Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt sammenhengen mellom
Helicobacter pylori product: (
H. Pylori
) infeksjon og prognosen for magekreft (GC), med inkonsekvente og ufullstendige resultater. Vi utførte en meta-analyse for å utlede en mer presis estimering av foreningen.
metodikk /hovedfunnene
En systematisk søk i PubMed, EMBASE, Cochrane og kinesiske Wanfang databaser ble utført med den siste søk oppdatert 19. februar, ble 2013 hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (95% KI) brukt for å vurdere styrken av foreningen. I alt 12 studier inkludert 2454 pasienter med GC var involvert i denne meta-analysen. Den sammenslåtte HR var 0,71 (95% KI: 0,57 til 0,87;
P
= 0,001) for OS og 0,60 (95% KI: 0,30 til 1,18;
P
= 0,139) for DFS i GC pasienter, henholdsvis. Den beskyttende rolle
H. pylori
infeksjon i prognosen for GC ble også observert mellom ulike undergrupper stratifisert etter etnisitet, statistisk metode,
H. pylori
evalueringsmetode og kvalitetsvurdering. Det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet.
Konklusjon /Betydning
Denne metaanalyse antyder en beskyttende rolle for
H. pylori
infeksjon i prognosen for GC. De underliggende mekanismene må belyses ytterligere, noe som kan gi nye terapeutiske tilnærminger for GC
Citation. Wang F, Sun G, Zou Y, Zhong F, Ma T, Li X (2013) Beskyttende rolle
Helicobacter pylori
Infeksjon i Prognose av magekreft: Bevis fra 2454 pasienter med magekreft. PLoS ONE 8 (5): e62440. doi: 10,1371 /journal.pone.0062440
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 27 januar 2013; Godkjent: 21 mars 2013; Publisert: 07.05.2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (81071986, 81272739, 81001283). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å pubish, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er fortsatt den fjerde vanligste kreftformen og den nest vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall i hele verden [1]. Til tross for nylige fremskritt i kirurgiske teknikker kombinert med neoadjuvant kjemoterapi og strålebehandling tilnærminger, pasienter med avansert sykdom har fortsatt et dårlig syn [2]. De fleste tilfellene har lokalt avansert sykdom når diagnostisert, med en 5-års overlevelse på bare 20% til 25% [3]. I den æra av personlig medisin, er det nødvendig å finne prognostiske og prediktive faktorer som kan brukes til å endre behandlingsstrategier.
Helicobacter pylori product: (
H. Pylori
) er en Gram-negative, mikroaerofile bakterien som er den viktigste utløsende agent for gastritt, magesår sykdom, slimhinne-assosiert lymfoid vev (MALT) lymfom, og GC [4]. Videre International Agency for Research on Cancer kategorisert
H. pylori
som en gruppe en kreftfremkallende for GC i 1994 [5]. Til dags dato, en økende mengde bevis tyder på at
H. pylori-infeksjon
øker risikoen for å utvikle adenokarsinom i den distale magen [6] – [7]. I mellomtiden har noen forskere fokusert på sammenhengen mellom
H. pylori
status og prognose av GC pasienter [8] – [19]. Flere studier antydet at pasienter med GC som er negative for
H. pylori
har dårlig syn enn de positive [9] – [11], [16], [18]. Men gjorde noen andre studier gir ikke holdepunkter for en bedre prognose hos pasienter med
H. pylori
infeksjon sammenlignet med negative fagene [8], [12] -. [15], [17], [19]
Disse rapporterte resultatene var inkonsekvent og motstridende med ingen klar konsensus. Derfor utførte vi en meta-analyse for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom
H. pylori
infeksjon og prognosen for GC.
Materialer og metoder
Identifikasjon av studier
Vi har utført et omfattende søk av medisinsk litteratur på studier som evaluerer effekten av
H. pylori
infeksjon på prognosen for GC. Vi søkte det amerikanske National Library of Medicine PubMed database, Excerpta Medica Database (EMBASE), Cochrane Central Register of Controlled Trials og kinesisk Wanfang database ved hjelp av søkeord «
Helicobacter pylori
«, «
H. pylori
«,» magekreft «,» magekreft «,» prognose «,» survival «,» tilbakefall «, og» tilbakefall «med det siste søket oppdatert 19. februar 2013. Det er ingen restriksjoner på språk eller publiserings år i utvelgelsesprosessen. Alle referanser fra gjennomgang papirer og originale rapportene ble sjekket for ytterligere relevante studier i systematisk gjennomgang. Søk ble utført uavhengig av to korrekturlesere (WF og ZYF), og uenighet ble løst ved diskusjon med våre forskningsteam.
Kriteriene
Studier var kvalifisert hvis overlevelse ble analysert i GC pasienter stratifisert etter
H. pylori
status. Det primære utfallet av interesse var total overlevelse (OS). Den sekundære utfallet av interesse var sykdomsfri overlevelse (DFS). Kriterier for kvalifisering av en studie til i dag meta-analyse var: å presentere en påvist diagnosen GC hos mennesker; å vurdere sammenhengen mellom
H. pylori
status og pasientens overlevelse; å gi hazard ratio (HRS) med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS) eller tilstrekkelige data for å estimere HR med 95% KI.
Data Extraction
Data ekstraksjon ble utført uavhengig av to korrekturlesere (WF og ZF). Uenighet ble løst ved diskusjon med vår forskning team. For hver studie følgende informasjon ble samlet: den første forfatterens navn, etnisitet, utgivelsesår, definisjon av tilfellene, utvalgsstørrelse,
H. pylori
evalueringsmetode, antall pasienter med positiv
H. pylori
status og prognostisk informasjon. Dersom den nødvendige informasjonen var utilgjengelig i relevante artikler, var en forespørsel sendt til tilsvarende forfatteren for ytterligere informasjon. Hvis en studie rapporterte resultatene på ulike etnisiteter, vi behandlet dem som separate studier.
Quality Assessment
Kvalitetsvurdering ble utført med Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala (NOS) for kohortstudier. Hver studie ble dømt på tre hovedperspektiver: utvalg, sammenlignbarhet og utfall. Maksimal poengsum var ni og en høy kvalitet studien ble definert som en med en score på ≥6. Kvalitetsvurdering ble utført uavhengig av to korrekturlesere (MT og LXQ), og uenighet ble løst ved diskusjon med våre forskningsteam.
Statistical Analysis
Vi brukte PRISMA sjekkliste som protokoll av meta- analyse og fulgt retningslinjene (tabell S1) [20]. HR og dens 95% KI ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Heterogenitet blant studiene ble vurdert ved hjelp av chi-kvadrat test, uttrykt med Q-statistikken og
I
2
statistikk, som beskrevet av Higgins og kolleger [21].
I
2
ble målt fra 0-100% med økende
I
2
verdier som indikerer en større innvirkning på mellom-studie heterogenitet i meta-analysen. Når betydelig heterogenitet ble oppdaget, ble sammendraget estimat basert på tilfeldig effekt-modell (DerSimonian og Laird metode) rapportert [22]. Ellers ble sammendraget estimat basert på fast effekt-modell (den inverse varians metoden) rapportert [23].
Den mest nøyaktige metoden består av å hente HR estimat og dens 95% KI fra de rapporterte resultatene eller beregne dem fra de presenterte data ved hjelp av to av følgende parametere: HR punktestimat, log-rank statistikk eller dets
P
verdi, O-E statistikk eller dens varians [24]. I de studiene der kun overlevelse kurven var tilgjengelig, var overlevelsen kurven brukes til å rekonstruere HR og dens varians, med den forutsetning at pasienten sensurere hastighet var konstant under studien oppfølging. Denne metoden har blitt beskrevet av Parmar og kolleger [25]. Alle data analyser ble utført ved hjelp av
H. pylori
negative gruppe som referansegruppen (HR = 1). En observert HR av en underforstått en dårligere overlevelse for pasienter med positiv
H. pylori
status. I studien av Kurtenkov et al. [9], ble separate HR estimater i henhold til ulike faser (fase I og II) rapportert. Imidlertid gjorde studien ikke rapportere effekten av kombinerte etapper. I denne situasjon, ble studien-spesifikk effekt størrelse i generell analyse beregnet på nytt ved å samle HR beregnet for forskjellige stadier ved bruk av det inverse-variansen metode.
Vi brukte Egger test (lineær regresjon metode) [26] og Begg test (rank korrelasjonsmetode) [27] for å vurdere potensialet publikasjonsskjevhet.
P
0,05 for Egger-eller Begg test ble ansett for å være representative for betydelig statistisk publikasjonsskjevhet. Alle statistiske analyser ble gjennomført ved hjelp av Stata versjon 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Kaplan-Meier-kurver ble lest av Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net). Statistiske tester var tosidig og
P
verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Litteratur Søk
Vår systematiske litteratursøk ga en total av 12 studier i forbindelse med
H. pylori-infeksjon
og prognosen av GC i den endelige analysen [8] – [19]. Figur 1 illustrerer søkeprosessen og det endelige valget av relevante studier. Av de 1529 potensielle relevante registre etter duplikasjoner fjernet, ble 1510 poster ekskludert etter at vi hadde gjennomgått titler og sammendrag. Etter nøye gjennomgang av de resterende 19 studiene [8] – [19], [28] – [34], totalt 12 studier var kvalifisert for den endelige analysen. Fem konferanserom abstracts ble ekskludert for dupliserte rapporter [28] – [32]. Det var to studier fra samme populasjon, både rapportert av Lee et al. [8], [33]. Under dette forholdet, ble studien med større utvalg inkludert [8], mens den andre studien ble ekskludert på grunn av overlappende data-set [33]. Studien av Zhang et al. [34] ble ekskludert fordi det fokuserer på pasienter med proksimal gastrisk karsinom involverer spiserøret (PGCE).
Studie Kjennetegn og kvalitetsvurdering
De viktigste egenskapene for de inkluderte studiene i vår meta-analysen er oppsummert i tabell 1. Blant disse studiene, ble 7-studier utført på asiater [8], [12], [13], [15], [16], [18], [19], 4 studiene var utført i kaukasiere [9] – [11], [17] og en studie ble utført i brasiliansk [14]. Prøvestørrelsene varierte fra 61 [18], [19] til 794 pasienter [13], med en total på 2454 GC pasienter. Den positive frekvensen av
H. pylori
varierte fra 17,5% [15] til 86,2% [11].
H. pylori
status ble evaluert ved forskjellige metoder i disse studiene, som hovedsakelig omfattet serologisk påvisning, histologisk analyse og polymerase kjedereaksjon (PCR). Vi var i stand til å trekke ut total overlevelse (OS) informasjon fra alle studier på GC. Likevel klarte vi å trekke sykdomsfri overlevelse (DFS) informasjon fra kun tre studier [10], [12], [19].
Utvalget av kvalitetspoeng var 4-9 stjerner, med en høyere verdi indikerer bedre metodikk (se tabell S2). Ti studier som hadde ≥6 tildelt stjerner ble kategorisert som høykvalitetsstudier [8] – [14], [16], [17], [19], mens 2 studier som hadde 6 tildelt stjerner ble kategorisert som lav kvalitet studier [15], [18].
Samlet analyse
de viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testen er presentert i tabell 2. Blant de 12 studiene kvalifisert for sammenslåing av OS data , 7 studier tilgjengelig estimert HR forbundet med sine 95% CI [8], [10] – [14], [16]. I de resterende studiene, ble disse datapunktene beregnes fra data presentert [9], [15], [17] eller rekonstruert fra overlevelseskurve [18], [19]. Figur 2 viser skogen tomten av HR for OS fra hver studie. Den sammenslåtte HR for OS i GC pasienter var 0,71 (95% KI: 0,57 til 0,87;
P
= 0,001), med betydelig bevis for heterogenitet mellom de medvirkende studier (
P
0,0001 ). Trakten tomt på HR viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet fra enten Begg test (
P
= 0,999) eller Egger test (
P
= 0,634), som ble vist i figur 3.
Ved vurdering
H. pylori
infeksjon på DFS i GC pasienter, bare tre studier presenteres data verdifulle for analyse [10],. Den sammenslåtte HR var 0,60. (95% KI: 0,30 til 1,18;
P
= 0,139), med bevis for studien heterogenitet (
P
= 0,018)
undergruppe og sensitivitets~~POS=TRUNC analyser~~POS=HEADCOMP
undergruppe og sensitivitetsanalyser ble videre utført for å evaluere effekten av
H. pylori
infeksjon på OS i GC pasienter. Statistisk signifikant heterogenitet ble observert i alle undergruppen analysene, bortsett fra undergruppeanalyse av univariable resultater. Resultatene av Begg test og Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet for alle subgruppeanalyser
Når stratifisert etter etnisitet, den subgruppeanalyse i asiater ga en HR på 0,77 (95% CI:. 0,54 til 1,10;
P
= 0,145), mens subgruppeanalyse i kaukasiere ga en HR på 0,66 (95% CI:. 0,50 til 0,87;
P
= 0,003)
Når vi stratifisert studiene av statistisk metode (univariate analyseresultater versus multivariate analyseresultater), den samlede HR for de univariate analyseresultatene var 0,80 (95% KI: 0,72 til 0,90;
P
0,0001); på samme måte, den samlede HR for de multivariate analyseresultatene var 0,56 (95% KI: 0,37 til 0,86;
P
= 0,008).
Når vi stratifisert studiene av
H. pylori
evalueringsmetode, HR for de 6 studier ved hjelp av serologisk påvisning metoden var 0,73 (95% KI: 0,64 til 0,83;
P
0,0001), HR for de 6 studier med histologisk analysemetode var 0,60 (95% KI: 0,42 til 0,85;
P
= 0.005) og HR for de 3 studier ved hjelp av polymerase chain reaction (PCR) metoden var 0,86 (95% KI: 0,41 til 1,81;
P
= 0,690)
resultatet var i samsvar med den generelle analyse når analysene ble begrenset til 10 høykvalitets studier (HR. 0,66; 95% KI: 0,52 til 0,85;
P
= 0,001). I motsetning til effekten var ikke signifikant når analysene var begrenset til 2 lav kvalitet studier. (HR: 0,99; 95% KI: 0,54 til 1,84;
P
= 0.980)
Sensitivitetsanalyser viste at HR og 95% KI endret ikke vesentlig ved å fjerne en studie, varierte fra et lavt på 0,68 (95% KI: 0,55 til 0,84;
P
0,0001) til en topp på 0,78 ( 95% KI: 0,68 til 0,90;
P
= 0,001) via utelatelse av studien av Chen et al. [15] og studiet av Kang et al. [16], henholdsvis.
Diskusjoner
Meta-analysen ble opprinnelig utviklet for å kombinere resultatene av randomiserte kontrollerte studier. I dag har denne tilnærmingen blitt mye brukt for å identifisere prognostiske indikatorer hos pasienter med ondartede sykdommer [35], [36]. Rapportene om den prognostiske betydningen av
H. pylori
infeksjon i GC var kontroversielt, således kombinasjonen av data for å oppnå en rimelig konklusjon er nødvendig. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom
H. pylori
infeksjon og prognosen for GC. Funn fra den aktuelle meta-analyse tyder på at positive
H. pylori
status er assosiert med bedre OS i GC pasienter, som kan tilveiebringe en ny lys av terapeutiske og profylaktiske mål i
H. pylori
-relaterte GC.
Når stratifisert etter etnisitet, den beskyttende rollen
H. pylori
infeksjon i prognosen for GC ble identifisert i subgruppe analyse av kaukasiere. I kontrast, var det ingen sammenheng mellom
H. pylori
infeksjon og pasient overlevelse i subgruppe analyse av asiater. Så langt grunner for etniske forskjeller fortsatt uklare. Befolknings forskjeller i genetiske faktorer, kosttilskudd atferd, miljøeksponeringer og andre faktorer kan bidra til å forklare en del av de etniske forskjellene i pasientens overlevelse med GC. Videre er flere og større studier i asiater, kaukasiere samt afrikanere hjemlet i fremtiden. Metoden som brukes for vurdering av
H. pylori
status skilte seg blant disse studiene. For å minimalisere virkningene som skyldes
H. pylori
evalueringsmetoder, undersøkte vi effekten av
H. pylori
infeksjon på overlevelse i tre kategoriserte grupper: serologisk påvisning gruppe, histologisk analyse gruppe og PCR-gruppen. Vi observerte bedret overlevelse hos pasienter med positiv
H. pylori
status på både serologisk påvisning gruppe og histologisk analyse gruppe, i samsvar med den generelle analyse resultat. Med hensyn til den statistiske metode, resultatene av den meta-analyse antydet en sammenheng mellom positiv
H. pylori
status og bedre overlevelse i enten en univariat innstilling eller en multivariat innstilling. Dermed, selv etter justering for konvensjonelle prognostiske faktorer for overlevelse, foreningen observert i univariable analysen virket fortsatt holder i multivariat analyse. Videre er signifikant beskyttende effekten av
H. pylori
på pasientens overlevelse med GC var fortsatt observert selv etter unntatt lav kvalitet studier eller i sensitivitetsanalyse. Ingen forbedring i forhold til DFS ble observert i nåtiden meta-analyse. Dette resultatet bør tolkes med forsiktighet på grunn av det lave antallet som bidrar studier.
Det er fortsatt uenighet med hensyn til om
H. pylori
infeksjon kan føre til bedre utfall for GC pasienter.
H. pylori
er tenkt å være en viktig patogen for GC, som indirekte fremme kreftutvikling gjennom induksjon av kroniske betennelsestilstander. Når kreften har utviklet, vedvarende infeksjon med
H. pylori Hotell og infiltrasjon med noen leukocytter synes å korrelere med en gunstig prognose i
H. pylori
-relaterte GC pasienter [37]. Dette synes paradoksalt, men kan ha en biologisk basis. De plausible forklaringer og teoretiske baser kan belyses som følger. Mikrobe-indusert betennelser kan modulere antitumor immunitet. Tilstedeværelsen av
H. pylori
fungerer som et adjuvans for induksjonen av den cellulære immunrespons som viser en type-1 T-hjelpercelle (Th1) typen, og en lokal B-celle respons på mageslimhinnen [38], [39]. Uansett hvor, trenger fortsatt forholdet mellom betennelse-relaterte immunrespons og antitumor aktivitet ytterligere bevis. Hvis ytterligere relaterte grunnleggende eksperimenter bekrefter hypotesen,
H. pylori
kan bidra til en forbedret antitumor immunrespons. Mikro ustabilitet kan også spille viss rolle i
H. pylori
positiv GC. Mikro ustabilitet er et kjennetegn på DNA mismatch reparasjon mangel som er en av de veier av magekreftutvikling. Mikro endringer ble knyttet med en høyere rate av
H. pylori
infeksjon og en bedre postoperativ overlevelse [40], [41].
Til tross for betydelig innsats for å utforske en mulig sammenheng mellom
H. pylori
infeksjon og prognosen for GC, bør noen begrensninger tas opp. For det første ble signifikant mellom-studie heterogenitet påvist i samlet og undergruppe analyser, som kan forvrenge meta-analyse. Det er ingen felles terskelverdi for å tilordne
H. pylori
status. Som kan utgjøre en del av heterogeniteter i alle analyser. Andre faktorer, som for eksempel etnisitet, studiedesign og pasientseleksjon, kan også være mulige forklaringer på hetrogeniteter i studiene. I dette tilfellet er den tilfeldig-effekt-modellen, som tok heterogenitet i betraktning, ble brukt til å analysere studier med heterogeniteten. I tillegg gjorde vi sensitivitetstester og fant at HR og 95% KI endret ikke vesentlig etter å ha fjernet enhver studie. Dernest, i manuskriptet, vi diskuterte bare den beskyttende effekten av
H. pylori
for pasienter med GC. Andre sterke kreftfremkallende og arvelige faktorer kan bidra til tumorigenesis av GC med ikke-
H. pylori
infeksjon. Samspillet mellom disse faktorene og
H. pylori
infeksjon bør belyses i videre studier. For det tredje, den sekundære utfallet av interesse var DFS. Mangler tilstrekkelig kvalifiserte studier begrenset vår videre stratifisert analyse på DFS. For det fjerde, bare noen få prospektive studier ble inkludert i denne meta-analyse [10], [11], [16], [19]. Vi har utført en subgruppeanalyse for de 4 prospektive studier. Den sammenslåtte HR var 0,38 (95% KI: 0,29 til 0,48;
P
0,0001) for OS, i samsvar med den generelle analyse resultat
I konklusjonen, tyder våre resultater en beskyttende rolle. for
H. pylori
infeksjon i prognosen for GC. Mer store og godt designede prospektive kohortstudier fra ulike etniske populasjoner er nødvendig for å validere våre funn i fremtiden. De underliggende mekanismene må belyses ytterligere, noe som kan gi nye terapeutiske tilnærminger for GC.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
methodologic kvaliteten på studiene i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle folk som gir hjelp for denne studien.
