Abstract
Bakgrunn
Systemisk sklerose (SSC) er en sjelden bindevevssykdom assosiert med økt risiko for malignitet inkludert lungekreft.
Metoder
en enkelt senter gjennomgang av alle tilfeller av lungekreft hos pasienter med SSC ble gjennomført. Klinisk, radiografisk og detaljert patologisk data ble samlet inn. Risikofaktorer ble sammenlignet med vår senterets SSC registeret. Kreft egenskaper ble sammenlignet med National Cancer Institute seer Cancer Statistics (NCI SEER) data
Resultater
17 saker ble identifisert.; de fleste var kvinner (82%) med lungekreft diagnostisert etter utbruddet av SSC (88%). Tobakk ble påvist i 65% av tilfellene. Serologisk testing viste 50% av tilfellene var Scl-70 positive. Tolv tilfeller hadde radiografiske tegn på SSC lunge engasjement, men bare 6 hadde restriktiv fysiologi på lungefunksjonen testing. Tretten tilfeller hadde lunge knuter foregå lungekreft. Tretten av kreft var adenokarsinom. Ti gikk molekylær mutasjons profilering: 2/8 hadde KRAS mutasjon og 1/10 hadde EGFR mutasjon. Flere av de ikke-småcellet lungekreft ble diagnostisert ved lokalisert sykdom (56%) enn i NCI seer database. Men 5 år overlevelse blant scenen jeg tilfellene var 25% mot en forventet overlevelse på 54%.
Konklusjoner
Den høye andelen av adenokarsinomer sett i vår studie er forskjellig fra det som er rapportert i litteratur. Lungekrefttilfellene ble diagnostisert på et tidlig stadium, trolig på grunn av vårt senter praksis med radiografisk screening for SSC forbundet lunge engasjement, men dette gjorde ikke gi en overlevelse fordel. En høy andel av pasientene som utviklet lungekreft hadde interstitiell lungesykdom
Citation. Katzen JB, Raparia K, Agrawal R, Patel JD, Rademaker A, Varga J et al. (2015) Tidlig Stage Lung Cancer Detection i Systemisk sklerose seg ikke varsle Survival Fordel: et tverrsnitt Study. PLoS ONE 10 (2): e0117829. doi: 10,1371 /journal.pone.0117829
Academic Redaktør: Shervin Assassi, University of Texas Health Science Center i Houston, USA
mottatt: 29 september 2014; Godkjent: 31 desember 2014; Publisert: 17 februar 2015
Copyright: © 2015 Katzen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens tabeller
Finansiering:. Finansiering fra US Department of Health and Human Services-National Institutes of Health-National Cancer Institute (P30CA060553). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
systemisk sklerose (SSC) er en bindevevssykdom karakterisert av immunfeilregulering og akkumulering av ekstracellulære matrise bestanddeler som resulterer i organdysfunksjon. [1] Lunge engasjement er den ledende årsak til SSC relatert dødelighet. Men kreft som årsaker til sykelighet og dødelighet er av økende interesse [2]
En rekke populasjonsbaserte SSC kohortstudier har rapportert en betydelig økning i lungekreft priser.; den største nordamerikanske studien registrert en økning som ikke nådde statistisk signifikans. [3-5] Tre siste meta-analyser konkluderte med at pasienter med SSC har 3-4 ganger større risiko for å utvikle lungekreft med menn har en høyere standardisert hendelse forhold enn hunner. [6-8]
Tidligere studier av SSC forbundet lungekreft har identifisert tilstedeværelsen av Scl-70 antistoff og interstitiell lungesykdom (ILD) som potensielle risikofaktorer for lungekreft. [9-11] Men radiografiske abnormiteter og detaljer av lungefunksjonen testing (PFTs) ble ikke rapportert. Tidligere studier som beskriver histopatologi har rapportert en tredjedel til halvparten av kreft er adenokarsinomer, men ingen studier har beskrevet de molekylære profiler av disse kreftformene, scenen på presentasjonen, eller utfallet. [9,10]
I denne tverrsnittsanalyse, identifiserer vi 17 pasienter med SSC og lungekreft og gi den første beskrivelsen av immunhistokjemiske og molekylær profilen til SSC forbundet lungekrefttilfellene. [12,13] i tillegg rapporterer vi stadium av lungekreft på presentasjon og utfallet . Potensielle risikofaktorer for utvikling av lungekreft er re-undersøkt, og en analyse av brystet bildebehandling og lungefunksjon er foretatt.
Materialer og metoder
Case konstatering
Northwestern University Institutional Review Board innvilget studie godkjenning (STU00075739) og fravikes behovet for informert samtykke på grunn av den retrospektive natur studien og dataene ble analysert anonymt. Northwestern Memorial Health Electronic Data Warehouse (EDW), en elektronisk register av helseopplysninger, ble forespurt for pasienter 18 år med ICD-9 diagnosekoder for SSC eller SSC relaterte tilstander og for lungekreft eller lunge knuter. De identifiserte diagrammer ble anmeldt for bekreftelse av diagnosen SSC av et styre sertifisert revmatolog hjelp av American College of Rheumatology kriterier for klassifisering av SSC. [14] Pasienter med blandet bindevevssykdom og lokaliserte former for SSC ble ekskludert fra analysen. I tilfeller med lysbilder tilgjengelig for gjennomgangen ble lungekreft bekreftet av et styre sertifisert patolog (KR) med kompetanse innen lunge patologi. I ytterligere tre tilfeller ble lungekreft bekreftet ved gjennomgang av patologi rapporter. De pasientene som oppfyller begge kriteriene for SSC og lungekreft ble inkludert som saker.
Datainnsamling
Data abstrahert fra den medisinske posten inkludert demografi, dato for SSC sykdomsutbruddet som definert av første ikke- Raynauds fenomen sykdommer manifestasjon, dato for lungekreft diagnose definert som datoen for patologisk diagnose, bryst computertomografi (CT) rapporter, lungefunksjonstester (PFT), serologiske markører til SSC, tobakk historie ( 5 stk år) og eksponering historie . PFTs gjort ved Northwestern Memorial Hospital (NMH) ble utført i henhold til American Thoracic Society /European Respiratory Society (ATS /ERS) kriterier. [15] Alle PFT data ble gjennomgått av et styre sertifisert pulmonologist (JED) og tolkes i henhold til retningslinjene ATS /ERS for tolkning. [16] Chest CT-skanning ble anmeldt av en lunge radiolog (RA) og klassifisert basert på ATS /ERS kriterier som er forenlige med uspesifikke interstitiell pneumonitt (NSIP), vanlig interstitiell pneumonitt med honeycomb fibrose (UIP) fibrose ikke annet er spesifisert (NOS), eller emfysem. [17] Histopatologisk og immunhistokjemiske data ble anmeldt av en patolog med en kompetanse i lungesykdom i tilfeller med tilgjengelige primærdata. Adenokarsinomer ble klassifisert i henhold til den internasjonale foreningen for studier av lungekreft (IASLC) /ATS /ERS International Tverrfaglig Lung Adenocarcinoma klassifisering. [18] Den mutasjonsanalyse ble utført på deoksyribonukleinsyre (DNA) prøver hentet fra kirurgisk reseksjon, biopsied, eller cytologiske prøver av lunge adenokarsinomer av polymerase chain reaction (PCR) og TrimGens er forskjøvet oppsigelse analysen (TrimGens, Sparks, MD) for Kirsten-RAS (KRAS) og Qiagen pyromark 24 sequencer (Valencia, CA) for epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) analyse. [19,20]
statistiske metoder
Beskrivende statistikk ble brukt. Midler medianer, standardavvik og områder ble rapportert for numerisk dato. Kategoriske data ble oppsummert ved hjelp av frekvenser og proporsjoner. Risikofaktorer ble vurdert ved sammenligning mellom saker og Northwestern Sklerodermi pasientregister (579 pasienter). Kreft egenskaper ble sammenlignet med data fra National Institutes of Health, National Cancer Institute, seer Cancer Statistics (NCI seer). [21] proporsjoner ble sammenliknet med to tailed Fisher Exact Test. Resultatene var utforskende og ingen forsøk på å kontrollere for type I feil ble gjort.
Resultatene
Demografi
Første EDW spør identifisert 301 tilfeller som oppfyller kriteriene for vurdering, og av disse 112 tilfellene hadde lungekreft. Åtti av disse tilfellene hadde Raynauds syndrom uten SSC, 24 hadde lokalisert sklerodermi, og åtte hadde andre ikke-SSC bindevevssykdommer. Sytten oppfylte inklusjonskriteriene, 14 kvinner (82%) og 3 menn (tabell 1). Åtte av de 17 tilfellene var i North Sklerodermi pasientregister, og 16/17 ble sett i North Sklerodermi Program. Forekomsten av lungekreft i registeret var 8/579 (1,4%). Gjennomsnittsalderen til SSC utbruddet var 48,1 ± 12,8 år og gjennomsnittsalderen på lungekreft diagnose var 63,1 ± 8,4 år. Hos to pasienter lungekreft diagnose predated SSC utbruddet, og i de resterende pasientene SSC utbruddet innledes lungekreft med 17,3 år (fra 2,0 til 43,1 år).
En historie av røyking ble identifisert i 11 /17 tilfeller (64,7%) sammenlignet med 43% av pasientene i registeret (p = 0,09). Gjennomsnittlig eksponering var 37,6 ± 22,8 paknings år (py). Tre pasienter var aktivt røyking på tidspunktet for lungekreft diagnose; resten hadde stoppet mellom 2 og 29 år før diagnose. To pasienter hadde yrkesmessig eksponering for kjemiske løsemidler. En pasient fikk kjemoterapi for lymfom og en hadde stråling og kjemoterapi for hode og nakke kreft. Forut for kreftdiagnose, hadde to pasienter blitt behandlet med cyklofosfamid, en med en tumor nekrose faktor-inhibitor, en med azatioprin, og tre med mykofenolat-mofetil.
systemisk sklerose
systemisk sklerose ble klassifisert som begrenset kutan (lc) i 13 tilfeller (76%), diffus kutan (dc) i 3 (18%) og SSC /polymyositt overlapping i 1 (tabell 1). Denne fordeling av sykdommen er lik den som er i vår SSC register (63%, 36% og 1% for lc, dc og SSC /myositt overlapper henholdsvis) (p = 0,14). Resultater av serologisk testing ble tilgjengelig i 15 av 17 tilfeller: 13/15 (87%) antinukleære antistoff positive, 7/14 (50%) SCL-70-antistoff (Scl-70) positive, og 4/15 (27%) anticentromere antistoff (ACA) positiv. RNA-polymerase III-antistoff-titer (RNA pol) ble målt i 10 tilfeller, og var positiv i 2 (20%). Fordelingen av positive serologiske markører i vårt registeret var 24%, 25% og 22% for ACA, Scl-70 og RNA pol henholdsvis lik den som er rapportert i litteraturen. [22] SCL-70-positive tilfeller var signifikant mer i tilfeller sammenlignet med våre register pasienter (p = 0,04).
Lunge Funn
Seksten av 17 tilfeller hadde brystet CT bildebehandling tilgjengelig for gjennomgang, 15 ble utført ved NMH, 11 var høy oppløsning brystet CT (HRCT) (tabell 2). Median antall CT skanner før diagnose var tre (range 0-6). Uavhengig gjennomgang av en lunge radiolog identifisert sklerodermi forbundet lunge engasjement i 12/15 tilfeller: 9 klassifisert som NSIP, to som UIP, en som kombinert fibrose nos og emfysem (fig 1).. Tretten av 16 tilfeller ble funnet å ha lungeknuter forut for diagnose av lungekreft; ytterligere to hadde kreft diagnostisert basert på den opprinnelige Chest CT scan, og i en sak tilgjengelige bilde skjedde etter kreft reseksjon.
Alle saker hadde PFTs tilgjengelige for gjennomgang, 14 ble utført ved NMH . Seks hadde restriktive nedskrivninger (gjennomsnittlig forsert vitalkapasitet 59% + /- 8,7 spådd, range 43-70%) med lav diffunderer kapasitet for karbonmonoksid (DLCO). Alle disse tilfellene hadde radiografisk NSIP eller UIP. Tre tilfeller hadde obstruktive nedskrivninger med lav DLCO (gjennomsnittlig forsert ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV1) 55% + /- 12,7 spådd, range 41-66%), to av dem hadde radiografisk emfysem og en som hadde kombinert emfysem og fibrose. Fire tilfeller hadde isolert reduksjon i DLCO, tre av disse tilfellene hadde NSIP og en hadde ingen røntgenbilder tilgjengelig. Fire tilfeller hadde normale PFTs, en hadde ingen radiografiske abnormiteter, men tre hadde NSIP. Den DLCO ble redusert i 13 av 16 tilfeller (44% av forventet +/- 10,4). Av de seks tilfeller med radiografisk NSIP som ikke har restriktiv fysiologi på PFTs på tidspunktet for kreftdiagnose, to senere utviklet begrensning.
Kreft
To av kreft ble oppdaget som tilfeldige masser på bildebehandling, 5 var tilfeldige knuter fulgt over tid, og 10 tilfeller hadde avbildning etter klage på forverring av dyspné, endring i hoste, eller ny vekttap. Tretten av kreft var adenokarsinom, en adenosquamous, en plateepitel, en liten celle, og en stor celle nevroendokrin (tabell 3). Av de pasienter med adenokarsinom, 4 hadde en dominerende lepidic mønster, fem hadde en acinar dominerende mønster, og en pasient hadde adenokarsinom med micropapillary funksjoner. TTF-1-immunfarging ble utført i syv av de adenocarcinomer og farget tumorceller diffust i 5, fokalt på 1, og var negativ i 1 (fig. 2). I 7 resected lungekrefttilfellene, 5 hadde visceral pleura invasjon (4 stadium Ib og en med IIIb). Tumor størrelser varierte fra 1,5 cm til 7,5 cm. Ti av 14 adenokarsinomer gikk molekylær mutasjons profilering: 2/8 hadde KRAS mutasjon, 1/10 hadde EGFR mutasjon, og 0/5 hadde ALK omorganisering
Disse kreftceller flekker positive med TTF-en (. B).
Åtte av de ikke-småcellet lungekreft som er presentert i trinn i (50%), 3 ved Ia og Ib 5 ved sykdom. Ett tilfelle var stadium IIb, 2 tilfeller var stadium III og 5 tilfeller var stadium IV. NCI Seer data for kreft i lunge og bronkier diagnostisert mellom 2004 og 2010 (n = 268 097) rapporterte at 15% presenteres med lokalisert sykdom (stadium I eller II), 22% med regional sykdom og 57% med fjernmetastaser. Således betydelig mer av de tilfeller (56%) som er presentert med tidlig stadium, lokalisert, sykdom (p = 0,01). Ni av de 16 tilfeller var i live på tidspunktet for datasamling, med alle syv dødsfall som følge av progresjon av kreft eller kreft terapi relatert død. Den 5 år overlevelse blant scenen I saker som hadde fullført oppfølging i 5 år var 25% mot forventet overlevelse på 54%.
Diskusjoner
Forekomsten av lungekreft i North Sklerodermi Registry (1,4%) er i nedre del av tidligere publiserte studier av SSC kohorter, men det er høyere enn estimert 2011 prevalensen i den amerikanske befolkningen (sEER). Lungekreft ble diagnostisert i yngre alder enn det som er rapportert i seer database (63yo vs 70yo). Den høye kvinneandel av tilfellene gjenspeiler trolig den høye andelen av kvinnelige pasienter som deltok i den nordvestlige Sklerodermi Stry (84% kvinner). Kun 65% av sakene våre hadde en smoking historie, sammenlignet med en 80% andelen røykere rapporterte hos kvinner med lungekreft, [23] og ikke vesentlig høyere enn andelen røykere i vårt register. Dette støtter ytterligere SSC seg selv, uavhengig av tobakk, som en risikofaktor for lungekreft.
Tidligere publikasjoner har vist sammenheng mellom SSC serologi og kreftrisiko, med mulighet for en immunologisk mekanisme knytte autoantistoffer mot RNA poi og tumorigenesis . [24,25] rollen RNA pol er ikke vurdert i tidligere lungekreft studier. Mens den lave frekvensen av RNA pol måling i vår kohort grenser analyse, fant vi ikke en høyere rate av denne markøren i våre saker sammenlignet med pasienter i vår registret eller enn rapportert i litteraturen. SCL-70-antistoff har også blitt utforsket som en risikofaktor for utvikling av lungekreft med variable resultater. [9,10] Vi fant en signifikant høyere andel av positive Scl-70 i våre saker enn i vårt register.
Interstitiell lungesykdom er rapportert som en risikofaktor for lungekreft utvikling i noen, men ikke alle SSC tilfelle serien. [9-11] i våre saker, en stor andel av pasientene hadde ILD, selv om ikke alle viste restriktiv fysiologi på lungefunksjonen tester på tidspunktet for kreftdiagnose. Dermed den høye frekvensen av radiografiske ILD i våre tilfeller kan gjenspeile vår praktisering av CT screening for ILD, noe som resulterer i erkjennelse av enten tidlig ILD før utviklingen av restriktive fysiologi på PFTs eller svært mild ILD som ellers ikke rask bildediagnostikk. De variable resultater som er rapportert i litteraturen, kan således reflektere forskjellige praksis mønstre med hensyn til bryst CT screening. Dette kan også være relevant for stadium av lungekreft på presentasjonen i vår kohort. Våre saker ble diagnostisert på et tidligere stadium av sykdommen sammenlignet med den generelle befolkningen av lungekreft som representert ved NCI seer database. Prosentandelen av pasienter diagnostisert i stadium I (50%) er sammenlignbar med pasienter som gjennomgikk lavdose Chest CT screening som en del av National Lung Screening Trial (NLST), hvor 58% var trinn 1 ved diagnose. [26] Lung knuter var til stede på 81% av våre pasienters CT før diagnostisering av kreft, og utgjør 12,5% ble diagnostisert med lungekreft basert på sine første CT scan. Dette understreker viktigheten av screening Chest CT hos pasienter med SSC som aktivt røyker eller som har en historie med røyking, og er et område som trenger videre etterforskning. Viktigere, den NLST holdt bare pasienter med tobakk eksponering på minst 30 py, en eksponering bare oppnådd i 7 av de 11 røykere i denne studien. Mens ligner på NSLT skjermede pasienter, lungekreft i våre saker ble funnet på et tidligere stadium, dessverre, dette gjorde ikke gi en overlevelsesfordel som det gjorde i NLST studien. Faktisk virker SSC forbundet lungekreft for å varsle en dårligere prognose som indikert av fem års overlevelse i tidlig stadium lungekreft i vår kohort.
Den histologiske mønster av SSC forbundet lungekreft i den rapporterte litteraturen er blandet med en lik overvekt av adenokarsinom og squamous cell carcinoma, og med få tilfeller av småcellet karsinom. [7] i kontrast til de fleste pasientene i vårt kullet hadde adenokarsinom med en overvekt av lepidic og acinar mønstre. Kronisk diffuse fibrotiske lungesykdommer kan ofte vise områder av epitelceller proliferations inkludert honeycomb endring og peribronchiolar metaplasi med og uten atypi. Disse endringene har blitt foreslått som en underliggende mekanisme for utvikling av adenokarsinom. [27] Ja, differensiere disse atypiske epitelceller proliferations fra godt differensiert adenokarsinom kan være utfordrende og funksjoner som monomorfe befolkning med cytologic atypi, arkitektur kompleksiteten av glandular proliferations, og en invasiv vekstmønster kan være nyttig å gjøre en utvetydig diagnose av adenokarsinom i slike tilfeller. Det kan bli spekulert i at overvekt av adenokarsinom i våre saker var på grunn av utbredelsen av underliggende SSC assosiert inflammasjon og fibrose som mange av våre pasienter hadde radiografiske tegn på enten NSIP eller fibrose på brystet CT. I en annen diffus lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, har en økt risiko for lungekreft blitt funnet [28], men den dominerende histopatologi har ikke vært adenokarsinom. [29] Bare én studie viste en overvekt av adenokarsinom i en undergruppe av tilfeller som kreft var ligger innenfor et område med fibrotiske lunge. [30]
Dette er den første rapporten om molekylære markører i SSC forbundet lungekrefttilfellene. Satsen for KRAS-mutasjon (2/8) er i tråd med frekvensen av KRAS mutasjon funnet i adenokarsinomer i vår institusjon. [31] Bare 1/10 hadde EGFR mutasjon, som også er i tråd med forventet hastighet. [32] Men tolkning av disse dataene er begrenset av lite antall tilfeller med molekylære markører utført.
Konklusjon
Pasienter med SSC har økt risiko for utvikling av lungekreft. Mens lungekrefttilfellene i våre tilfeller ble diagnostisert på et tidlig stadium, trolig på grunn av praksisen med screening for ILD, dette gjorde ikke gi en overlevelse fordel; faktisk dødeligheten var høyere enn forventet i de med stadium I kreft. Mens våre resultater må videre utforsket, de tyder på at screening CT bør gjennomføres for alle røykere eller tidligere røykere uavhengig av pakken årige historie, og at aggressive oppfølging av lungeknuter hos pasienter med SSC, uavhengig av tobakk historie, er berettiget. Den høye andel av adenokarsinom sett i vårt studium er overraskende og forskjellig fra det som er rapportert i litteraturen. Molecular profilering synes å være lik lunge kreft generelt.
Takk
Vi vil gjerne takke North sklerodermi pasientregister pasienter og koordinatorer.
