Abstract
Prostatakreft er den vanligste diagnosen kreft, med anslagsvis 240.000 nye tilfeller rapportert årlig i Forente stater. På grunn av tidlig oppdagelse og fremskritt i behandling, vil mer enn 90% av pasientene overleve 10 år etter diagnose og behandling. Stråling er en alternativ behandling ofte brukt til å behandle lokaliserte sykdommen; imidlertid, mens stråling er meget effektiv til å drepe tumorceller, normale vev skades også. Potensielle bivirkninger på grunn av prostata kreft-relaterte strålebehandling inkluderer tarmbetennelse, erektil dysfunksjon, uretrastriktur, rektal blødning og inkontinens. For tiden, gjør strålebehandling for prostatakreft ikke omfatter administrering av terapeutiske midler for å redusere disse bivirkninger, og beskytte normale vev fra strålings-indusert skade. I denne studien, viser vi at den lille molekylvekt antioksidant, MnTE-to-PYP, beskytter normalt vev fra stråling-indusert skade i underlivet hos rotter. Spesifikt MnTE-2-PYP beskyttede hud, prostata, testikler og fra strålings-indusert skade. MnTE-2-PYP også beskyttet mot erektil dysfunksjon, et vedvarende problem, uansett hvilken type stråling teknikker som brukes fordi de penile nevrovaskulære bunter lå i de perifere soner av prostata, hvor de fleste prostatakreft bor. Basert på tidligere studier som viser at MnTE-to-PYP, i kombinasjon med stråling, reduserer subkutan tumorvekst videre, tror vi at MnTE-to-PYP representerer et utmerket radiobeskyttelses i kombinasjon strålebehandling for kreft generelt og spesielt for prostatakreft.
Citation: Oberley-Deegan RE, Steffan JJ, Rove KO, Pate KM, Weaver MW, Spasojevic jeg, et al. (2012) The Antioxidant, MnTE-to-PYP, Hindrer Bivirkninger som påløper ved prostatakreft Bestråling. PLoS ONE 7 (9): e44178. doi: 10,1371 /journal.pone.0044178
Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA
mottatt: 29 juni 2012; Godkjent: 02.08.2012; Publisert: 12. september 2012 |
Copyright: © Oberley-Deegan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av det amerikanske forsvarsdepartementet Award United States Army Medical Research og forsynings CommandUSAMRMC forslag # 07355003 (JC) og gjennom University of Colorado Academic berikelse Funds (HK). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den nest vanligste typen kreft for menn i vestlige land [1]. Strålebehandling er rutinemessig brukes til å behandle prostatakreft hos menn [2]. Selv om stråling effektivt dreper prostata kreftceller, det også utilsiktet skader omkringliggende vev. Langsiktig komplikasjoner fra strålebehandling rettet mot prostata regionen er tarm og rektal veggen skade, nedre urinveissymptomer som haster og frekvens, erektil dysfunksjon, uretrastriktur, og inkontinens [3], [4]. Slike skader kan oppstå når som helst under strålebehandling og har blitt rapportert år etter behandling [5]. Når skaden på normale vev begynner, er det vanligvis progressiv og irreversibel. Et vedvarende problem etter høye doser stråling er progressiv erektil dysfunksjon. Faktisk har en fersk rapport med PROSTQA (prostatakreft Outcomes og tilfredshet med behandlingen Quality Assessment) kohort av pasienter vist at 63% av pasientene som fikk ekstern strålebehandling og 57% av pasientene som fikk brachyterapi rapportert erektil dysfunksjon to år etter behandling. Årsaken ligger i det faktum at nevrovaskulære bunter som er involvert i ereksjonsprosessen ligger først og fremst i de perifere soner hvor de fleste prostatakreft bor. Fordi folk lever lenger etter behandling av kreft, er strålebehandling-indusert livskvalitet svekkelser blir stadig viktigere å ta opp.
Selv om de nøyaktige mekanismene bak stråling-indusert skade av den sunne, omkringliggende vevet ikke er kjent, mange studier impliserer frie radikaler som en årsak til strålings-indusert vevsskade [6]. Etter bestråling av normale vev, er en akutt inflammatorisk reaksjon, etterfulgt av en kronisk inflammatorisk /sårheling respons. Den irreversible skade av vev i forbindelse med stråling er forårsaket av kronisk betennelsesreaksjon [7]. En rekke studier har implisert oksidativt stress som å drive både akutt og kronisk inflammasjon assosiert med stråle-indusert vevsskade [7]. Spesielt Kimura
et al.
Har nylig vist reaktive oksygenforbindelser (ROS) som en viktig driver av erektil dysfunksjon indusert ved bestråling [8], [9]. Således vil anvendelse av antioksidanter, molekyler som fjerner frie radikaler, i kombinasjon med stråleterapi bør minimalisere stråling-indusert skade på normalt vev
MnTE-2-PYP (kjemisk navn:. Mangan (III)
meso
-Tetrakis- (N-metylpyridinium-2-yl) porfyrin) er et potent, liten molekylvekt antioksidant som rensker en rekke av frie radikaler som inkluderer superoksid, hydrogenperoksid, lipidperoksider og peroxynitrite [10], [11] , [12], [13], [14]. MnTE-2-PYP reduserer inflammasjon og skade i en rekke modeller inkludert bleomycin og lipopolysakkarid eksponering [15], [16]. En måte MnTE-2-PYP reduserer inflammasjon er ved å inhibere NF-kB-signalering ved å forandre redoks miljøet rundt transkripsjonsfaktor [16]. Det antas at MnTE-2-PYP er i stand til å påvirke for eksempel en rekke forskjellige sykdomstilstander gjennom dens evne til å endre cellesignalveier. Dens kjemi, virkningsmekanisme, biotilgjengelighet og terapeutiske anvendelser, så vel som dens Mn porfyriner analoger har nylig blitt gjennomgått [17], [18].
Nylig har MnTE-2-PYP, har vist seg å forhindre stråling-indusert vevsskade. Antioksydant forhindrer skade på fotoreseptorene og retinale kapillærer fra øyet bestråling og likeledes hindrer stråling-indusert skade på lungen [19], [20]. Imidlertid, for et medikament som skal brukes som en potensiell radiobeskyttelses hos kreftpasienter, er det viktig at medikamentet ikke beskytter tumorcellene fra skade forårsaket av bestråling. Gridley
et al.
Har vist at prostata-tumorer i mus behandlet med en kombinasjon av stråling og MnTE-2-PYP, vokste saktere enn tumorer som ble behandlet med stråling alene [21]. Derfor er disse tidligere data tyder på at MnTE-to-PYP beskytter normalt vev fra stråling-indusert skade, men beskytter ikke tumorceller fra strålingsinduserte dødsfall.
Vi antok at MnTE-to-PYP ville beskytte urogenitale systemet fra skader forbundet med stråling av bekkenet. For å teste denne hypotesen, utsatte vi rotter fraksjonert bestråling av bekkenregionen med og uten MnTE-to-PYP administrasjon. Vi høstet dyr 12 uker post-bestråling og fant at MnTE-2-PYP beskyttet strukturen og funksjonen av organer som er utsatt for stråling. Nærmere bestemt, beskyttet MnTE-2-PYP hud, prostata, testikler og penis vev fra bestrålings-indusert skade og hindret tapet av erektil funksjon forårsaket av strålebehandling. Vi spekulerer i at MnTE-to-PYP kan være en kraftig radiobeskyttelses når det gis med prostatakreft strålebehandling hos mennesker til ytterligere å redusere langsiktig tarm og urin skader samt bevare erektil funksjon.
Materialer og metoder
forsøksdyr
Sprague-Dawley rotter (100-150 g, 4-6 uker gamle) fra enten Jackson eller Harlan Laboratories ble anvendt i denne studien. Rotter ble plassert på enten University of Colorado Anschutz medisinske høyskole eller ved National Jewish Health og gitt en kontinuerlig tilførsel av mat og vann. Denne studien ble utført i henhold til anbefalingene fra Guide for omsorg og bruk av forsøksdyr av National Institutes of Health. Alle behandlinger og prosedyrer ble godkjent av Institutional Animal Care og bruk utvalg ved de to institusjonene (NJH # AS2700-05-12, UCAMC # 68810 (10) 1E).
Behandling grupper og eksperimentell design
Dyrene ble tilfeldig inndelt i 4 grupper (8 rotter pr gruppe): 1) PBS injisert uten bestråling, 2) MnTE-2-PYP injisert uten bestråling, 3) PBS injisert med bestråling, og 4) MnTE-2- -PyP injisert med bestråling. Det eksperimentelle oppsettet er vist i figur 1. I korte trekk, ble dyrene injisert med MnTE-2-PYP (5 mg /kg) eller PBS 24 timer før starten av stråling. Rotter ble bestrålt i 5 sammenhengende dager med 7,5 Gy /dag i nedre bekkenet. Dette bestråling ordningen ble valgt fordi det etterligner en bestråling ordning som en pasient som gjennomgår prostatakreft behandling ville påta seg å utrydde prostata svulst [22]. MnTE-2-PYP (2,5 mg /kg) eller PBS ble administrert annenhver dag for de følgende to ukene. Dyrene ble deretter administrert MnTE-2-PYP (5 mg /kg) eller PBS en gang i uken inntil 12 uker etter bestråling. Rottene vekter og stråling-indusert hud skade ble dokumentert en gang i uken. Ved 12 ukers tidspunkt ble erektil funksjon av rottene aksesseres og vev (prostata og penis) ble høstet fra dyrene. Dette eksperimentet ble gjentatt en gang med de samme gruppene og tidspunkter.
Rotter fikk 5 påfølgende stråledoser på 7,5 Gy til nedre del av magen. Rotter ble injisert intraperitonealt med MnTE-to-PYP eller PBS som kontroll gjennom hele studien som angitt. Dyrene ble høstet 12 uker post-bestråling. Det var fire dyr per gruppe, og forsøket ble gjentatt en gang.
MnTE-to-PYP behandling
MnTE-to-PYP ble syntetisert ved Ricerca biovitenskap, LLC. Concord, OH, USA. MnTE-2-PYP ble oppløst i PBS og injisert (100 ul) intraperitonealt (i.p.) på 2,5 eller 5 mg /kg ved de ovenfor angitte tider. PBS (100 ul) injisert i.p. ble brukt som kontroll.
farmakokinetikk MnTE-to-PYP i rotte urogenitale system
Det samme MnTE-to-PYP dosering ordningen ble brukt for farmakokinetisk analyse som ble brukt for eksperimentell design med en annen kohort av dyr. Det var fire grupper av dyr, og hver gruppe hadde 3 rotter: gruppe 1) rotter ble høstet 1 uke etter starten av injeksjoner, ble gruppe 2) rotter høstet 2 uker etter starten av injeksjoner, gruppe 3) rotter ble høstet etter 12 uker starten av injeksjoner (høstet 7 dager etter siste injeksjon), ble gruppe 4) rotter høstet 12 uker + en dag etter starten av injeksjoner (høstes 1 dag etter siste injeksjon). Ved hvert tidspunkt, ble lever, tarm, prostata, blære penile vev og oppsamlet og flash-frosset. De MnTE-to-PYP konsentrasjoner ble deretter bestemt av PK /PD bioanalytical Kjernelaboratoriet ved Duke Cancer Institute som tidligere beskrevet [23].
Skårer for hudreaksjon til bestråling
Dyr var observeres gjennom forløpet av forsøket. De fikk en score fra en reaksjon skala fra Hall og Giaccia [24]. O = ingen synlig reaksjon, 1 = svak erytem, 2 = erytem, 3 = merket erytem, 4 = fuktig avskalling av mindre enn halvparten av det bestrålte området, 5 = fuktig avskalling av mer enn halvparten av bestrålte området.
Histologi av rotte urogenitale system
rat vev (prostata og penis) ble fiksert i 4% paraformaldehyde og dyppet i parafin. De vevsblokker ble seksjonert (5 um tykt), deparafinized i xylen og rehydrert ved sekvensielle trinnene med 100, 95, og 75% etanol. Seksjonene ble farget med hematoksylin og eosin, dehydrert og Dekk montert. Penile vev ble også farget med Trichrome (Sigma, St. Louis, MO) for å visualisere fibrose, i henhold til produsentens protokoll.
Immunohistochemistry
Immunohistochemistry ble utført utnytte standard DAB teknikker (Vector Labs, Burlingame, California). Parafinblokker ble seksjonert, deparafinized, og vannes ut. Antigener ble avslørt med forvarmet antigen gjenfinning i natriumsitrat-buffer i 20 minutter og deretter avkjølt. H
2o
2 (3%) ble plassert på skinnene i 5 minutter for å blokkere endogen peroksyder, etterfulgt av en blokk serum i 30 minutter. Den 8-OHdG primære antistoff (Abcam, Cambridge, MA, 5 ug /ml) ble deretter tilsatt over natten ved den angitte fortynning. Biotinylert mus sekundært antistoff (1:200) ble deretter tilsatt i 45 minutter. Biotin binding ble øket ved hjelp av ABC Elite-metoden i 30 min og flekker ble visualisert med DAB. Vev ble kontra med hematoxylin, dehydrert og coversliped. De åtte-OHdG farget seksjoner ble kvantifisert ved å ta 10 tilfeldige bilder av hvert prostata delen. Seksjonene ble scoret blindt, og kjernefysisk farging ble regnet som en positiv 8-OHdG farget celle.
Erektil funksjonell analyse
erektil funksjonelle analysen ble utført på rotter 12 uker post-bestråling, som tidligere beskrevet [25]. I korthet, ble rottene bedøvet med natriumpentobarbital før disseksjon av den nedre del av magen for å lokalisere den kavernøse nerve. To rustfrie elektroder ble plassert rundt den kavernøse nerve på den ene side, med den negative elektrode omtrent 1 mm fra den positive elektrode. Huden ligger over penis ble fjernet og crura ble dissekert fri. En 26-gauge nål som var koblet til en trykkgiver og ble satt inn i enten høyre eller venstre crus. Electrostimulation ble utført ved hjelp av en stimulator (World presisjonsinstrumenter, Sarasota, FL, USA). Økninger i indre trykk ble målt og registrert ved hjelp av data-Trax datainnsamling programvare (Distributed Design Concepts, Dover, NH, USA).
Resultater
Farmakokinetiske analyser ble utført for å sikre at tilstrekkelige nivåer av MnTE-2-PYP vil nå de urogenitale vev når administrert intraperitonealt (ip). Rotter ble underkastet den samme MnTE-2-PYP doseringsskjema (figur 1) som dyrene som gjennomgår bestråling og vev ble høstet 1 uke, 2 uker, 12 uker og 12 uker + en dag etter starten av medikamentadministrasjon. De lever, tarm, prostata, penis, og blæren vev alle inneholdt MnTE-to-PYP på hvert tidspunkt undersøkt (figur 2). Leveren inneholdt den høyeste konsentrasjon av MnTE-2-PYP, noe som ikke er overraskende siden MnTE-2-PYP er kjent for å akkumulere i leveren [23]. Tarm, prostata, blære og alle hadde lignende nivåer av MnTE-2-PYP (~1000 nM) i løpet av den farmakokinetiske analyse. Denne konsentrasjonen av MnTE-2-PYP har vist seg å hindre skade fra frie radikaler i andre typer vev, inkludert lungen [23], [26]. Penis vev hadde de laveste nivåene av MnTE-to-PYP, men var fortsatt synlig. Vi konkluderer med at adekvate MnTE-to-PYP er i stand til å nå urogenitale systemet når MnTE-to-PYP administreres ip
Rotter fikk injeksjoner av MnTE-to-PYP som skissert i figur 1 og høstet en uke, 2 uker, 12 uker og 12 uker + 1 dag etter starten av injeksjoner. Rotter høstet ved 1 og 2 uker hadde ikke fått en injeksjon for 3 dager (3 dagers trough). Rotter høstet på 12 uker, ikke hadde fått en injeksjon i 7 dager (som representerer det laveste nivået i løpet av uken) og 12 uker + 1 dag representerer rotter en dag etter at en injeksjon (som representerer det høyeste nivået i løpet av uken). A. Liver. B. tarm. C. prostata. D. penile vev. E. blære. MnTE-2-PYP ble påvist i lever, tarm, prostata, penile vev og blære. Data representerer middelverdien ± standardavviket for middelverdien, n = 3 per tidspunkt.
En kjent bivirkning av stråling er vekttap. Dyrene ble veid i løpet av eksperimentet (figur 3). Bestrålte rotter mistet i gjennomsnitt 23,9% mer vekt enn ikke-bestrålte rotter. Bestrålte rotter injisert med MnTE-2-PYP bare mistet 5,9% mer vekt enn MnTE-2-PYP injiserte, ikke-bestrålt, kontrolldyr. De bestrålte rotter som fikk MnTE-to-PYP tapt betydelig mindre vekt i forhold til bestrålte rotter ikke mottar MnTE-to-PYP på alle tidspunkter målt (figur 3).
Vekter av bestrålte dyr gjennom hele løpet av eksperiment i forhold til sine respektive ikke-bestrålte grupper. n = 8 rotter per gruppe, stjerne (*) angir p. 0,05
I løpet av forsøket ble det observert fenotypiske endringer mellom behandlingsgruppene. Epileringen ble observert i det nedre mageregionen i bestrålte rotter (Figur 4A); imidlertid, behandling med MnTE-2-PYP markert blokkert hårfjerning i stråle eksponerte området (figur 4A). Huden av PBS injisert bestrålte rotter hadde signifikant mer erythma og fuktig avskalling i forhold til huden på bestrålte dyr injisert med MnTE-2-PYP (figur 4B). En ytterligere observasjon var en betydelig strålingsinduserte atrofi av testiklene rotte ved 12 uker etter bestråling (figur 5). Testiklene var ~40% av størrelsen av ikke-bestrålte prøvene. Vi har imidlertid ikke observere en endring i testiklene størrelse i bestrålte rotter som fikk MnTE-to-PYP sammenlignet med kontrollgruppen, noe som tyder på at MnTE-to-PYP beskytter også testis fra stråleindusert atrofi /skader.
EN. Representative bilder av lavere underlivet på 6 uker post-bestråling. Bestråling forårsaket markert epilering, som MnTE-to-PYP beskyttet. B. Bestråling forårsaket erythma og fuktig avskalling i den eksponerte huden utsettes. Huden av bestrålte rotter injisert med MnTE-to-PYP, hadde signifikant mindre alvorlig erythma og ingen fuktig avskalling. Disse hudforandringer vedvarte gjennom i løpet av forsøket, n = 8 rotter per gruppe, stjerne (*) angir p. 0,05
Stråling forårsaket av rotter testiklene å krympe i størrelse (-60% PBS RAD) sammenlignet med ikke-bestrålte rotter testiklene (Kontroll PBS). Men testiklene fra dyr behandlet med MnTE-to-PYP (MnTE-to-PYP RAD) ble utvisket fra ikke-bestrålte testiklene.
Ved 12 uker etter strålebehandling, ble histologisk analyse utført på prostata og penis vev. Representative bilder av hematoxylin og eosin farging innen prostata vise at MnTE-to-PYP beskyttet prostata epitelceller kjertler fra atrofi og tap av prostata epitel arkitektur i de bestrålte rotter (Figur 6A). Videre ble penile vev farget hjelp Masson er Trichrome flekken for å karakterisere vev fibrose. Den Trichrome flekker avdekket at MnTE-to-PYP forhindret stråling-indusert tap av glatt muskulatur og akkumulering av kollagen i penile vev (Figur 6b), noe som tyder på at MnTE-to-PYP beskytter penile vev fra stråleindusert fibrose.
A. Representative bilder av hematoxylin /eosin farging av prostatavevet (skala bar representerer fem mikrometer). B Representative bilder av Masson er Trichrome flekker i penis vev (skala bare representerer 10 mikrometer). Pilene viser sterk kollagen farging (blå) og brune flekker representerer muskelfibrene.
Erektil dysfunksjon er en vanlig bivirkning assosiert med prostatakreft strålebehandling. I vår modell stråling, observerte vi betydelig reduksjon i det indre trykk i penis rotte 12 uker etter bestråling sammenlignet med ikke-bestrålt saltløsningskontrollene (figur 7). En reduksjon i indre trykk er et direkte mål for erektil dysfunksjon. Bestrålte rotter mistet 50% av deres indre trykk; men de bestrålte rotter som fikk MnTE-2-PYP ble fullstendig beskyttet mot indre trykk tap. Således forhindrer MnTE-2-PYP stråleindusert utvikle erektil dysfunksjon.
det indre trykk (ICP) ble oppnådd etter kavernøse nervestimulering som en måling av erektil funksjon 12 uker etter bestråling. A. Representative trykkkurver oppnådd etter nervestimulering. B. Maksimal ICP oppnådd etter cavernous nervestimulering. Bestråling forårsaket en signifikant reduksjon i ICP (RAD gruppe) sammenlignet med den ikke-bestrålte gruppe (PBS). MnTE-2-PYP signifikant beskyttet mot bestrålingen-induserte tap i ICP (MnTE-2-PYP RAD). n = 8 rotter /gruppe, stjerne (*) angir signifikant forskjell fra PBS gruppe, p 0,05 og antall symbol (#) angir signifikant forskjell fra RAD gruppe, p 0,05
Stråling er. kjent for å forårsake oksidativt stress og 8-hydroksy-2-deoksyguanosin (8-OHdG) er en markør for DNA-oksidativ skade. Andre har vist at strålings induserer 8-OHdG i kjernen av berørte celler [7]. Vi målte 8-OHdG via farging i rotte prostata 6 uker post-bestråling. I overensstemmelse med tidligere studier, observerte vi en rekke atom positivt fargede celler for 8-OHdG i den bestrålte alene gruppen. Imidlertid, i nærvær av MnTE-2-PYP en betydelig reduksjon i 8-OHdG farging ble observert (figur 8). Således kan MnTE-2-PYP beskytte mot radiation- induserte skader delvis ved å hemme DNA-oksidativt stress.
bestråling er en kjent induser av 8-OHdG, en markør DNA-oksydativ skade. MnTE-to-PYP betydelig redusert åtte-OHdG i prostata av bestrålte dyr 6 uker post-bestråling. n = 4 rotter /gruppe, asterisk (*) angir en signifikant forskjell fra RAD gruppen.
Diskusjoner
I denne studien har vi vist at MnTE-to-PYP gitt ip når det urogenitale system og er til stede i konsentrasjoner som er høye nok til å beskytte det urogenitale systemet mot oksidativ skade. Vi viser at MnTE-2-PYP beskytter mot mange bivirkninger som er forbundet med prostatakreft strålebehandling. Spesielt reduserer MnTE-to-PYP samlet vekttap, hudskader og testikkelatrofi assosiert med lavere mage stråling. Videre beskytter MnTE-2-PYP normal prostata og penile vev fra bestrålingsskade. Disse penile vev hadde mindre fibrose og prostata vev viste mindre epithelial atrofi i bestrålte rotter behandlet med MnTE-2-PYP sammenlignet med rotter bestrålte alene. Viktigere, viser vi også at MnTE-to-PYP kan hindre stråling-indusert erektil dysfunksjon. Således MnTE-2-PYP beskytter en rekke forskjellige vev fra strålingsskade og bevarer funksjonen til disse organene i tillegg.
Én mekanisme ved hvilken MnTE-2-PYP kan være å beskytte de bestrålte vev mot skade er etter hemme ROS i tilskuer vev. I våre studier, MnTE-2-PYP signifikant hemmet DNA oksidativ skade via måling av 8-OHdG i bestrålte rotter. Fordi MnTE-2-PYP er en kjent scavenger av superoksyd og hydrogenperoksyd, spekulere at det MnTE-2-PYP beskytter DNA i bystander vev ved scavenging Disse reaktive oksygenforbindelser, som til slutt hindrer fibrose i normale vev.
for at et medikament for å være en god radiobeskyttelses i forbindelse med kreftbehandling, kan medikamentet ikke beskytte tumoren fra strålings-indusert død. Basert på resultatene oppnådd fra tidligere studier, MnTE-2-PYP ytterligere reduserer veksten av tumorer i nærvær av strålingen [21]. Derfor synes MnTE-2-PYP å virke synergistisk med strålebehandling mot prostata svulst og ikke skader eller redusere effekten av prostata strålebehandling.
I figur 9 presenterer vi en hypotese med hensyn til hvordan MnTE -2-PYP både hemmer tumorvekst, men beskytter mot normalt vev skade. Den viktigste komponenten i en celle er H
2o. Derfor, når ioniserende stråling er rettet mot et tumor vil det sannsynligvis samhandler med H
2O og produsere den svært reaktive hydroksyl-radikal (OH
·). Hydroksylradikalet forårsaker DNA-skade, celledød, og vekst hemming av tumorcellene og hastighetskonstanten for hydroksylradikalet er ekstremt hurtig, 10
9-10
10 M
-1s
– 1. MnTE-2-PYP er kinetisk for langsom (hastighetskonstanten ~ 10
7 M
-1s
-1) for å absorbere den hydroksyl-radikal, så den første direkte bestråling av tumoren ikke vil bli påvirket av MnTE -2-PYP, og på grunn av tumor celledød, vil den krympe svulsten.
Vi har vist at den potente antioksidanter, MnTE-2-PYP beskytter normale vev fra bestrålings-indusert skade. Vi hypotese at MnTE-to-PYP kan hemme skade av sunne tilskuer vev ved å hemme betennelse drevet av oksidativt stress. Vi hypotese også at MnTE-2-PYP har ingen effekt på avliving av tumorceller på grunn av den manglende evne av MnTE-2-PYP for å absorbere de skadelige hydroksylradikal frigjøring forårsaket av bestråling. Dermed kan MnTE-to-PYP beskytte normalt vev fra bestråling skader samtidig ikke ødelegge mulighetene for bestråling til effektivt å drepe kreftceller
De direkte effektene av stråling er akutt.; Men de fleste av side-effekter forårsaket av eksponering bestråling forekommer mer langsomt over tid. Denne type sekundærskade er kalt «av-stander effekt» av strålingsskader, som også er vist å være drevet av frie radikaler [24]. Superoxide (O
2
· -) og hydrogenperoksid (H
2o
2) antas å være de viktigste driverne i forårsaker mer langvarig betennelse forbundet med tilskuer vevsskade. Superoksyd og hydrogenperoksyd er kinetisk mye langsommere fungerende enn hydroksyl-radikal; således kan MnTE-2-PYP tilstrekkelig nøytralisere begge disse frie radikaler [10], [13]. MnTE-2-PYP er et anti-inflammatorisk middel i tillegg. MnTE-2-PYP kan inhibere NF-kB signalering i en rekke forskjellige sykdomsmodeller [16], [27]. Gauter-Fleckenstein
et al.
Nylig viste i en lunge strålebehandling modell som MnTE-to-PYP hemmer betennelse ved å redusere fibrogenic cytokin, TGF-β [26]. Således postuleres vi at MnTE-2-PYP undertrykker oksidativt stress i bystander vev, noe som reduserer nøkkeltranskripsjonsfaktorer som driver betennelse (figur 9).
Bestråling av prostatatumorer er en meget vellykket metode for å behandle prostata kreft. Siden stråling fungerer så bra å drepe prostata svulst, kan leger være skeptisk til å bruke therapeutics som beskytter normalt vev fra bestråling skader med frykt for at svulsten vil være beskyttet også. Imidlertid er bivirkningene forårsaket av bestråling av prostatakreft er et stort problem for pasienten. Med økt tidlig oppdagelse og behandling av prostatakreft, kombinert med økt pasient lang levetid, behovet for å ta kronisk, langsiktige konsekvenser av strålebehandling er økende. De mest problematiske bivirkninger er redusert tarmfunksjon når bekkenet krever bestråling (som påvirker 10% av menn som får prostata bestråling), rektal veggen skade og erektil dysfunksjon (rammer opptil 63% av personer som mottar prostata strålingsterapi på to år etter behandling) [4], [28]. Basert på data fra denne studien og kombinasjonen med tidligere studier, tror vi at tilsetning av MnTE-to-PYP med strålebehandling ville tilstrekkelig beskytte omkringliggende normalt vev mot skader i tillegg til å bedre de tumorcidal effekter.
som konklusjon, tyder våre data på at antioksidant, MnTE-2-PYP, er en potent radiobeskyttelses og i kombinasjon med prostatakreft bestråling vil bidra til å beskytte normale urogenitale vev mot skade. Vi tror at denne agenten garanterer seriøs oppmerksomhet for klinisk utvikling, ikke bare for stråling av bekkenet, men for områder der strålingen er vanligvis brukes til å behandle svulster: GI, thorax, hode og nakke områder. Vi tror at denne forbindelsen har potensiale til å dramatisk forbedre livskvaliteten for pasienter som gjennomgår stråleterapi for prostatakreft uten at det går på bekostning av effektiviteten av strålingsinduserte dreping av tumoren.
