Abstract
Bakgrunn
Eksisjon reparasjon kryss utfyller gruppe 5 (
ERCC5
eller
XPG
) spiller en viktig rolle i regulering av DNA-utskjæring reparasjon, fjerning av store lesjoner forårsaket av miljø kjemikalier eller UV-lys. Mutasjoner i dette genet forårsaker en sjelden autosomal recessiv syndrom, og dets funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) kan endre DNA-reparasjon kapasitet fenotype og kreftrisiko. Men en rekke epidemiologiske studier på sammenhengen mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme (rs17655, G C). Og kreft mottakelighet generert motstridende resultater
metodikk /hovedfunnene
for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme og total kreftrisiko, vi utførte en meta-analyse av 44 publiserte kasus-kontrollstudier, der totalt 23,490 tilfeller og 27,168 kontroller ble inkludert. For å gi ytterligere biologisk plausibilitet, vi også vurdert genotype-genekspresjon korrelasjon fra HapMap fase II utgivelse 23 data med 270 personer fra 4. etniske befolkninger. Når alle studier ble slått sammen, fant vi ingen statistisk bevis for en betydelig økt kreftrisiko i de recessive genetiske modeller (Hans /Hans vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% KI: 0,92 til 1,06,
P
= 0,242 for heterogenitet eller hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% KI: 0,93 til 1,03,
P
= 0.260 for heterogenitet), og heller ikke i ytterligere stratifiserte analyser av krefttype, etnisitet, kilden til kontroller og utvalgsstørrelse. I genotype-fenotype korrelasjonsanalyse fra 270 individer, vi konsekvent fant ingen signifikant korrelasjon av Asp1104His polymorfisme med
ERCC5
mRNA uttrykk.
Konklusjon /Betydning
Denne meta analysen antyder at det er usannsynlig at
ERCC5
Asp1104His polymorfisme kan bidra til individuell mottakelighet for kreftrisiko
Citation. Zhu ML, Wang M, Cao ZG, Han J, Shi TY, Xia KQ, et al. (2012) Association mellom
ERCC5
Asp1104His Polymorphism og kreftrisiko: A Meta-Analysis. PLoS ONE syv (7): e36293. doi: 10,1371 /journal.pone.0036293
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 31 januar 2012; Godkjent: 29 mars 2012; Publisert: 18.07.2012
Copyright: © 2012 Zhu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en bevilgning fra «Kina tusen talenter Program» Rekruttering ved Fudan University, tilskudd fra Helsedepartementet (201002007) og Natural Science Foundation National of China (81101808). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
eksponering for miljøkreftfremkallende kan føre til ulike typer DNA-skader som senere fører til kreftutvikling av ulike vev, hvis venstre ureparert. I løpet av evolusjonen, mennesker har utviklet en allsidig DNA reparasjon av veier for å sikre genom integritet som svar på fornærmelser av kreftfremkallende stoffer. DNA-reparasjon er en kompleks biologisk prosess som består av flere distinkte veier. Hittil har mer enn 150 mennesker DNA reparasjonsgener blitt identifisert i fem store veier: nucleotide excision reparasjon (NER), basen excision reparasjon (BER), mismatch reparasjon (MMR), dobbel tråd pause reparasjon (DSBR), og transkripsjon kombinert reparere (TCR). Av disse veiene, er NER den mest studerte DNA-reparasjon mekanisme ansvarlig for ulike typer DNA-skader, inkludert tymidin dimerer, oksidativ DNA skade, klumpete addukter kryssbindinger, og alkylering skade [1]. Minst åtte kjerne gener (dvs.
ERCC1, XPA, XPB /ERCC3, XPC, XPD /ERCC2, XPe /DDB1, XPF /ERCC4, etter og
XPG /ERCC5
) i NER pathway spiller viktige roller i å reparere DNA-skader og opprettholde genom integritet [2], [3].
excision reparasjon kryss utfyller gruppe 5 (
ERCC5
) genet, også kjent som xeroderma pigmentosum gruppe G (
XPG
) genet, er medlem av klaffen struktur-spesifikke endonuklease 1 (FEN1) familie og koder for et protein av 1186 aminosyrer. Den primære strukturen til humant
ERCC5
protein havner de N- og I-nuklease domener som er høyt konservert, som sammen danner nukleasen kjerne [4]. Mutasjoner i flere konserverte rester i det aktive sete, inkludert Glu77, Glu791 og Asp812, avskaffe den katalytiske aktivitet av proteinet [5], [6]. N- og I-nuklease domener som er adskilt av den 600 aminosyre-spacer regionen som er svært sure for protein-protein interaksjoner blant annet med TFIIH [7], [8], [9] og RPA [10] og rekrutterer derfor ERCC5 til områder av NER [11]. I tillegg inneholder ERCC5 ubiquitin-bindingsmotiv (UBM) samt et PIP-domene som medierer interaksjoner med PCNA [12], [13]. Et slikt samspill mellom ERCC5 og PCNA kunne være involvert i å utløse 3 «snitt i NER. ERCC5 kløyver 5 «klaff, sprikende arm og en rekke boble underlag på ss /dsDNA veikryss med 5’overhang og gjør 3» snitt i NER [14] (figur 1).
(A) menneskelig ERCC5 protein havner de N- og i-nuklease domener (blå) og 600 aminosyre spacer region (oransje). Konserverte rester (Glu77, Glu791 og Asp812) befinner seg i det aktive området (rød). Interaksjons regioner med TFIIH, RPA, og PCNA (PIP) og ubiquitin-bindende domene (UBM) er angitt. (B) ERCC5 kløyver 5 «klaff, sprikende-arm og boble underlag på ss /dsDNA veikryss og gjør 3» snitt i NER. (C) ERCC5 protein spiller allsidige roller i cellulære prosesser, inkludert DNA-reparasjon, vedlikehold genomisk integritet og modulering av gen-transkripsjon.
Som en struktur spesifikk endonuklease og også en 5′-3′-eksonuklease, den ERCC5 protein er nødvendig for to under baner i NER. En er TCR, som fortrinnsvis fjerner DNA-skade i den transkriberte DNA-tråd av aktive gener; den andre er global genomisk reparasjon (GGR), som fjerner lesjoner i hele genomet [15], [16]. I tillegg ERCC5 også besitter noen sekundære funksjoner uavhengig av dets spalting aktivitet i understøtter en rolle TFIIH i reseptor-mediert transkripsjon [17], [18]. Videre er data fra S. cerevisiae-studier viser en rolle for Rad2 (den ERCC5 homolog) i RNA polymerase II-mediert transkripsjon [19]. I tillegg er ERCC5 antatt å ha en mulig rolle i fjerning av oksidativ skade av BER og eventuelt andre reaksjonsveier [20], [21]. Tallrike studier ved hjelp av ulike kreftcellelinjer eller vev indikerer at
ERCC5
spiller en nøkkelrolle i kreftutvikling, og at dens mangel fører til DNA reparasjon defekter, genomisk ustabilitet, svikt i modulering av gentranskripsjon [22] – [26] . Genetiske lidelser som følge av mutasjoner i
ERCC5
genet, som xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne syndrom (CS), og tri-chothiodystrophy (TTD), understreker den biologiske betydningen av dette genet [14], og de fleste av disse syndromene følge en recessiv genetisk modell hvor heterozygoter er upåvirket, men mutante homozygote manifest sykdommen [27].
ERCC5
genet ligger på kromosom 13q22-Q33, består av 15 eksoner som spenner 61-1074 bp og 14 introner som spenner 250-5763 bp, og strekker seg over 32 kb [28]. Hittil har minst 73 ikke-synonyme SNPs (nsSNPs) i
ERCC5
kodende region har blitt identifisert (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), og 24 SNPs i genet regionen har blitt studert for deres tilknytning til kreftrisiko (tabell S1), hvorav bare fire var nsSNPs (figur S1). For eksempel Asp1104His polymorfisme (rs17655 G C) er vanlig [mindre allel frekvens (MAF) 0,05] og regnes som en tagger, som ble hyppigst etterforsket for sin tilknytning til kreftrisiko. Interessant nok relativt få nsSNPs er til stede i de åtte NER kjerne-genene, hvilket antyder at conservativeness av disse gener for deres biologisk viktighet.
I en publisert meta-analyse, totalt 12 SNP av de åtte NER kjerne gener inkludert 6 nsSNPs, har blitt undersøkt for de assosiasjoner med kreftrisiko [29] – [44], hvorav 5 nsSNPs ble funnet å være assosiert enten med risiko for en bestemt kreft eller risiko for den samlede kreftrisiko meste under recessive genetiske modeller ( Tabell S2), men ingen publisert meta-analyse har oppsummert alle rapporterte studier av Asp1104His polymorfisme i forbindelse med risiko for alle krefttyper. Det er biologisk sannsynlig at Asp1104His polymorfisme, forårsaker en endring fra aspartat til histidin i kodon 1104 i
ERCC5
protein, kan resultere i en endring av genfunksjon, således sannsynligvis forandre risiko for å utvikle kreft, eventuelt etter en recessive genetiske modell.
til dags dato, selv om en rekke studier har blitt utført for å undersøke sammenhengen mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme og kreftrisiko, overbevisning om rollen SNPs av
ERCC5
genet som en genetisk markør for kreftrisiko er motstridende, delvis på grunn av den mulige mangelen på en viktig effekt av SNP på risikoen for en enkelt type kreft, en muligens lav pene eller svak effekt, eller den relativt liten utvalgsstørrelse i hver av publiserte studier. Derfor utførte vi en meta-analyse for å identifisere statistisk bevis for en sammenheng mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme og kreftrisiko ved bruk av alle publiserte data til dags dato.
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Vi søkte to elektroniske databaser (MEDLINE og EMBASE) for alle relevante artikler med følgende vilkår: «
ERCC5
» eller «
XPG
«,» DNA-reparasjon «,» polymorfisme «eller» variant «,» case-control «,» risiko «,» foreningen «, og» kreft «eller» carcinoma «eller» svulst «eller» malignance «(forrige søk ble oppdatert på 1 september 2011). Referanser av de uttatte artikler eller anmeldelser om dette temaet ble også manuelt screenet for flere relevante utvalgte studier
Vi definerte inklusjonskriterier som følger:. Skrives på engelsk eller kinesisk; case-control design; tilstrekkelig informasjon for å estimere odds ratio (OR) og deres 95% konfidensintervall (KI); observerte genotypefrekvensene i kontrollene i avtale med Hardy-Weinberg likevekt (HWE). Abstracts og upubliserte rapporter ble ikke vurdert. Undersøkelser hos personer med slektshistorie eller kreft utsatt gemytt ble også ekskludert. I mellomtiden, hvis studier hadde overlappende fag, valgte vi den siste studien som inkluderte flest individer i publikasjonene. I tillegg har vi også sjekket for mindre allel frekvens (MAF) blant studier av ulike genotypefrekvensene i etniske grupper basert på Hapmap eller dbSNP rapportert frekvens for de ulike etniske grupper, og datasettene ble ekskludert hvis de hadde en svært høy sannsynlighet for unøyaktig rapportert.
data~~POS=TRUNC Extraction
To etterforskere (Zhu ML og Wang MINE) uavhengig hentet følgende informasjon fra hver studie: den første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, kilde av kontroller (populasjonsbasert, sykehusbasert, familiebasert og blandede kontroller), genotyping metode, antall genotypet saker og kontroller, antall genotyper for
ERCC5
Asp1104His (rs17655) i saker og kontroller, og hoved~~POS=TRUNC. For studier som inkluderte fag av ulike etniske grupper, hentet vi data separat for hver etnisk gruppe og kategorisert som kaukasiske, asiatisk, afrikansk og andre. Når en studie ikke staten hva etniske grupper ble inkludert, eller om det var umulig å skille deltakerne i henhold til de data som presenteres, vi betegnet prøven som «andre».
korrelasjonsanalyse av
ERCC5
mRNA uttrykk
Vi tilbyr biologisk plausibilitet av studerte SNP, lastet vi Asp1104His genotyping data fra HapMap fase II utgivelse 23 datasett bestående av 3,96 millioner SNP genotyper fra 270 individer fra fire populasjoner (CEU: 90 Utah beboere fra Nord- og Vest-Europa, CHB: 45 urelaterte Han-kinesere i Beijing, JPT: 45 urelatert japansk i Tokyo, Yri: 90 joruba i Ibadan, Nigeria) (https://www.sanger.ac.uk/humgen/hapmap3) [ ,,,0],45]. Dataene på
ERCC5
mRNA uttrykk nivåer fra EBV-transformerte B lymfoblastoid cellelinjer fra de samme 270 HapMap personene var tilgjengelig på nettet (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app~~number=plural = snpexp) såvel [46], [47]. Deretter gjennomførte vi lineær regresjonsmodell-trend test for å vurdere sammenhengen mellom Asp1104His og
ERCC5
mRNA uttrykk for ulike populasjoner.
statistiske metoder
Vi vurderte sammenhengen mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme og kreftrisiko ved grove ORS og 95% CIS. Da vi beregnet de samlede ORS og 95% CI’er under en forutsetning om en recessiv genetisk modell (Hans /Hans vs. Asp /Asp eller hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp). I tillegg utførte vi stratifisering analyser av krefttype (hvis en krefttype inneholdt mindre enn tre studiene, ble det fusjonert inn i de «andre kreftgruppen), etnisitet, kilden til kontroller, studiedesign og utvalgsstørrelsen ( 500, 500 -1000, og . 1000)
Vi har evaluert mellom-studien heterogenitet ved hjelp av Chi kvadrat-baserte Q-test, som ble ansett som vesentlig dersom
P
0,10. Verdier fra enkeltstudier ble kombinert bruk av modeller til både tilfeldige effekter (DerSimonian og Laird metode 1986) [48] og faste effekter (Mantel-Haenszel metode) [49]. Når
P
verdien av heterogenitet testen var 0,10, den faste-effekter modellen ble brukt, noe som indikerer ingen signifikant heterogenitet av effektstørrelse på tvers av alle studier; Ellers er tilfeldig effekt modellen var mer hensiktsmessig, som har en tendens til å gi bredere CIS, når resultatene av konstituerende studier skiller seg imellom. For å evaluere effekten av enkeltstudier om totale risikoen for kreft, gjennomførte vi sensitivitetsanalyser ved å utelukke hver studie individuelt og omberegning ORS og 95% CI. Vi har også brukt den omvendte trakt tomten og Egger test for å undersøke potensialet påvirkning av publikasjonsskjevhet (lineær regresjonsanalyse) [50]. HWE blant kontroller for hver studie ble undersøkt ved Pearsons godhet-of-fit chi-kvadrat test. Boksplott presentasjon og trendtester ble utført med Statistical Analysis System programvare (v.9.1 SAS Institute, Cary, NC) Alle andre statistiske analyser ble utført med STATA programvare, versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle
P
verdiene var tosidig med et signifikansnivå på 0,05, med mindre annet er spesifisert.
Resultater
Studie Kjennetegn
Vi identifiserte totalt 74 relevante publikasjoner etter innledende screening. Blant disse hadde 62 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene og ble utsatt for videre undersøkelse. Vi ekskluderte 8 publikasjoner fordi de ikke presentere detaljert genotyping informasjon [51] – [58]. Vi har også utelatt 3 publikasjoner fordi de inkluderte overlappede dataene med de som er inkludert i analysen, [59], [60], [61]. Videre fjernet vi 7 publikasjoner fordi deres genotype distribusjoner blant kontrollene fravikes HWE [62] – [68]. Derfor vår endelige data pooling besto av 44 publikasjoner [69] – [112] med totalt 23490 krefttilfeller og 27168 kontroller, som det var faktisk 49 case-control studier, fordi 5 publikasjoner gitt mer enn en individuell studie (Figur S2). Disse 49 studiene inkluderte 9 brystkreftstudier, 8 hud kreftstudier, 5 lungekreftstudier, 5 blære kreft studier, 3 hode- og nakkekreftstudier, 3 kolorektal kreft studier, 3 non-Hodgkin lymfom studier, og 13 studier av andre kreftformer. Av disse var det 27 sykehus-baserte studier, 20 populasjonsbaserte studier, en familiebasert studie, og en studie med blandede kontroller. I tillegg ble 29 av 49 studier gjennomført i kaukasiere, 4 ble gjennomført i afrikansk-amerikanere, 6 ble utført i asiater, og de resterende 10 ble gjennomført i andre etniske grupper. Flere genotyping metoder ble brukt, inkludert polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP), som var den mest brukte metoden, TaqMan, sekvensering, Illumina, snapshot, SNPlex og massespektrometri, men to publikasjoner ikke gi informasjon om genotyping metoder. I tillegg alle studier ble i holde med HapMap eller dbSNP rapportert frekvens for de ulike etniske gruppene (Tabell S3).
Kvantitativ Synthesis
Når alle kvalifiserte studier ble slått sammen til ett datasett for meta analyse, fant vi ingen statistisk sammenheng mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme og samlet kreftrisiko under recessive genetiske modeller: Hans /Hans vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% KI: 0,92 til 1,06 eller hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% KI:. 0,93 til 1,03
i stratifisert analyse av etnisitet, vi ikke observere noen sammenheng mellom polymorfisme og kreftrisiko i de recessive genetiske modeller, verken og hadde lignende resultater i stratifiserte analyser av svulsttype, kilde til kontroller og utvalgsstørrelse i tilfeller (tabell 1, figur 2).
for hver studie, den estimater av OR, og dens 95% CI ble nedtegnet med en boks og en horisontal linje. Symbolet fylt diamant indikerer samlet OR og dens 95% CI.
heterogenitet og følsomhetsanalyser
Det var ingen mellom-studie heterogenitet blant generelle studier av
ERCC5
Asp1104His polymorfisme i recessive genetiske modeller (χ
2 = 54,45,
P
= 0,242 for heterogenitet test og χ
2 = 53,86,
P
= 0.260 for heterogenitet test for hans /Hans vs. Asp /Asp og Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp, henholdsvis). I følsomhetsanalyser, ble påvirkningen av hver undersøkelse i sammenslått eller kontrolleres ved å gjenta den meta-analyse mens utelatelse av hver studie, en om gangen. Denne prosedyren validert stabiliteten i våre resultater. Videre inkludering av 7 studier, som har genotype fordelinger blant kontrollene fravikes HWE, påvirket mellom-studie heterogenitet for hans /Hans vs. Asp /Asp (χ
2 = 72,21, p = 0,060), men ikke innflytelse resultatet av meta-analysen betraktelig: Hans /Hans vs. Asp /Asp: OR = 1,00, 95% KI: 0,93 til 1,09. Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% KI:. 0,93 til 1,03
publikasjonsskjevhet
Vi har utført Begg trakten tomten og Egger test for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av alle inkluderte studiene. Formen av trakten plottet virket symmetrisk (fig S3), noe som tyder på at det ikke var noen åpenbar publikasjonsskjevhet. Videre Egger test videre gitt statistisk bevis for at det var ingen signifikant publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse (Egger test: Hans /Hans vs. Asp /Asp:
P
= 0,897, Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp:
P
= 0,749)
korrelasjonsanalyse for
ERCC5
mRNA uttrykk og Asp1104His genotyper
i genotype-. fenotype korrelasjonsanalyse ved hjelp av lymfoblastoide cellelinjer avledet fra perifere lymfocytter fra 270 mennesker, fant vi ingen trend for allelet effekt på
ERCC5
mRNA uttrykk for europeere (
P
trend = 0,308 ), asiater (
P
trend = 0,091) og afrikanere (
P
trend = 0,308) (figur 3)
. CEU, 90 Utah beboere fra Nord- og Vest-Europa; B: asiater, 45 urelaterte Han-kinesere i Beijing (CHB) og 45 urelatert japansk i Tokyo (JPT); C:. YRI, 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria
Diskusjoner
På bakgrunn av kvalifiserte 49 case-control studier med totalt 23490 krefttilfeller og 27168 kontroller, vår meta -analysemetoder grundig evaluert assosiasjonen mellom
ERCC5
Asp1104 Hans polymorfisme og risikoen for ulike typer kreft, og vi fant ikke statistisk bevis for en slik forening i recessive genetiske modellene som vises i XP syndrom. Tilsvarende, i undergruppe analyser viste vi gående ingen statistisk sammenheng mellom polymorfisme og kreftrisiko i hvilken som helst av undergruppene. Videre ble observert null assosiasjoner støttes av data som variant genotyper av SNP ikke var forbundet med mRNA uttrykk nivåer av
ERCC5
i lymfoblastoide cellelinjer.
DNA reparasjon deregulering er en avgjørende faktor i flertrinnsprosess kreftutvikling, og
ERCC5
genet er en viktig del av DNA-reparasjon maskiner. Det har blitt observert at mangel på
ERCC5
kan resultere i alvorlige autosomal recessive sykdommer, inkludert XP, CS og TTD [14] preget av solenergi overfølsomhet i huden, høy predisposisjon for utvikling av kreft (hovedsakelig epitel og melanom) på områder utsatt for sollys. Videre har studier antydet at
ERCC5
SNPs er forbundet med utvikling av enkelte kreftformer, som brystkreft [44] og røykerelaterte kreftformer [23], [24]. Disse tyder på en mulig sammenheng mellom
ERCC5
funksjon og utvikling av kreft. De biologiske mekanismer i
ERCC5
genet i karsinogenese kan være komplisert, blant annet nsSNPs, som fører til en aminosyre forandring i proteinproduktet og modulering av individuelle DNA-reparasjon kapasitet fenotype [113], [114], kan redegjøre for noen av de kjente genetiske variasjoner knyttet til risikoen for kreft. Imidlertid tyder vår meta-analyse at det ikke er statistisk bevis for en sammenheng mellom
ERCC5
Asp1104His polymorfisme og total kreftrisiko, som er konsistent med de to foregående metaanalyser utført i brystkreft og føflekkreft, henholdsvis . Den tidligere inkluderte noen studier avgang fra HWE i kontroll befolkningen, og sistnevnte inneholdt bare tre studier. Selv om vi utelukker upassende studier og utvidet utvalgsstørrelsen ble null resultatene ikke endret. Videre, så langt vi kjenner til er opptatt av, ingen av SNPs i NER noensinne har blitt identifisert som mottakelighet locus i de publiserte genomassosiasjonsstudier (GWAS) for vanlige sykdommer, inkludert kreft basert på felles SNPs, som er lik våre resultater . Dette er en utfordring til teorien om vanlige varianter og vanlige sykdommer [115]. Det er sannsynlig at som NER gener anses mottakelighet gener, kan rollen som NER varianter i kreftutvikling være avhengig av graden av eksponering som forårsaker skade på DNA. Derfor, uten detaljert informasjon om slike eksponeringer for videre justering eller lagdeling, kan resultatet av de observerte foreninger enten være partisk eller maskert. For eksempel kan XP pasienter drastisk redusere risikoen for utvikling av hudkreft ved å unngå eksponering for sollys. En annen mulighet er at de vanlige variantene er usannsynlig å ha en betydelig biologisk effekt. For vanlige varianter, i de fleste tilfeller, sykdom-assosiert variant selv er usannsynlig å være funksjonelt relevant [115]. Den tredje mulighet er at den genetiske risikoen for kreft gitt ved de vanlige variantene er meget beskjeden og pene av variantene er meget liten, noe som betyr at selv om en eller flere polymorfismer er avgjørende for carcinogenesis, ville meget store bevis være nødvendig å etablere med høy tillit tilstedeværelse av spesifikke assosiasjoner. Inkludering av sjeldne varianter og større prøver i fremtidige genom-wide assosiasjonsstudier vil bidra til å avdekke lav pene mottakelighet loci som er mer sannsynlig å bli assosiert med kreftrisiko.
Videre har vi ikke observere biologiske bevis for virkningen av denne SNP på genekspresjon i form av mRNA-nivåer, som biologisk støtte for resultatet av noen sammenheng. Selv om en sekvens homologi-basert verktøy spådd dette
ERCC5
polymorfisme å være et bytte skadelig [116], og beregningsalgoritmer ved sile og SNPs3D verktøy kveldsdestinasjon identifisert polymorfisme med noen funksjonelle implikasjoner (http: //compbio.cs .queensu.ca /F-SNP /), har et slikt potensielt funksjonell relevans ikke validert eksperimentelt til dags dato. Forskjell på variant relaterte risiko foreninger i ulike typer kreft kan skyldes ulike mekanismer for kreftutvikling mellom ulike krefttyper. Selv om noen studier har funnet noen sekvensvarianter i området av kromosomet 5p15.33 og 8q24 som er forbundet med fare for forskjellige krefttyper [117] – [122], er det fortsatt usikkert hvorvidt det samme polymorfisme kan ha ikke-spesifikk effekt på ulike typer av kreft. Derfor bør ytterligere funksjonelle studier foretas for å utforske mekanismen bak variantrelaterte foreninger med kreftrisiko.
Det ville være vanskelig å tolke resultatene, dersom dette er vesentlig heterogenitet var til stede. Men i denne meta-analysen, fant vi ikke noen åpenbar heterogenitet og publisere skjevhet på tvers av studier. Likevel bør noen begrensninger tas opp. For det første, selv om trakt tomt og Egger test viser ingen publikasjonsskjevhet, utvalgsskjevhet kan ha oppstått fordi bare studier publisert på engelsk og kinesisk ble inkludert. For det andre, fordi referansegruppene ikke ble jevnt definert, noen utvalgte befolkningsbaserte kontroller og noen brukte sykehusbaserte kreftfrie kontroller, er ikke-differensial feilklassifisering skjevhet mulig; i tillegg kan enkelte kontrollgrupper ikke representativt for den generelle befolkningen. For det tredje, ble våre resultater basert på ujustert OR estimater, fordi ikke alle publiserte studier presentert justerte ORS eller når de gjorde det, ble ORS ikke justert etter de samme potensielle confoundere, for eksempel alder, kjønn og eksponeringsvariabler. Således blir mer omfattende individuelle datasett som er nødvendig for å muliggjøre justering av noen co-varianter og videre evaluering av potensielle gen-miljø interaksjoner for mottakelighet for kreft. For det fjerde, selv om størrelsen på utvalget i vår studie var relativt stor, den statistiske kraften var fortsatt begrenset i analysene av undergruppene med små utvalgsstørrelser, spesielt når effekten størrelsen er liten. Derfor bør studier med større utvalgsstørrelser med tilstrekkelig store undergrupper bli gjennomført for å validere våre funn.
I sammendraget, viser vår meta-analyse at
ERCC5
Asp1104His polymorfisme syntes å være usannsynlig å konferere mottakelighet for kreft. Videre godt designede studier med større utvalgsstørrelser vil være nødvendig å validere funnene i den nåværende meta-analyse.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
ERCC5
genet kartet merket med ni SNPs har blitt studert for assosiasjoner med kreftrisiko. (A) Seks SNP er lokalisert i den kodende region, hvorav fire er nsSNPs, hvorav to er synonymt SNP’er; to SNP’er er plassert i den 5 «utranslaterte region, og en SNP er plassert i den 3» utranslaterte region; seks SNPs er tagging SNPs. (B) Ni SNPs med en mindre allel frekvens i ulike populasjoner innhentet fra dbSNP databasen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0036293.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Flytskjema over inkluderte studier for denne meta-analysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Trakt tomten analyse for å påvise publikasjonsskjevhet for
ERCC5
Asp1104His under recessive genetiske modellene (A, Hans /Hans vs. Asp /Asp og B, Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp ) for alle 44 studier. Hvert punkt representerer et individuelt studium for den angitte foreningen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0036293.s003 plakater (TIF)
Tabell S1.
Oppsummering av 24 SNPs av
ERCC5 /XPG
gen som har blitt studert for sine assosiasjoner med kreftrisiko.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s004 plakater (docx)
Tabell S2.
Oppsummering av Studerte SNPs i de åtte NER gener anmeldt i alt publisert meta-analyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s005 plakater (docx)
tabell S3.
Kjennetegn på de 44 referansene som inngår i meta-analysen for ERCC5 Asp1104His.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s006 plakater (docx)
