Abstract
Bakgrunn
For å sammenligne infeksjon priser mellom cetuximab behandlede pasienter med hode og nakke kreft (HNC) og ubehandlede pasienter.
metodikk
En nasjonal kohort av 1083 HNC pasienter identifisert i 2010 fra Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon ble etablert. Etter pasienter ble fulgt i ett år, ble tilbøyelighet poengsum analyse og instrumentell variabel analyse utført for å vurdere sammenhengen mellom cetuximab terapi og infeksjon priser.
Resultater
HNC pasienter som får cetuximab (n = 158 ) var eldre, hadde lavere SES, og bodde oftere i distriktene sammenlignet med de uten cetuximab terapi. 125 pasienter, 32 (20,3%) i gruppen som bruker cetuximab og 93 (10,1%) i gruppen som ikke bruker det presenteres infeksjoner. Tilbøyeligheten poengsum Analysen avdekket en 2,3 ganger (justert odds ratio [OR] = 2,27; 95% CI, 1,46 til 3,54; P = 0,001) økt risiko for infeksjon i HNC pasienter behandlet med cetuximab. Men ved å bruke IVA, den gjennomsnittlige behandlingseffekten av cetuximab ble ikke statistisk assosiert med økt risiko for infeksjon (OR, 0.87; 95% CI, 0,61 til 1,14).
Konklusjoner
Cetuximab terapi var ikke statistisk assosiert med infeksjonsrate i HNC pasienter. Imidlertid kan HNC pasienter eldre som bruker cetuximab pådra seg opp til 33% infeksjonsraten i løpet av ett år. Spesiell oppmerksomhet bør gis til eldre HNC pasienter behandlet med cetuximab
Citation. Lee C-C, Ho H-C, Hsiao S-H, Huang T-T, Lin H-Y, Li S-C, et al. (2012) Infeksjons Komplikasjoner i hode- og halskreft pasienter behandlet med Cetuximab: Tilbøyelighet Score og Instrumental variabel analyse. PLoS ONE 7 (11): e50163. doi: 10,1371 /journal.pone.0050163
Redaktør: Gabriele Multhoff, Technische Universitaet Muenchen, Tyskland
mottatt: 1 august 2012; Godkjent: 17 oktober 2012; Publisert: 28.11.2012
Copyright: © 2012 Lee et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert delvis av den buddhistiske Dalin Tzu Chi General Hospital ((CTCRD 10092) -I-12) og ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) for målretting for IgG1 monoklonalt antistoff, cetuximab, er et gjennombrudd i målrettet behandling mot hode og nakke kreft, spesielt hos pasienter med residiverende eller metastatisk sykdom [1]. Hos pasienter med lokalt fremskreden hode- og nakkekreft, strålebehandling i kombinasjon med cetuximab har forlenget median total overlevelse i en statistisk signifikant måte sammenlignet med strålebehandling alene [2]. I hode- og nakkekreftpasienter med residiverende eller metastatisk plateepitelkarsinom, cetuximab i kombinasjon med platina fluorouracil kjemoterapi forbedret total overlevelse når gitt som førstelinjebehandling [3]. Nylig, cisplatin-basert chemoradiation i kombinasjon med cetuximab førte til en fullstendig svarprosent på 71% blant deltakerne i en fase II studie med fremskreden hode- og nakkekreftpasienter [4].
Tidligere studier har rapportert at administrasjonen av cetuximab ikke endrer eller kompromiss levering av planlagte stråledoser eller farmakokinetikk kjemoterapi [1]. De konkluderte også med at uønskede bivirkninger, for eksempel hudreaksjoner, er utholdelig, og uønskede lungekomplikasjoner er ikke statistisk hyppigere hos pasienter som får cetuximab [5], [6]. Men flere serier viste en økt risiko for infeksjon hendelser, nøytropeni eller lunge bivirkninger hos pasienter behandlet med cetuximab. I en meta-analyse, pasienter behandlet med cetuximab påløper ytterligere 12% risiko for å utvikle alvorlig nøytropeni [7]. En høyere forekomst av høyverdig infeksjoner ble observert ved bruk av cetuximab i tillegg til kjemoterapi i en randomisert fase III-studie [8]. Økt dyspné og respirasjonssvikt ble notert i hode og hals kreftpasienter som gjennomgår cetuximab terapi [9]. Død på grunn av lungebetennelse ble observert hos pasienter med locoregionally fremskreden hode- og nakkekreft som ble gitt en samtidig cetuximab, cisplatin, og øke strålebehandling regime som ikke ble anbefalt utenfor kliniske studier innstillingen [10].
Hensikten med denne studien var å undersøke forekomsten av infeksjons hendelser i hode- og nakkekreftpasienter som er identifisert gjennom National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD) i Taiwan. Dette åpnet for en sammenligning av risikoen for infeksjon hendelser mellom hode- og nakkekreftpasienter som får cetuximab terapi og de som ikke ble behandlet med denne forbindelsen. Det ga også en mulighet til å skissere oppfølging forslag for cetuximab behandlet hode og nakke kreftpasienter. Tilbøyelighet poengsum analyse og instrumentell variabel analyseteknikker ble benyttet til å redusere seleksjonsskjevhet i observasjons medisinske studier, for eksempel vår NHIRD [11], [12].
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Denne studien ble igangsatt etter godkjenning av Institutional Review Board av den buddhistiske Dalin Tzu Chi General Hospital, Taiwan (IRB B10001018). Siden all identifiserende personlig informasjon ble fjernet fra sekundærfilene før analyse, frafalles gjennomgangen styret kravet om skriftlig informert samtykke fra pasientene involvert.
NHIRD Datasett
Siden 1995, National Health Insurance program i Taiwan har meldt opp til 99% av den taiwanske befolkningen og er under kontrakt med 97% av de medisinske tilbydere [13]. Denne studien benyttet 2010 NHIRD utgitt av Taiwans National Health forskningsinstitusjoner. Den NHIRD inkluderer alle foreskrevne medisiner og kjemoterapiregimer. Informasjon om tobakksbruk, kostvaner, og kroppsmasseindeks ble ikke inkludert i denne databasen.
Studier Sample inklusjons- og eksklusjonskriterier
Ifølge NHI retningslinjer for behandling i Taiwan, cetuximab ble godkjent for bruk i munnhule og svelg, hypopharyngeal, og strupekreft hos pasienter som gjennomgikk strålebehandling og møte noen av følgende kriterier: 1) alder 70 eller mer, 2) nedsatt nyrefunksjon med kreatinin clearance mindre enn 50 ml /min, 3) nedsatt hørsel med gjennomsnittlig rentoneaudiogram over 25 dB, eller 4) intoleranse til platina-basert kjemoterapi. Studiepopulasjonen besto av pasienter med hode- og nakkekreft (identifisert i henhold til
International Classification of Diseases, niende Revision, Clinical Modification product: [ICD-9-CM] koder inkludert orofaryngeal kreft [146], hypopharyngeal kreft [ ,,,0],148], og strupekreft [161]) som var over 20 år og gikk strålebehandling, kjemoterapi eller cellegift eller strålebehandling, med eller uten kirurgi, i 2010. En prøve av 1083 pasienter ble brukt basert på registret av katastrofal sykdom pasient database og kliniske eksklusjonskriteriene.
Målinger
i alt 1083 pasienter som oppfylte inklusjons og eksklusjonskriterier ble identifisert. Hver pasient ble sporet fra hans eller hennes indeksen ambulerende besøk i 2010 for å identifisere utfall inkludert alle typer smittsomme sykdommer. For å maksimere tilfelle konstatering, ble bare pasienter innlagt på sykehus for infeksjons hendelser inkludert. Disse pasientene ble så knyttet til administrative data til å beregne hastigheten av infeksjon hendelser
Vi har sammenlignet resultatene for pasienter som gjennomgikk cetuximab terapi (den cetuximab gruppe). Kjemoterapi (cisplatin /carboplatin-basert) , kjemoradioterapi og kirurgi med kjemoradioterapi, og for de som ikke fikk cetuximab terapi (ikke-cetuximab gruppe): kjemoterapi (cisplatin /carboplatin-basert), kjemoradioterapi og kirurgi med kjemoradioterapi. De to store grupper (cetuximab versus ikke-cetuximab) ble analysert for å utforske mulige forskjeller mellom cetuximab administrasjon og infeksjons hendelser.
Pasientene ble preget av alder, kjønn, behandlingsform, komorbiditet, individuell sosioøkonomisk status, og tumor nettstedet. I hver pasient ble komorbiditet basert på den modifiserte Charlson komorbiditet indeks score, som ble mye brukt i de siste årene for risikojustering i administrative krav datasett [14]. Forsikringssummen fra databasen ble brukt som en proxy for den enkelte sosioøkonomisk status. Den månedlige inntekter ble klassifisert i en av tre kategorier: 1) lav SES (mindre enn NT $ 20000 eller US $ 625 per måned), og 2) høy SES (NT $ 20001 eller US $ 626 per måned eller mer) [15]
.
urbanisering nivået av bolig er også assosiert med kreft utfall og ble derfor inkludert i vår analyse [16]. Vi registrerte nivået av urbanisering som urbane og sub-urbane (urbanisering nivå 1-3) eller jordbruks (urbanisering nivå 4-7).
Statistical Analysis
SAS (versjon 9.2, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) og SPSS (versjon 15, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) statistiske pakker ble brukt til å analysere dataene. Pearson chi-kvadrat tester ble brukt til å utforske forskjellene mellom kategoriske variabler i de ulike behandlingsgruppene. Kontinuerlige variabler ble analysert med enveis ANOVA. Multivariat analyse ble utført med tilbøyelighet poengsum analyse og instrumentell variabel analyse.
(1) Tilbøyelighet poengsum.
Tilbøyelighet poengsum stratifisering ble brukt for å erstatte den brede rekke konfunderende faktorer som kan være til stede i en observasjonsstudie med en variabel av disse faktorene [17], [18], [19]. For å utlede tilbøyelighet til å score i denne studien ble pasientkarakteristika inngått en logistisk regresjonsmodell forutsi utvalg for cetuximab terapi. Karakteristikken inkludert alder, kjønn, den Charlson Comorbidity Index score, urbanisering og geografisk område du bor, og behandlingsform. Effekten av cetuximab på ett års infeksjonsraten ble analysert innenfor hver kvintil. Den Mantel-Haenszel odds ratio ble beregnet, i tillegg til å utføre Cochran-Mantel-Haenszel χ
2 test.
(2) Instrumental variabel analyse.
Instrumental variabel analyse fra Rubin årsaks modell ble brukt til å ta hensyn til både de målte og umålte konfunderende faktorer [20]. Den instrumentelle variable ble konstruert ved først å beregne hvor stor andel av hode- og nakkekreftpasienter som fikk cetuximab i hvert sykehus. Sykehus med ett eller flere tilfeller ble inkludert. Algoritmen produserte 36 sykehus. Høy og lav bruk sykehusene tilsvarte topp og bunn tertiles av cetuximab utnyttelse og ble brukt som den binære instrumental variabel for det binære behandling oppdraget. En instrumental variabel må være knyttet til resultater gjennom sin sammenheng med behandling status (cetuximab) og ikke gjennom andre kovariatene. Den instrumentelle variable anslaget ble beregnet ved formelen:
der «Hei» indikerer et sykehus med en høy grad av cetuximab terapi administrasjon og «Lo» indikerer et sykehus med en lav sats av cetuximab terapi bruk
.
Vi bekreftet denne antagelsen ved å sammenligne baseline inkludert alder ved diagnose, kjønn, den Charlson Comorbidity Index Score, og månedlig inntekt. De to-trinns minste kvadraters metode ble brukt for å estimere effekten av cetuximab ved hjelp av instrumentvariabler.
Resultater
I 1083 hode- og nakkekreftpasienter, var median varighet av oppfølging var 6,5 måneder (interkvartilt område, 3.7-9 måneder). Gjennomsnittsalderen for hele kullet var 57 år (standardavvik, 11 år). Blant deltakerne, 96% var menn og pasientene var asiatere. Blant pasienter med hode- og halskreft, 158 ble behandlet med cetuximab. Pasienter som behandles med cetuximab var eldre, og var mer sannsynlig å ha en lavere sosioøkonomisk status og å leve i landlig område, sammenlignet med dem som ikke fikk cetuximab terapi (tabell 1).
På slutten av oppfølgingsperiode, 125 pasienter hadde infeksjon hendelser, og av disse er 32 (20,3%) var i gruppen med cetuximab og 93 (10,1%) var i gruppen som ikke bruker det (figur 1). HNC pasienter med cetuximab terapi i alderen 55-64 år pådratt høyeste infeksjonsrate på 33% .table 2 viser hvilke typer infeksjons arrangementer for de to gruppene. Lungebetennelse var den vanligste smittsomme sykdommen komplikasjon i begge gruppene. I undergruppeanalyse, var det ingen statistisk forskjell mellom infeksjonsraten og behandlingsform (kirurgi med adjuvant terapi versus kjemoterapi eller chemoradiotherpy) i cetuximab gruppe eller uten cetuximab gruppe (p = 0,581 og 0,261, respektivt) (tabell 3). Pasienter som bruker cetuximab hadde en økt risiko for infeksjon hendelser (P 0,001). Tabell 4 viser infeksjonsrate for pasienter i hver av de to gruppene etter tilbøyelighet poengsum lagdeling. I de fleste situasjoner, pasienter med cetuximab terapi hadde høyere infeksjonsrater. Figur 2 viser at de fleste av de prognostiske karakteristikker var godt balansert innenfor hver tilbøyelighet kvintil. P-verdien for Cochran-Mantel-Haenszel statistikk som sammenligner infeksjonsrater hos pasienter som får cetuximab behandling med infeksjonsrater blant de som ikke mottar cetuximab terapi, kontrollerende for tilbøyelighet score, var 0.001. Pasienter som behandles med cetuximab hadde høyere infeksjonsrater. De justerte infeksjonsrate for pasienter behandlet med cetuximab var høyere enn for pasienter uten cetuximab terapi (20,3% vs 10,1%, justert odds ratio [OR] = 2,27; 95% CI, 1,46 til 3,54; P = 0,001).
Tilbøyelighet poengsum analyse ikke er i stand til å justere for umålte confounders og utvalgsskjevheter, for eksempel høyere risiko pasienter som kan bli valgt som standard for cetuximab, og dermed produsere tilsynelatende ugunstige utfall for disse gruppene. Blant de IVA, de fleste av pasientenes egenskaper i høy og lav bruk cetuximab sykehusene var godt balansert, på samme måte som fordelingen av faktorer som man kunne håpe på i en randomisert studie (figur 3a og tabell 5). Cetuximab utnyttelse store variasjoner i de ulike helsepersonell (3-90%). 87 pasienter hadde infeksjon hendelser, 14 (9,6%) i høy bruk cetuximab sykehus og 73 (12,3%) i lav-bruk cetuximab sykehus (figur 3b). Ved å bruke IVA og to-trinns minste kvadraters analyse viste vi at cetuximab bruk ikke var statistisk assosiert med infeksjon hendelser (eller 0,87; 95% KI, 0,61 til 1,41; p = 0,319). (Tabell 6)
diskusjon
Begrensede data finnes om hvorvidt cetuximab øker frekvensen av infeksjoner hos pasienter med hode- og halskreft. Mesteparten av lite informasjon hentet fra randomiserte kontrollerte studier som ikke var designet for å sammenligne smittetallene blant ulike behandlingsmetoder, og mange pasienter ble ofte ekskludert fra kliniske studier. Data fra dag-for-dag medisinsk praksis i den virkelige verden kan være den riktige informasjonen. I tilbøyelighet poengsum analyse med justering observer konfunderende faktorer, sannsynligheten for å utvikle infeksjon hendelser blant hode- og nakkekreftpasienter som behandles med cetuximab var 2,3 ganger høyere enn hos pasienter som ikke fikk cetuximab terapi. Ved hjelp av IVA med justering målte og umålte konfunderende faktorer, ble den gjennomsnittlige behandlingseffekten av cetuximab ikke statistisk assosiert med økt risiko for infeksjon hendelser i hode og nakkekreftpasienter.
De sterke sider ved vår analyse er det faktum at det er en populasjonsbasert studie (n = 1083) i Taiwan, nesten fullstendig oppfølging av eventuelle smittsomme hendelser blant hele studiepopulasjonen, og regelmessig overvåking av diagnose nøyaktighet og behandling av National Health Insurance Bureau of Taiwan. Sammenlignet med randomisert kontrollert serie eller meta-analyser, er det NHIRD en reell medisinsk praksis rekord som gjenspeiler den dag-for-dag medisinsk behandling. Vår serie brukt to statistiske metoder, tilbøyelighet poengsum analyse og instrumentell variabel analyse. Tilbøyeligheten score ble anvendt for å stratifisere pasienter i fem grupper med liknende tilbøyelighet score for å redusere virkningene av valget skjevhet mellom de forskjellige behandlingsgrupper [18], [19], [21]. HNC pasienter behandlet med cetuximab ble funnet å ha økt forekomst av infeksjon. Ved hjelp av IVA å kontrollere både målte og umålte konfunderende faktorer, fant vi ikke statistisk forskjell mellom cetuximab og forekomst av infeksjoner. Alvorlighetsgraden av komorbiditet, kreft stadium, visse sosiale faktorer som sysselsetting og pasientpreferanser var vanskelig å fange riktig fra datasettet. Henvisning valg kan avhenge av samspillet mellom komorbiditet og kreft stadium. Alle disse umålte faktorene kan produsere betydelig skjevhet ved hjelp av tradisjonelle metoder. Til tross for innsatsen for å simulere den randomisering situasjonen, tilbøyelighet score bare justert for observer konfunderende variabler. Disse observasjonene innebærer at betydelig uforklart rest skjevhet finnes blant tilbøyelighet rille metoder og at IVA kan være overlegen. Den instrumentvariabel analyse ble utført ved å sammenligne baseline og fant at disse faktorene var lik mellom høy og lav bruk cetuximab institusjoner. Den instrumentvariabel analyse produserte mindre partisk estimater.
Det er få data som evaluerer sammenhengen mellom infeksjonsrate og cetuximab terapi hos pasienter med hode- og halskreft. Økt risiko for dyspné og respirasjonssvikt hadde blitt rapportert i hode- og halskreft pasienter behandlet med cetuximab [22]. Bonner et al. rapporterte en 1,9% økning i infeksjonsraten blant HNC pasienter behandlet med strålebehandling og cetuximab, sammenlignet med de som ble behandlet med strålebehandling alene, og Burtness et al. avdekket en 5% økning i infeksjonsrater i HNC pasienter behandlet med cetuximab og cisplatin, sammenlignet med de som ble behandlet med cisplatin alene [8], [23]. En fersk meta-analyse fant ytterligere 12% risiko for avanserte kreftpasienter behandlet med cetuximab og samtidig kjemoterapi [24]. I subgruppeanalyse, ble høyere risiko observert hos pasienter med kolorektal kreft (relativ risiko [RR] = 1,17; 95% CI, 1,04 til 1,32). Dette antydet at det er flere sannsynlige mekanismer for å forklare den økte frekvensen av infeksiøse komplikasjoner i pasienter med fremskreden kreft ble behandlet med cetuximab. EGF og EGF-lignende proteinfamilier, så som heparin-bindende EGF-lignende vekstfaktor (HB-EGF), er essensielt for cellevekst, differensiering og sårheling [25], [26]. Cetuximab kan målrette benmarg EGF-reseptorer, som uttrykkes på han overflaten av nøytrofile og spiller viktige roller i deres spredning og differensiering. Den undertrykt benmargen kan videre føre til neutropeni og øke risikoen for infeksjon. EGF kan forbedre reaktive oksygenmellomprodukter og IL-8 produksjon av TNF-alfa-primet nøytrofile [27]. Denne prosessen kan bli undertrykket av EGF-reseptor-selektive tyrosinkinaseinhibitorer. Men subgruppeanalyse viste at cetuximab ikke var assosiert med nøytropeni i hode- og nakkekreftpasienter som får samtidig kjemoterapi (RR = 1,22; 95% CI, 0,92 til 1,62). Foruten tilbøyelighet poengsum analyse, vi prøvde å simulere en randomisert studie og balansert både målte og umålte egenskaper i de ulike behandlingsgruppene med IVA. Ved hjelp av IVA og to-trinns minste kvadraters analyse, vår serie avdekket at cetuximab ikke var assosiert med en statistisk signifikant måte, med infeksjon hendelser.
randomiserte kontrollerte studier ikke kan gjennomføres i alle situasjoner der bevis er nødvendig å gi retningslinjer for behandling. Observasjonsstudier med tilstrekkelig statistisk analyse som har minst skjevhet er nødvendig å vurdere befolkningen effektivitet. Overvåkning etter markedsføring er en viktig sak som kan gi leger, pasienter og farmasøytiske selskaper med nyttig informasjon om alvorlige bivirkninger. Den NHIRD i Taiwan gir mulighet for utfall og heier forskning. Tilbøyelighet poengsum analyse simulert randomisering prosess og prøvde å eliminere bias i utvalget for observerbare faktorer, og avslørte en ca to ganger økt risiko for infeksjon hos pasienter som får cetuximab. Men funksjonell status og umålte faktorer ble ikke justert i tilbøyelighet poengsum analyse og foreningen mellom cetuximab og infeksjonsrate kan overvurderes. Instrumental variable analyser kan redusere eller eliminere de målte og umålte skjevheter, og de viste at ingen statistisk signifikante forskjeller eksisterte mellom forekomst av infeksjoner og gjennomsnittlig behandlingseffekten av cetuximab.
Denne studien har flere begrensninger. Først diagnoser av hode og nakke kreft, infeksjon hendelser, og eventuelle andre tilleggssykdommer er helt avhengige av ICD-koder. Likevel, National Health Insurance Bureau of Taiwan tilfeldig vurderinger diagrammer og intervjuer pasienter for å kontrollere riktigheten av diagnosen. De hode og hals kreftpasienter blir ytterligere bekreftet av registret for katastrofal sykdom pasienten database. For det andre, strålebehandling dose og type, kreft stadium, og alvorligheten av infeksjonen hendelsene ikke kan bestemmes ut fra den NHIRD, noe som forhindret ytterligere undergruppe analyse. Instrumental variabel analyse kunne eliminere utvalgsskjevheter fra umålte faktorer. Det er imidlertid mulig at instrument variabler ikke tilstrekkelig kontroll av ukjente forstyrrende faktorer. Tredje, kjemoterapi som ikke ble godkjent av NHI før 2010, men var selv betalt av pasientene, slik som taxol (godkjent på 1 januar
st, 2011 av NHI i Taiwan) ikke kan hentes ut fra datasettet. Videre forskning studier knytter primære sykehusinnleggelse eller ambulerende informasjon om innstillinger, for eksempel infeksjon alvorlighetsgrad, med detaljerte risikofaktorer, er verdt å utføre i fremtiden.
Denne studien viser at i løpet av ett års oppfølgingsperiode, cetuximab var ikke statistisk forbundet med en økt risiko for infeksjon ved hjelp av en instrumental variabel analyse. Imidlertid kan HNC pasienter eldre som bruker cetuximab medføre en opp til 33% infeksjonsraten i løpet av ett år. Derfor skal det særlig fokus på eldre hode- og nakkekreftpasienter som behandles med cetuximab.
Takk
Denne studien er delvis basert på data fra National Health Insurance forskningsinformasjon gitt av Bureau of National Health Insurance, Department of Health, og administreres av National Health Research Institutes (registrerte nummeret 99018 og 99321). Tolkningen og konklusjoner som er gitt her representerer ikke de av Bureau of National Health Insurance, Department of Health, eller National Health Research Institutes.
