske data som alder, diagnosedato (definert som datoen for første patologisk bekreftelse av prostatakreft, eller dato for første kliniske møte hvis utilgjengelig), scene, Gleason grad, detaljer om behandling (stråling, kirurgi, hormonbehandling og kjemoterapi), dato for VTE, og dødsdato, der det er aktuelt. VTE ble identifisert på grunnlag av ICD-9 diagnose koder, klinisk dokumentasjon og vurdering av imaging (venøs Doppler og CT-skanning). For hver episode av VTE, ble poster undersøkt for å identifisere stedet, sette (poliklinisk versus innlagt på sykehus), forhold til samtidige kirurgi, stråling, hormonelle eller kjemoterapi (innen 4 uker), og tilstedeværelsen av symptomer forenlig med VTE som ytterpunkt hevelse, ømhet eller smerte, brystsmerter, kortpustethet eller hoste. Pasientene ble fulgt inntil død eller tap å følge opp. For overlevende pasienter, ble data sensurert på datoen for den siste kliniske møtet.
Kontinuerlige variabler ble oppsummert av gjennomsnitt og standardavvik og kategoriske variabler av teller og proporsjoner. Faktorer assosiert med VTE ble evaluert av uni-varians fulgt av multivariat analyse. Faktorer assosiert med dødelighet ble undersøkt på identisk måte. Overlevelses funksjoner ble estimert ved hjelp av Kaplan Meier-metoden og en Cox regresjonsmodell ble brukt til å modellere dødelighet hasardratio med diagnosedato som tiden opprinnelse. Denne modellen justert for potensielle confounders inkludert stadium av sykdommen, behandlinger mottatt, ECOG funksjonsstatus, alder og andre tilleggslidelser som for eksempel hjertesvikt, diabetes mellitus, nyresykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, perifer vaskulær sykdom, og tilstedeværelsen av andre kreft. Å ta hensyn til tidspunktet for VTE i overlevelse analysene ble det behandlet som en tidsvarierende kovariat. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS versjon 20 (IBM Corp, USA). Alle p – verdier og 95% konfidensintervall var to ensidig og alle testene ble gjennomført på 0,05 signifikansnivå
Dette Institutional Review Board ved Cleveland Clinic godkjent denne studien.. Pasient konfidensialitet ble opprettholdt av de-identifisere pasientdata etter innsamling og vedlikeholde data i redcap, en sikker, elektronisk data management system vert på Cleveland Clinic.
Resultater
Vår studie kohort omfattet 453 menn med prostatakreft. Tabell 1 oppsummerer de kliniske karakteristika for disse pasientene. Median alder ved diagnose var 66 år (spredning 42-90 år). Tre hundre og femti åtte (83%) av pasientene hadde tidlig stadium sykdom, 43 (10%) hadde lokalavansert sykdom og 32 (7%) hadde metastatisk sykdom ved diagnose. De hyppigst støter komorbiditet var en annen malignitet (n = 103), diabetes mellitus (n = 89) og atrieflimmer. Av de 103 pasientene med en annen kreftform (33 lungekreft, 24 tykktarmskreft, 12 bukspyttkjertelkreft, 15 blærekreft, 12 nyrecellekreft, 7 spiserørskreft, 12 lymfomer, 11 hepatocellulær kreft, 2 nevroendokrine svulster, 2 glioblastoma multiforme, en akutt myeloid leukemi og 3 adenokarsinomer med ukjent primær) den alternative kreft var den primære årsaken til død i 35 (34%).
Tjueto prosent av pasientene ble behandlet med en prostatektomi, 70% fikk strålebehandling 43% ble behandlet med hormonell terapi (mest vanlig LHRH-agonister og anti-androgener, alene eller i kombinasjon) og 15% av pasientene fikk kjemoterapi. Median oppfølgingstid var 83 måneder (25-75% 56-90 måneder). Ett hundre og tjue-to (27%) av pasientene døde i løpet av oppfølging. Estimert median overlevelse var 14,7 år fra diagnose.
VTE Arrangementer
Førtien (9%) pasienter utviklet VTE. Av disse 28 (68,3%) hadde metastatisk sykdom når VTE ble diagnostisert. Tretti-tre pasienter hadde dyp venetrombose (DVT) og 8 hadde lungeemboli, med eller uten samtidig diagnosen DVT. Det var ingen arterielle tromboser. Tjuefem VTE hendelser (60,9%) var symptomatisk og 16 (39,0%) ble forresten diagnostisert på bildebehandling. Bare 17 (42%) av pasientene ble innlagt på tidspunktet for VTE diagnose. En VTE hendelse (subclavia venetrombose) var assosiert med en sentral vaskulær kateter. Tretti fem (85,3%) pasienter med VTE døde i løpet av oppfølging. Av disse 20 (57,1%) døde innen ett år etter VTE hendelse (Figur 1). Tabell 2 oppsummerer karakteristisk for pasienter med VTE.
Trettifem av 41 (85,3%) pasienter med VTE døde, 20 (57,1%) i løpet av ett år.
Vi har sammenlignet de kliniske korrelater pasienter med prostatakreft som utviklet VTE med dem som ikke gjorde det. På univariat analyse, avansert kreft stadium, dårlig ytelse status (ECOG 3 eller 4), kjemoterapi, hormonbehandling og tilstedeværelsen av perifer vaskulær sykdom ble funnet å være assosiert med DVT. På utsette disse faktorene til multivariat analyse, kreft stadium [HR 2,83 (1,43 til 5,61), p = 0,003) og perifer vaskulær sykdom [HR 4,31 (1,57 til 11,86), p = 0,005] forble signifikant prediktor for utvikling av VTE. Tromboseprofylakse (for en annen indikasjon som atrieflimmer eller mekaniske ventiler) var assosiert med redusert risiko for VTE [HR 0,19 (0,05 til 0,64), p = 0,008] men pasienter som har fått aspirin ikke var beskyttet mot VTE (HR 1,98 (0.67- 3,28), p = 0,078). Andre tilleggslidelser som for eksempel hjertesvikt (p = 0,61), kronisk obstruktiv lungesykdom (p = 0,63), røyking (p = 0,60), fedme (p = 0,20), diabetes mellitus (p = 0,83) og kronisk nyresykdom (p = 0,14) påvirket ikke VTE risiko i denne populasjonen
VTE og dødelighet
VTE ble funnet å være signifikant assosiert med dødelighet [HR 6,89 (04.29 til 11.08), p. 0,001 ] selv justert for andre variabler som kreft stadium, Gleason grad, funksjonsnivå, kjemoterapi, hormonbehandling, stråling, kirurgi og andre tilleggslidelser som for eksempel hjertesvikt, diabetes mellitus, nyresykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, perifer vaskulær sykdom, og andre kreftformer. Figur 2 viser overlevelseskurver for pasienter med og uten VTE. Det var ingen overlevelse forskjell mellom pasienter med symptomatiske eller tilfeldige hendelser. Plasseringen av trombose heller ikke påvirke resultatene. På multivariat analyse eldre alder (p 0,001), hjertesvikt (p = 0,002), tilstedeværelse av en annen kreftform (p = 0,001) og nedsatt allmenntilstand (p 0,001) ble også assosiert med redusert overlevelse
pasienter med VTE har høyere dødelighet sammenlignet med pasienter uten VTE [HR 6,89 (04.29 til 11.08), p 0,001]. Det var ingen forskjell i dødelighet mellom pasienter med symptomatisk eller tilfeldige VTE (p = 0,83).
Diskusjoner
Den sterke toveis kobling mellom kreft og VTE har blitt godt beskrevet og mange studier har beskrevet den økte risikoen for malignitet følgende VTE, og den påfølgende risiko for VTE etter en diagnose av kreft. Bare nylig har oppmerksomheten vært rettet mot overlevelse og sykelighet etter en trombotisk hendelse hos pasienter med kreft.
I en retrospektiv kohortstudie fant vi en 9% forekomst av VTE hos pasienter med prostatakreft i løpet av en median oppfølging på 83 måneder. Nesten en tredjedel av VTE hendelsene ble diagnostisert forresten. To tredjedeler av VTE utvikles i polikliniske pasienter, men et flertall av pasientene ble innlagt på sykehus for behandling av VTE potensielt fører til økt sykelighet og kostnader.
metastatisk sykdom og perifer vaskulær sykdom var uavhengige risikofaktorer for utvikling av trombose hos disse pasientene. Selv om denne tilknytningen ikke tidligere har vært rapportert for prostatakreft, og metastatisk sykdom er funnet å være en risikofaktor for trombose i andre krefttyper [13]. Videre siste rapportene tyder på en viktig sammenheng mellom risiko for utvikling av arterielle og venøse tromber basert på felles risikofaktorer og sykdomsfremkallende mekanismer. For eksempel er aterosklerose assosiert med aktivering av blodplater og koagulasjonssystemet og økt omsetning fibrin som kan føre til venøs trombose [19]. Noen kliniske studier har også vist sammenhengen mellom venøs trombose og perifer arteriell sykdom. Cogo et al. fant at symptomatisk perifer arteriell sykdom var en uavhengig risikofaktor for idiopatisk DVT (odds ratio 1.9, p = 0,04) [20]. En annen studie rapporterte venøs trombose i 27/136 (19,9%) pasienter med symptomatisk perifer arteriell sykdom sammenlignet med 2/40 (5%) av kontroller uten PVD [21]. Eldre alder, hjertesvikt, KOLS, fedme, diabetes og nyresykdom har blitt funnet å være assosiert med venøs trombose i den generelle befolkningen, men økte ikke risikoen for VTE i vår kohort av pasienter med prostatakreft. Dette har også blitt observert av Prestidge et al. i en gruppe pasienter med brystkreft, tykktarm, prostata, lunge og kreft i bukspyttkjertelen som tyder på at et unikt sett av risikofaktorer operere på pasienter med kreft [22].
Vi fant at VTE, enten symptomatisk eller tilfeldige, hadde en negativ effekt på overlevelse. Dette har tidligere blitt rapportert i store heterogene cancer [4], [5]. I vår studie var dødeligheten på grunn av enten direkte konsekvenser av trombose, eller mer vanlig, progressiv sykdom. Et lignende fenomen ble observert i en studie av 399 pasienter (79 med kreft) med lungeemboli, som rapporterte at progressive malignitet var den vanligste dødsårsaken i året etter den tromboemboliske hendelsen [23]. Jo høyere dødelighet følgende tromboemboliske hendelser kan ikke tilskrives direkte effekter av VTE alene og antyder en sammenheng mellom hypercoagulability og progresjon av underliggende svulst.
patogenesen av pro-trombotisk stat i kreft er multifaktoriell. Pasientrelaterte årsaker inkluderer redusert mobilitet, den hyppige bruken av vaskulære katetre og en høy forekomst av akutte medisinske sykdommer og sykehusinnleggelse. Kreft assosiert mekanismer inkluderer direkte vaskulær invasjon og kompresjon av tumor virkningene av kjemoterapeutiske medikamenter og økte nivåer av akutt fase reaktanter slik som faktor VIII og von Willebrand faktor på grunn av kreftrelatert inflammasjon [13], [24]. Den hemostatiske system aktiveres i pasienter med ondartet kreft, fører ikke bare til hyperkoagulerbarhet men stimulering av tumorvekst og angiogenese; vevsfaktor (TF) er en viktig mediator i dette samspillet [10]. Oppreguleringen av TF er et karakteristisk for maligne celler, og høyere TF ekspresjon har vært assosiert med økt angiogenese, metastase og dårlig prognose i faste cancere slik som bukspyttkjertelen og eggstokk-kreft [25] – [30]. Studier i prostatakreft har også vist at TF uttrykk var betydelig høyere i prostatakreftceller enn benign prostatahyperplasi epitel og korrelerer signifikant med Gleason score og stadium av sykdommen, uttrykket av VEGF-A, høyere mikro-fartøy tetthet, benmetastaser og dårlig overlevelse [11], [31] – [33]. Disse observasjonene støtter hypotesen om at tromboembolisk sykdom er mer enn en epiphenomenon hos pasienter med kreft, og at den kliniske hyperkoagulasjonsreaksjonen tilstand kan være et surrogat for en aggressiv svulst fenotype.
Klinisk uventet VTE diagnostisert på CT skanner er en relativt vanlig problemet i den oncologic populasjonen [15], [16]. Det er ingen definitive bevis på hvordan disse pasientene bør forvaltes. Men vår studie viser at i prostatakreft, er tilfeldig trombose forbundet med de samme dårlige resultater som symptomatisk trombose, og støtte de nåværende retningslinjene fra American College of Chest Physicians som anbefaler antikoagulasjon for disse pasientene [34].
Denne studien har noen begrensninger. Først var det retrospektiv. Pasienter med tilsynelatende asymptomatisk VTE kan ha subtile symptomer som tretthet eller mild kortpustethet før diagnosen. Disse symptomene kan ikke har vært konsekvent dokumentert med mindre de var slående. Sekund, 9% forekomsten av trombotiske hendelser i vår pasient kohort er høyere enn rapportert i andre serier (1,4-2,8%), noe som kan skyldes inkludering av pasienter med tilfeldige VTE som ikke var inkludert i disse andre studier, samt som høyere andel pasienter med avansert sykdom henvist til et høyere omsorgssenter. Dermed kan våre resultater ikke være helt relevant i alle innstillinger. De gjør imidlertid understreke at VTE er et betydelig problem hos pasienter med avansert prostatakreft.
I konklusjonen, rapporterer vi at VTE er assosiert med redusert overlevelse hos pasienter med prostatakreft. Nye funn i denne studien er det relativt høy andel av tilfeldige VTE (30%) og foreningen av både symptomatisk og tilfeldig VTE med dødelighet. Dette kan ha betydning for behandling av pasienter med prostatakreft og demonstrerer behovet for ytterligere studier for å vurdere nytten av forebyggende og terapeutisk antikoagulasjon hos denne pasientgruppen.
Takk
Presentert i abstrakt form på den 55. årlige møtet i American Society of Hematology, New Orleans, LA 09. desember 2013.
