Abstract
Vi har tidligere identifisert ONC201 (TIC10) som et første i klassen muntlig aktiv lite molekyl med robust antitumoraktivitet som er i kliniske studier med avansert kreft. Her har vi videre undersøke sikkerhetsegenskaper ONC201 i prekliniske modeller som avslører en utmerket sikkerhetsprofil ved doser som overstiger effektive doser av 10-fold. In vitro studier viste en påfallende forskjellig dose-respons sammenheng når man sammenligner tumor og normale celler hvor maksimale effekten er mye sterkere i tumorceller enn i normale celler. I ytterligere støtte av en bred terapeutisk indeks, undersøkelse av tumor og normale celle responser under like betingelser viste store apoptotiske virkninger i tumorceller og beskjedne anti-proliferative effekter i normale celler som var ikke-apoptotiske og reversibel. Undersøkelser av underliggende mekanisme av apoptose indikerte at ONC201 ikke induserer DR5 i normale celler under betingelser som induserer DR5 i tumorceller; DR5 er en pro-apoptotisk TRAIL-reseptor tidligere er bundet til antitumormekanisme av ONC201. GLP toksikologiske studier i Sprague-Dawley rotter og beagle hunder ved terapeutiske og overdrevne doser viste ingen dosebegrensende toksisitet. Observasjoner i begge arter ved de høyeste dosene var milde og reversible ved doser over 10 ganger forventet terapeutisk dose. Den ikke observerte bivirkninger nivå (NOAEL) ble ≥42 mg /kg hos hunder og ≥125 mg /kg hos rotter, som begge svarer til en human dose på omtrent 1,25 g forutsatt standard allometriske skalering. Disse resultatene gitt begrunnelsen for 125 mg startdose doseeskalerings kliniske studier som begynte i 2015 hos pasienter med avansert kreft
Citation. Allen JE, Crowder R, El-Deiry WS (2015) First-In -klassen lite molekyl ONC201 induserer DR5 og celledød i Tumor men ikke normale celler for å gi en bred terapeutisk indeks som et middel mot kreft. PLoS ONE 10 (11): e0143082. doi: 10,1371 /journal.pone.0143082
Redaktør: Shi-Yong Sun, Emory University, USA
mottatt: 12. august 2015. Godkjent: 30 oktober 2015; Publisert: 18.11.2015
Copyright: © 2015 Allen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. WS El-Deiry er en American Cancer Society forsker. Dette arbeidet ble støttet av Oncoceutics og Pennsylvania Department of Health stipend tildelt Oncoceutics
Konkurrerende interesser. Joshua Allen er en ansatt og aksjonær av Oncoceutics, Inc., og Wafik El-Deiry er en aksjonær i Oncoceutics, Inc. Dette ikke endrer forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
ONC201, også kjent som TIC10, er et lite molekyl som er i fase II kliniske studier i utvalgte avanserte kreftindikasjoner. I prekliniske studier ONC201 besitter en kreft mutasjon-agnostiker effekt profil som ikke er svekket av vanlige onkogene mutasjoner som driver sykdomsprogresjon og terapeutisk motstand. Vi har tidligere rapportert identifisering av ONC201 som en roman først i klassen muntlig aktiv lite molekyl med anti-kreft aktivitet basert på dens evne til å indusere pro-apoptotiske TRAIL veien [1]. Den TRAIL reaksjonsvei er en kritisk effektor mekanisme i immun overvåking av kreft som er i stand til å eliminere tumorceller via apoptose uten å skade normale vertsceller [2]. Immunceller oppregulere TRAIL på deres celleoverflate, som binder seg til de pro-apoptotiske reseptorer, DR4 og DR5, som er uttrykt på overflaten av tumorceller til slutt utløse den ytre eller indre celledød reaksjonsvei i en celle-type avhengig måte [3- ].
til tross for sin opprinnelige motivasjon, mange målrettede behandlinger har vist seg å være betydelig giftig og chemotherapies forblir hjørnesteinen i medisinsk intervensjon i onkologi for de fleste indikasjoner. Kjemoterapi eller målrettede midler forårsake en rekke alvorlige bivirkninger som er ødeleggende og dosebegrensende, slik som nefrotoksisitet, levertoksisitet, perifer neuropati, tretthet, kvalme, anemi, hud toksisitet, GI toksisitet, lunge toksisitet, hjertetoksisitet, leukoencefalopati, trombocytopeni og nøytropeni bl.a. [4]. Dermed er det et udekket behov for behandling med færre bivirkninger i onkologi [5], som er spesielt uttalt for kreftpasienten befolkningen som er uforholdsmessig eldre, skrøpelige, lider av irreversible terapirelatert toksisitet og /eller vil ha nytte av kronisk terapi som er problematiske med de tilgjengelige behandlinger [6].
Vårt første rapport [1] indikerte at ONC201 ikke i vesentlig grad å indusere apoptose i normale humane fibroblaster ved doser som utløser uttalt celledød i humane kreftceller. Videre er det flere effektstudier benyttes doser på opptil 100 mg /kg hos mus uten forekomst av ONC201 relatert dødelighet, grove eller histologiske morfologiske endringer, eller vekttap. Immunhistokjemiske analyser av normalt vev i ONC201-behandlede mus avslørte at TRAIL, som er indusert av ONC201 som en del av mekanismen, blir oppregulert på proteinnivået i hjernen, nyrene, og milt av normal mus uten åpenbar toksisitet som bestemt ved histologi og TUNEL farging. Disse observasjonene tyder på at ONC201 er til stede ved farmakologisk aktive nivåer i disse normale vev uten å forårsake åpenbar toksisitet på administrerte dosene.
Siden vår første rapport om ONC201, en rekke studier har blitt gjennomført for å validere prekliniske profilen ONC201 og legge til rette for kliniske betydningen av dette unike stoffet kandidat i avansert kreft. Her rapporterer vi prekliniske studier som bekrefter muligheten for ONC201 å skille tumor fra normale celler i sin cytotoksisitet og validere bevaring av denne sikkerhetsfunksjonen hos andre arter i GLP toksikologiske studier. Våre funn markere et bredt terapeutisk indeks for ONC201 som kan bestemmes av forskjeller i dens virkning på celledød reseptor signalisering mellom tumor og normale celler.
Materialer og metoder
Cell kultur og reagenser
Cellelinjer linjer~~POS=HEADCOMP ble erholdt fra ATCC og dyrket i ATCC-anbefalt materiale i en fuktet inkubator ved 5% CO
2 og 37 ° C. ONC201 dihydroklorid ble erholdt fra Oncoceutics som tidligere beskrevet [7]. Den frie basen fremstillingen av forbindelsen kan fås fra NCI DTP.
Cell syklus analyse
For cellesyklus analyse ble cellene trypsinert på angitte tidspunkter og fiksert i 80% etanol ved 4 ° C i minst 30 minutter. Fikserte celler ble deretter farget med propidiumjodid i nærvær av RNase og analysert på en Epics Elite strømningscytometer (Coulter Beckman). Celleviabilitet ble vurdert ved hjelp av celle TiterGlo (Promega) i 96-brønners plater med produsentens protokoll.
Flowcytometri analyse
For overflate TRAIL eksperimenter, tilhenger celler ble høstet av kort trypsinering, fast i 4% paraformaldehyd i PBS i 20 minutter, inkubert med et anti-TRAIL-antistoff (Abcam, ab2435) ved 1: 250 over natten, vasket og inkubert med anti-kanin Alexafluor 488 (Invitrogen) i 30 minutter, og analysert. Celler ble separert på fremover og side scatter å fjerne rusk og døde celler fra analysen. Overflate TRAIL data er uttrykt som midlere fluorescensintensitet forhold til den for kontrollprøver med mindre noe annet er. Overflate DR5 ble analysert på samme måte ved hjelp av et antistoff fra IMGENEX og en lignende protokoll.
Dyrestudier
GLP toksikologiske studier ble utført ved Calvert Laboratories i samsvar med amerikanske FDA GLP forskrifter som gjelder på det tidspunktet studie oppførsel (god laboratoriepraksis forskriften Tittel 21 Code of Federal Regulations Dele 58. Alle prosedyrer ble utført under en protokoll som ble godkjent av Calvert IACUC. Sprague Dawley rotter (ca. 10 ukers alder) ble hentet fra Harlan Sprague Dawley. Beagle hunder (ca. 5-6 måneder gamle) ble oppnådd fra Marshall bioressurser (North Rose, New York). ONC201 dihydroklorid ble formulert i fosfat-bufret saltvann. Doserings preparatene ble lagret ved romtemperatur følgende fremstilling og utnyttes innen 4 timer etter fullføring av fremstillingen .
Dyr ble dosert én gang på dag 1 via oral sonde. Dødelighet /sykelighet observasjoner ble registrert to ganger daglig og minst en gang på dagen for planlagt aktiv dødshjelp. Kliniske observasjoner ble evaluert før dose administrasjon, og omtrent en time etter dosering på doserings dager, og en gang daglig på ikke-doseringsdager. Funksjonell Observasjons Batteriet ble observert før behandlingsstart og på dag 1 mellom 1 og 2 timer etter dosering. Kroppsvekter ble nedtegnet før dosering på dag 1, og på dag 2, 7, 14 og 18. Mat forbruket ble målt daglig. Elektrokardiogram av alle dyr før behandlingsstart og på dag 1 mellom 2 og 4 timer etter dosering. Blodtrykket ble innhentet fra alle dyr før behandlingsstart og på dag 1 mellom 2 og 4 timer etter dosering. Blod for evaluering av hematologi, koagulasjon og klinisk kjemi og urin i urinanalyse ble oppsamlet før dosering og på dag 3 eller 19. blod for toksikokinetisk Evalueringen ble oppsamlet fra alle dyr ved valgte tidspunkter på dag 1. Alle dyr ble avlivet på dag 3 eller dag 19. valgte vev ble høstet ved obduksjon, valgte organer veid, og utvalgte vev evaluert mikroskopisk.
Resultater
ONC201 ikke induserer celledød i normale celler ved effektive doser
Vi analysert virkningene av ONC201 på normal menneskelig fibroblast spredning i cellekultur etter en 72-timers inkubasjon. Sammenligning av dose-respons-forhold mellom tumor og normale cellelinjer viste en lignende vendepunkt i cellelevedyktighet analyser på ~ 5 uM som senere mettet i alle de testede cellelinjer. Interessant, effekten av ONC201 mettet ved mye høyere størrelsene på tumorceller enn normale celler (figur 1A), dvs. at det var lite eller ingen toksisitet i de normale celler, mens tumorcellene først til fullstendig tape levedyktighet ved de høyere doser. Denne observasjonen er i skarp kontrast til den positive kontroll, doksorubicin, noe som resulterte i massiv celledød av både tumor og normale celler. De ulike reaksjoner på ONC201 mellom tumor og normale celler indikerer en bred terapeutisk indeks for ONC201 in vitro.
(A) cellenes levedyktighet assays følgende ONC201 behandling ved angitte konsentrasjoner i 72 timer (n = 3). Doksorubicin (Doxo) ble anvendt ved 1 mg /ml som en positiv kontroll i normale fibroblaster. (B) Celle syklus analyse av tumor- og normale celler etter behandling med ONC201 (5 uM) eller doksorubicin (Doxo, 1 ug /ml) i 72 timer (n = 3). (C) Celleviabilitet assay i MRC5 celler etter en 72-timers behandling med ONC201 (5 uM) eller DMSO, og den angitte restitusjonsperiode i fullstendig medikament-fritt medium etter denne behandling (n = 3). Tidspunkter er gitt som tid etter fjerning på ONC201 etter 72 timers behandling. (D) Celleviabilitet av tumor og normale celler etter behandling med ONC201 (5 mikrometer, n = 3) i 72 timer.
For å finne ut om den beskjedne reduksjonen i celle levedyktighet observert i normale celler var assosiert med en reduksjon i proliferasjon eller en økning i celledød, undersøkte vi cellesyklus profiler av normale celler. Vi fant at ONC201 behandling ikke forårsake noen nevneverdig grad av celledød i normale celler, som er økt i HCT116 tumorceller under de samme betingelser (figur 1B). Igjen etter motsetning til ONC201, doksorubicin behandling vanligvis resulterte i celledød eller S-fase arrest i normale celler.
Med den observasjon at ONC201 svakt reduserer spredning i normale celler, ved siden vi fastslått hvorvidt det var en reversibel fenomen. Vi har funnet at fjerning ONC201 ved slutten av en 72-timers inkuberingsperioden resulterer i en tidsavhengig fullstendig gjenvinning som er tydelig ved 24 timer senere (figur 1C). Vi undersøkte muligheten for at forskjellen mellom tumor og normale celler kan ganske enkelt være en funksjon av formeringshastigheten. Undersøkelse av dette forholdet viste ingen åpenbar korrelasjon mellom evne ONC201 til å redusere cellenes levedyktighet og doblingshastigheten for cellelinje (Fig 1 D), som er historisk korrelert med kjemoterapi bruk.
ONC201 induserer TRAIL og DR5 i tumor men ikke normale celler
for å gi en molekylær forklaring på fortrinnsrett drapet på svulsten, men ikke normale celler ved ONC201 undersøkte vi effekten av ONC201 på normal celleproduksjon av TRAIL og DR5 som er oppregulert i respons til ONC201 i tumorceller [1]. Vi fant at ONC201 er i stand til oppregulering overflate TRAIL i tumor- og normale celler, om enn i mindre omfang i normale celler (figur 2A). Interessant, DR5 induksjon ble minimalt endret i normale fibroblaster i motsetning til kreftceller som styrket produksjon av død reseptor som svar på ONC201 (Fig 2A).
(A) Overflate TRAIL og DR5 uttrykk i HCT116 (tumor) og HFF (normal) celler etter behandling med ONC201 (5 pM, 72 hr, n = 3). IgG ble inkludert som en isotype negativ kontroll. Doksorubicin (Doxo) er vist som en positiv kontroll (1 mg /ml). (B) Overflate TRAIL og DR5 i normale fibroblaster etter behandling med ONC201 (5 uM) eller doksorubicin (1 pg /ml, 72 timer, n = 3). Verdier (y-aksen) er uttrykt som gjennomsnittlig fluorescens intensitet.
I motsetning ONC201, doxorubicin styrket overflaten TRAIL samt DR5 proteiner på lignende størrelsene i tumor og normale celler, antagelig gjennom p53 som regulerer begge disse genene [8, 9], og dermed viser ingen merkbar differensial aktivitet som er en indikasjon på dens smal terapeutisk indeks. Gransker effekten av ONC201 og doxorubicin på overflaten TRAIL og DR5 i andre normale fibroblaster bekreftet disse observasjonene (Fig 2B). Disse studiene kan forklare hvorfor ONC201 vanligvis ikke induserer celledød i normale fibroblaster, som kan knyttes til den selektive apoptotiske aktivitet av TRAIL samt den generelle fraværet av DR5 induksjon i normale celler.
GLP toksikologiske studier i ONC201 behandlet Sprague Dawley rotter
for å bekrefte sikkerhetsprofilen til ONC201 og aktivere klinisk testing, GLP toksikologiske studier ble utført hos mannlige og kvinnelige Sprague Dawley rotter med enkeltdoser på ONC201. Rotter fikk 0, 12.5, 125, eller 225 mg /kg ONC201 ved oral gavage, noe som representerer en human ekvivalent av 0, 125 mg, 1,25 g, og 2,25 g, henholdsvis (tabell 1). Den lav-dose rotte kohort av 12,5 mg /kg svarer til ~ 25 mg /kg hos mus som har vist effekt i prekliniske modeller [1]. Det der ingen dødelighet eller dosebegrensende toksisitet i disse studiene. Det var ingen laboratorium eller kliniske tegn på toksisitet bemerket i enkeltdoser opptil 125 mg /kg av ONC201 i rotter. Ved en dose på 225 mg /kg var det tilfeller av redusert aktivitet og unormal gange og holdning hos rotter som løst innen en dag. En reduksjon i kroppsvekt og matinntak ble notert på dag 7 for 225 mg /kg hos hann men ikke hunnrotter.
Det var ingen signifikante endringer i blod- eller urinprøver. Hematologiske parametrene analysert inkludert røde blodlegemer og morfologi, hvite blodlegemer, mener korpuskulært hemoglobin, mener korpuskulært hemoglobinkonsentrasjon, mener cellevolum, hematokrit, hemoglobin, og retikulocytter. Totalt og differensial hvite blodlegemer, inkludert nøytrofile, basofile, eosinofile, monocytter, lymfocytter og store ufargede celler. Koagulasjonsparametre analysert inkludert aktivert partiell tromboplastintid og protrombintid. Serum klinisk kjemi inkludert alanin-aminotransferase, albumin, albumin /globulin-forhold, alkalisk fosfatase, aspartat aminotransferase, kalsium, klorid, kolesterol, kreatinin, globulin, glukose, fosfor, kalium, natrium, total bilirubin, total protein, trigerclyrerides, og urea nitrogen. Urinanalyser parametere analysert inkludert egenvekt, pH, protein, glukose, ketoner, urobilinogen, nitritt, utseende /farge, bilirubin, blod, leukocytter, og mikroskopisk undersøkelse av dannet elementer.
Det var heller ingen signifikant brutto organ funn tilskrives behandling. ONC201-relaterte minimal til mild submucosal ødem og /eller blandede celle inflammasjon ble observert i den ikke-magekjertler fra rotter behandlet med 225 mg /kg i to dager etter behandling, men var fullt ut gjenopprettes.
Den orale administrering av ONC201 ved 12,5 og 125 mg /kg induserte ikke noen biologisk relevant effekt på respirasjonsfrekvens, tidevolum eller minuttvolum i bevisste hannrotter. En marginal til moderat forbigående nedgang i respirasjonsfrekvens og minuttvolum ble observert etter oral administrasjon av ONC201 på 225 mg /kg som var reversibel innen 1 time etter administrasjon og helt restituert innen 2 timer etter administrasjon.
Basert på resultatene av denne studien, NOAEL etter oral administrasjon av ONC201 i enkeltdoser på 12,5, 125 eller 225 mg /kg til Sprague-Dawley rotter anses å være 125 mg /kg, noe som tilsvarer en dose på ~ 1,25 g hos mennesker forutsatt standard allometrisk skalering.
GLP toksikologiske studier i ONC201 behandlet beaglehunder
Som en andre arter, ble GLP toksikologiske studier gjennomført på mannlige og kvinnelige beagle hunder med enkeltdoser på ONC201 i parallell til rottestudier. Beagle-hunder mottok en enkelt dose på 0, 4,2, 42, eller 120 mg /kg ved oral gavage, noe som representerer en human ekvivalent av 0, 125 mg, 1,25 g, og 3,57 g, respektivt. Den lav-dose hund kohort på 4,2 mg /kg svarer til ~ 25 mg /kg hos mus som har vist effekt i prekliniske modeller [1]. Det der ingen dødelighet eller dosebegrensende toksisitet i disse studiene. Ingen kliniske tegn på toksisitet ble observert etter en enkelt dose på 4,2 mg /kg ONC201. Kliniske funn inkluderte redusert aktivitet, oppkast, oppkast, sikling, og /eller myke, løse eller slimete avføring, og endringer i fekal utskillelse ved høyere doser som skjedde bare på dagen for Drug Administration. Det var ingen definitive ONC201 relaterte effekter på gruppen mener kroppsvekt eller kroppsvekt. 120 mg /kg hos tisper hadde statistisk signifikant redusert gruppe bety matforbruk i forhold til kjøretøyet kontrollgruppen på dag 14, 15 og 18.
Ingen klare ONC201-relaterte histologiske forandringer ble registrert på Dag 3 eller dag 19 obduksjon. Det var ingen ONC201 effekter på EKG rytme eller morfologi hos hunder, mener hjertefrekvens, arterielt blodtrykk, hematologi, koagulasjon eller klinisk kjemi parametere eller erytrocytt morfologi, urinanalyse, obduksjon, eller organvekt. Basert på resultatene av denne undersøkelsen, NOAEL etter oral administrasjon av ONC201 i enkeltdoser på 4,2, 42 eller 120 mg /kg til Beagle-hunder anses å være minst 42 mg /kg, noe som tilsvarer en dose på ~ 1,25 g hos mennesker antar standard allometrisk skalering.
Diskusjoner
ONC201 er en første-i-klassen lite molekyl målrettet mot kreft sammensatte under utvikling av Oncoceutics å behandle avansert kreft. ONC201 er en stabil, oralt aktiv, blod-hjerne-barriere-gjennomtrengelig stoff som har vist p53-uavhengig anti-cancer-aktivitet som en monoagent og en kombinasjon i flere prekliniske modeller som er glioblastom, brystcancer, tykktarmskreft, lungekreft, lymfom, og andre tumorer [1, 10, 11]. De omfattende prekliniske studier presentert her bekrefte evne ONC201 å utøve sin anti-tumor effekt uten å skade normale celler, som er en viktig og unik funksjon i ONC201 som en potensiell ny kreftbehandling.
ONC201 besitter spennende forskjeller når å sammenligne dose-responskurver fra tumor mot normale celler som er forskjellig fra andre behandlinger. Den generelle reduksjon i celleviabilitet er ~ 80% i tumorcellelinjer, i motsetning til ~ 20% i normale cellelinjer gjenspeiler en bred terapeutisk indeks. Det er interessant både tumor og normale celledoseresponskurver har samme infleksjonspunktet (~ 5 uM) og er mettet. Imidlertid responsen i kreftceller er cytotoksisk og irreversibel mens den for normale celler er svakt anti-proliferativ og reversibel. Denne unike dose-respons-forholdet tyder på at ONC201 kan engasjere et molekylært mål (ene) som er /er spesielt relevante for kreftceller. Den mest proksimale molekylære binding Målet ONC201 forblir et aktivt område av undersøkelsen.
ONC201 bevirker en forbigående hemming av proliferasjon i normale celler som er reversibel ved fjerning medikament i motsetning til kjemoterapi, som induserer celledød. Mens ONC201 induserer TRAIL i både normale og kreftceller, er DR5 induksjon bare observert i tumorceller. Denne nøkkel observasjonen tyder på at normale celler ikke kan gjennomgå en cytotoksisk respons på ONC201 som de er naturlig TRAIL-resistente [12] og øker ikke DR5 uttrykk som tumorceller gjør. Kjemoterapi doxorubicin induserer også TRAIL DR5, antagelig via p53 [3, 8, 9], men dette skjer i både tumor og normale celler, og kan forklare den observerte celledød i normale celler etter eksponering doksorubicin. Mekanismen for ONC201-indusert DR5 synes å være transkripsjonen basert på tidligere studier med humane tarmkreftceller, men den molekylære mekanismen for denne induksjon er et område av studien. Mangel på DR5-induksjon kan være knyttet til et fravær av CHOP oppregulering [13] eller Foxo3a aktivering som begge har vært implisert i mekanismen for ONC201 [1, 14] og er begge transkripsjonelle regulatorer av det humane DR5-genet [13, 15]. Videre kan manglende DR5 induksjon ved normale celler være spesielt viktig for beskyttelse mot cytotoksisitet som en fersk rapport har funnet at DR5 kan indusere apoptose i en TRAIL-uavhengig i noen sammenhenger [16]. En begrensning av disse in vitro-studier er det uensartede tropisme av cellelinjene som ble undersøkt, men disse observasjonene stemmer overens på tvers av forskjellige vevstyper som er representert av de cellelinjer i denne studien med maligne eller normale celler.
Sikkerhets profilen av ONC201 i GLP sikkerhetsstudier er i overensstemmelse med den foretrukne cytotoksisitet av ONC201 i tumoren i løpet av normale celler in vitro. Bivirkninger forbundet med overdrevne doser av ONC201 er vanligvis milde og reversible. De eneste funn som ble observert i både rotter og hunder i GLP toksikologiske studier forekom ved høye doser og omfattet redusert aktivitet, redusert matinntak (vekttap kun sett hos rotter), og spytt. NOAEL doser for begge vurderte artene var minst 10 ganger over terapeutisk dose ONC201 i tidligere prekliniske studier. Således in vitro og in vivo profiler av ONC201 indikerer en bred terapeutisk indeks som er uvanlig for de fleste kreftbehandling og innebærer at ONC201 er godt egnet til å tjene som en kronisk terapi, og som et godt tolerert legemiddel. Dette er ytterligere understøttet av en mangel på åpenbare gentoksisitet i ONC201-behandlede celler [10], viser ONC201 også en mangel på motstand som er sannsynligvis en konsekvens av skarp dose-respons-kurver i tumorceller som forvirrer utviklingen av medikamentresistens og effekt hos møte med vanlige resistensmekanismer som PgP overekspresjon, kreft stamceller, og genetiske avvik [14, 17].
Basert på resultatene av GLP toksikologiske studier, startdosen for første-i-mann klinisk studie ble beregnet til 125 mg, som er 1/10
th den laveste NOAEL i henhold til myndighetsveiledningsdokumenter. Den kliniske Innføringen av ONC201 i en dose på 125 mg er lovende, gitt at ONC201 har vist anti-tumor-aktivitet i musemodeller ved denne dosen, og at en eksisterer 10 gangers sikkerhetsvindu over denne dosen. Skulle sikkerhetsfunksjoner og praktisk muntlig planen for ONC201 sette til klinikken, kan en rekke kliniske settinger i onkologi være tilgjengelig for ONC201 som ikke kan løses ved dagens behandlingsformer basert på deres uutholdelig toksisitet, gentoksisitet-indusert sekundære maligniteter, og /eller rask resistensutvikling.
Takk
WS El-Deiry er en American Cancer Society forsker.
