Abstract
Mål
For å evaluere den diagnostiske verdien av en fotodynamisk diagnostikk (PDD) system ved bruk av 5-aminolevulinsyre (ALA) for diagnostisering av blæretumorer. For å validere om falske positive funn forårsaket av tangent effekter i PDD kan løses, sammenlignet vi diagnostiske nøyaktighet mellom det nye PDD system og en vanlig PDD system.
Pasienter og metoder
Blant 30 transuretral blære biopsier, 15 tilfeller fikk ALA-PDD hjelp stiv fluorescens cystoskopi (vanlig PDD system), og fleksibel fluorescens cystoskopi med en twin-modus monitor (nytt PDD system) ble brukt i et eget sett med 15 tilfeller. Å evaluert nytten av ALA-PDD, ble diagnostiske nøyaktighet retrospektivt forhold mellom det konvensjonelle PDD systemet og den nye PDD systemet.
Resultater
Av 207 prøver fra 30 saker, fikk vi 110 eksemplarer ved hjelp den konvensjonelle PDD system og 97 prøver med den nye PDD system. Av disse prøvene, valgte vi 30 distale blære eksemplarer hver fra både det konvensjonelle PDD-systemet og den nye PDD-systemet. Den samlede sensitivitet, spesifisitet og falskt positive til den nye PDD systemet var 100%, 82,6% og 17,4%, henholdsvis. De av det konvensjonelle system PDD var 83,3%, 66,2% og 33,8%, respektivt. Den samlede falskt positive av det nye systemet PDD forbedret til 16,4% sammenlignet med den konvensjonelle PDD-systemet. Videre er den falske-positive hastighet av det nye PDD system i distale blæren prøvene forbedret til 11,8%. Den totale AUC for den nye PDD systemet var signifikant høyere sammenlignet med det konvensjonelle system PDD (
P
0,05). Vi har fått lignende betydelige resultater i de fjerne blæren prøver (
P
0,05). Alle prosedyrer ble godt tolerert av alle pasienter uten alvorlige bivirkninger.
Konklusjon
Fleksibel cystoskopi fikk en signifikant høyere spesifisitet og forbedret forekomst av tangent effekter sammenlignet med konvensjonelle metoder. Denne innledende undersøkelsen tyder på at den nye PDD systemet ved hjelp av 5-aminolevulinsyre kan være mer nyttig enn den konvensjonelle PDD system
Citation. Fukuhara H, Kureishi M, Khoda T, Inoue K, Tanaka T, Iketani K, et al. (2015) nytten av en fleksibel Fluorescens-cystoscope med en Twin Mode Monitor for 5-aminolevulinsyre-mediert Fotodynamisk påvisning av blærekreft. PLoS ONE 10 (9): e0136416. doi: 10,1371 /journal.pone.0136416
Redaktør: Michael Hamblin, Massachusetts General Hospital, UNITED STATES
mottatt: 28 mars 2015; Godkjent: 03.08.2015; Publisert: 02.09.2015
Copyright: © 2015 Fukuhara et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. den Funder (HOYA Corporation og SBI Pharmaceuticals Company) gitt støtte til HF, IK, og TS
Konkurrerende interesser:. HOYA Corporation og SBI Pharmaceuticals selskapet gitt støtte i denne studien. Dette påvirker ikke forfatternes tilslutning til PLoS politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Blærekreft er den nest vanligste urologisk kreft og har en årlig forekomst på over 60 000, 130 000, og 17 000 i Europa, USA og Japan, henholdsvis [1-3]. Omtrent 70% av sakene gjelder ikke-muskel invasiv blærekreft behandles med transurethral reseksjon av blære tumor (TURBT) [4].
Men har ikke-muskel invasiv blærekreft en stor grad av tilbakefall etter TURBT. Det er antatt at rest lesjoner, slik som liten eller flate lesjoner, i betydelig grad bidrar til den høye tilbakefall. Fotodynamisk diagnose (PDD) med 5-aminolevulinsyre (ALA) gir god visualisering for disse minutt og flate lesjoner og forbedrer diagnostisk nøyaktighet [5-12].
Vi har tidligere rapportert gjennomførbarheten av ALA-PDD for blærekreft diagnose [13]. ALA-PDD betydelig forbedret diagnostisk nøyaktighet og intraoperativ påvisning av blærekreft, spesielt for flate lesjoner som dysplasi og CIS. Sammenlignet med observasjon under hvitt lys, gir ALA-PDD en relativt høy sensitivitet for diagnostikk av blærekreft. Men denne metoden produsert mange falske positive resultater i den distale blære (trigone og halspartiet av blæren). Spesifisiteten i disse partier var signifikant lavere enn i andre partier av blæren. Hovedårsaken til falsk-positive resultater i trigone og halspartiet er det røde fluorescens er forbedret i retning av tangenten, selv om vevet er normal. Fenomenet er kalt tangenten virkning. Imidlertid er det vanskelig å observere blærehalsen med en stiv ramme i en vinkelrett retning. Denne tangent virkning er et viktig problem for falske positive resultater i ALA-PDD.
imidlertid en fleksibel ramme kan brukes direkte på blærehalsen vev og derfor forhindre tangenten virkning. I nye PDD system, ble en fleksibel omfang brukt til å observere blæren livmorhalsen sammen med en prosessor (SAFE-3000, PENTAX, HOYA Co, Tokyo) som samtidig kan vise både et hvitt lys bilde og et fluorescerende bilde på en video monitor (twin modus). Med systemer der bare ett bilde (hvit eller fluorescerende lys) kan vises på en gang, må kirurger sammenligne de to bildene ved å minne når du bytter frem og tilbake. Utnytte tvilling-modus, kan både bilder sammenlignes på samme skjerm, som er ventet å bedre diagnostisk nøyaktighet.
I tidligere rapporter, ingen studier har undersøkt de falske positiver forårsaket av tangens effekt i løpet av ALA-PDD i blærekreft. I denne studien i ettertid vurderte vi muligheten for ALA-PDD med SAFE-3000-systemet (nytt PDD system) og om den fleksible cystoskopi forbedrer falske positive funn og diagnostiske nøyaktighet i trigone og halsparti blæren.
Pasienter og metoder
Etikk erklæringen
Denne studien ble gjennomført med godkjenning fra etikkomiteen i Kochi Medical School (studie nummer, ERB-00026). Skriftlig informert samtykke ble mottatt og registrert fra alle deltakerne før innmelding i denne studien. Alle deltakerne ble informert om den potensielle behandling effekt og bivirkninger, slik som oppkast, hud fotosensitivitet og heving av serum-ALAT /ASAT, i samsvar med de felles terminologi Kriterier for bivirkninger versjon 3.0. I alt 30 saker, 15 ALA-PDD tilfeller ved hjelp av fleksibel fluorescens cystoskopi og twin-modus monitor av SAFE-3000-systemet (nytt PDD system) og 15 ALA-PDD tilfeller ved hjelp av stive fluorescens cystoskopi (vanlig PDD system) som en historisk kontroll, var inkludert i studien [S1 fil].
Pasienter og studiedesign (tabell 1 /fig 1)
ALA-PDD ble utført i alle 30 tilfeller, hvorav 23 var menn og 7 var kvinner, med en median alder på 68,9 (49-81) år. Seksten tilfeller var primær, og 14 tilfeller var tilbakevendende. Karakteristika for de pasienter som ble behandlet med det nye PDD-systemet eller det konvensjonelle PDD-systemet er vist i tabell 1. For å bestemme gjennomførbarheten av den nye PDD-systemet, den diagnostiske nøyaktighet basert på arealet under kurven (AUC) fra den nye PDD-metoden var i ettertid sammenlignet med den til den konvensjonelle PDD-systemet som et historisk kontroll. Resultatene ble også sammenlignet med de som oppnås ved konvensjonell hvitt lys undersøkelse. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom pasienter med hensyn til tumoregenskaper. Alle pasientene ble fulgt opp i minst 3 år. Oppfølgings cystoskopier ble utført hver 3-6 måneder.
Administrasjon av 5-aminolevulinsyre
Vi søkte ALA som et fotosensibiliserende for ALA-PDD. ALA-hydroklorid (Cosmo BIO, Tokyo, Japan) ble oppløst i 50 ml 5% glukose og 40 ml 8,4% natriumhydrogenkarbonat (NaHCOs
3). Pasientene ble oralt administrert 1,0 g ALA løsning to til tre timer før intraoperativ overvåking og før anestesi.
Fotodynamisk diagnosesystem (nytt PDD system)
En fluorescens endoskop som består av en prosessor (SAFE -3000) og en fleksibel cystoscope (EB-1970AK, Pentax) ble anvendt som den nye PDD-systemet. En systemdiagram av den prosessor inneholder en xenonlampe som en hvit lyskilde (300 W) med en halvleder-laser (bølgelengde 408 nm) med en effekt på toppen av rammen på 20 til 40 MW. Bølgelengden til laseren er nær den for den absorpsjonsmaksimum av PpIX ved 405 nm. En rekke prosesser (absorpsjon ved PpIX, eksitasjon av PpIX, og fluorescerer fra PpIX) kan deretter bli detektert med en høy virkningsgrad. Spekteret av fluorescensen har en bred topp ved omtrent 635 nm; fluorescens bilder kan observeres med en kostnad kombinert enhet bildeprosessor (CCD). Et filter er montert på CCD for å redusere den sterkt blått lys som reflekteres av organoverflater. Et hvitt lys bilde og et fluoriserende bilde blir vist samtidig side om side på en monitor (tvilling-modus). Side-ved-side-bilde er sammensatt av et hvitt lys bilde fanget i den første 1/60 sekund og et fluoriserende bilde fanges opp i den neste 1/60 sekund. I den første 1/60 sekund, hvitt lys som slippes ut gjennom en lukker som åpner for 1/60 sekund. I neste 1/60 sekund, er en blå laser lys slippes ut ved å slå på laseren chip for 1/60 sekund. Et hvitt lys bilde fra de første 1/60 sekunder og et fluorescerende bilde fra følgende 1/60 andre er holdt i en minnebrikke, og hvert bilde vises samtidig for 1/30 sekund på skjermen for å produsere videobilder med 30 bilder /sekund. Diameteren av rammen er 6,3 mm ved toppen og 2,8 mm på den kanalen. Bøyevinkelen ved toppen er 130 til 180 grader. Det skal bemerkes at den EB-1970AK omfang er beregnet for bruk i bronchus og ble anvendt for behandling av blærekreft observasjon i denne studien.
Intraoperative fremgangsmåte (Fig 2)
Transuretral observasjon av blære ble utført under hvitt lys og fluorescens lys veiledning. Prøvene med fluorescerende emisjon eller med mistenkelige avvik under hvitt lys-ledet observasjon ble systematisk høstet fra 7 blære regioner (venstre, bakre, høyre vegger, trigone, blærehalsen og prostata regionen i urinrøret.)
(a ) hvitt lys modus (venstre side) og blått lys modus (høyre side) bilder av blærekreft samtidig observert ved hjelp av en tvilling modus skjerm. Flat lesjoner viste rød fluorescens. (B) Hvitt lys modus (venstre side) og blått lys modus (høyre side) bilder av blærehalsen ved hjelp snudde fleksibel cystoskopi i vertikal retning. Ingen rød fluorescens ble observert.
Cold-cup biopsi i trigone og blærehals regioner ble utført ved hjelp av fleksible cystoskopi.
Disse to regionene ble inspisert med retroflexion fleksibel cystoskopi i en vinkelrett retning . Cold-cup biopsi ved hjelp av stive cystoskopi ble utført i de resterende 5 regioner.
Vi semi-kvantitativt delt fluorescerende utslipp med fluorescerende lys og uregelmessigheter med hvitt lys inn i 3 kategorier. Ifølge en klinisk studie på hjernesvulster utført av Miyoshi et al. [14], fordelt vi disse utslippene avhengig av fluorescens intensitet som følger:. None (ingen fluorescerende utslipp), svak (svak fluorescerende utslipp), og sterk (sterk fluorescens-emisjon)
Videre, i henhold til makroskopiske funn, vi delt resultatene inn i tre nivåer som følger: ingen: ingen unormale funn; positiv: mild unormalt med ingen definitiv godartet eller ondartet diagnose; og sterkt positiv: merket unormalt med en stor mulighet for malignitet
Disse prosedyrene ble utført av de samme 3 instruktører sertifisert av den japanske Urological Association, og høyt nivå reproduserbarhet ble vist i tidligere rapporter [15]
Kriterier for diagnostiske prosedyrer
diagnostisk nøyaktighet basert på en semi-kvantitativ indeksen ble analysert ved å sammenligne rød fluorescens intensitet med patologiske resultater i henhold til de generelle reglene for kliniske og patologiske studier på blærekreft, Third Edition [16]. Vi definerte makroskopiske funn som dukket opp mer enn «svak» i fluorescens intensitet og «Positive» i hvitt lys modus som positive og kalkulert riktig endepunkt (prediktiv nøyaktighet, sensitivitet og spesifisitet). Den diagnostiske kapasiteten ble oppnådd fra området under mottakeren operative karakteristiske kurven (AUC). Disse signifikante forskjeller ble analysert ved hjelp av Fishers eksakte test (2×2), chi-kvadrat test og Wilcoxon rank sum test. Alle
P
-verdier 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Patologisk resultater (Tabell 2)
207 prøver fra 30 tilfeller ble innhentet av. transurethral biopsi. Vi fikk 110 eksemplarer ved hjelp av konvensjonelle PDD system og 97 prøver å bruke den nye PDD systemet.
I tillegg fikk vi 30 distal blære eksemplarer hver bruker konvensjonelle PDD systemet og den nye PDD system. Patologisk evalueringen avdekket 47 maligne lesjoner (22,7%) inkludert 16 lesjoner i CIS (7,7%), 7 dysplasi lesjoner (3,4%) og 160 vanlige lesjoner (77,3%). I det fjerne blæren, fikk vi 12 maligne lesjoner (20,0%), inkludert 4 lesjoner av CIS (6,7%), 3 dysplasi lesjoner (5,0%) og 48 normale lesjoner (80,0%). En semi-kvantitativ fluorescens analyse viste at fluorescens intensitet var signifikant assosiert med malignt karakter i begge pdd systemer (
P
0,05). Fluorescensintensitet og de patologiske egenskapene til de biopsiprøver er vist i tabell 2.
Sammenligning av diagnostisk nøyaktighet (tabell 3 /Fig 3)
diagnostisk nøyaktighet parameterne for alle ALA-PDD system, herunder forekomst av positive funn, prediktiv nøyaktighet, sensitivitet og spesifisitet, ble undersøkt i alle biopsier, inkludert de hentet fra den fjerne blæren biopsi. Den samlede følsomhet, spesifisitet og falsk-positive rate av den nye PDD systemet var 100%, 82,6% og 17,4%, respektivt. På den annen side, de av den konvensjonelle PDD-systemet var 83,3%, 66,2% og 33,8%, respektivt. Den samlede falsk-positive rate på nytt PDD system forbedret til 16,4% sammenlignet med den konvensjonelle PDD-systemet. Sensitiviteten, spesifisitet, og falske positive av det nye PDD-systemet i den distale blæren var 100%, 64% og 36%, respektivt. De av den konvensjonelle PDD-systemet i den distale blæren var 85,7%, 52,2% og 47,8%, respektivt. Den falsk-positive rate av den nye PDD-systemet i den distale blæren forbedret til 11,8%. Videre er den totale AUC av den nye PDD systemet var signifikant høyere sammenlignet med det konvensjonelle system PDD (
P
0,05). Vi har fått lignende betydelige resultater i det fjerne blæren (
P
0,05).
(a) AUC for den nye PDD systemet var signifikant bedre enn det konvensjonelle PDD system i blått lys (fluorescens) modus for alle regioner (
p. 0
05
). (B) AUC for nytt PDD systemet var signifikant bedre enn det konvensjonelle PDD system i blått lys modus (fluorescens) i distal blæren (
p. 0
05
).
bivirkninger (tabell 4)
Av alle 30 tilfeller studert, 7 opplevd noen bivirkninger. Alle bivirkningene var milde og forbigående henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger versjon 3.0 (CTCAE). En pasient rapporterte en fotosensitivitetsreaksjoner (3,3%), hadde 3 pasienter forhøyede nivåer av ASAT og /eller ALAT (10,0%), og 3 tilfeller opplevd kvalme /oppkast (10,0%) [17].
diskusjon
Denne studien viste forbedret diagnostisk nøyaktighet for påvisning av blærekreft ved hjelp av en nyutviklet PDD system sammenlignet med en konvensjonell PDD system. Falske positive resultater i den distale blæren forringe den totale diagnostisk nøyaktighet av ALA-PDD [18-23]. Den viktigste mekanismen bak falske positive resultater anses å være tangent effekter hvori røde fluorescens blir forbedret med observasjon i retning av tangenten. Denne studien validert om den nye PDD systemet forbedrer den generelle diagnostisk nøyaktighet ved å løse tangent effekt. Divisi et al. rapporterte at den nye PDD systemet tillot mer nøyaktig påvisning av lungekreft sammenlignet med den konvensjonelle PDD-systemet. Disse forfatterne viste at følsomheten og spesifisiteten av den nye PDD metode var 96% og 60%, respektivt. Den nye PDD systemet resulterte derfor i en forbedring i følsomhet [24] ca 30%.
Bruk av konvensjonelle PDD systemet krever veksling mellom hvitt lys modus til blått lys modus på en skjerm. Videre kan det blå lyset modusen tilveiebringe tilstrekkelig belysning til lesjonen området for biopsi. Derfor er det meget vanskelig å få tak i egnede biopsiprøver med mindre legen er plassert like i nærheten av lesjonen. SAFE-3000-systemet er utstyrt med en twin-modus PDD system. Dette systemet gir samtidig observasjon av både hvite lys modus og blått lys moduser på to skjermer. Denne doble modus PDD gjør leger for å få rød-fluorescerende vev ved hjelp av det hvite lyset modus. Dette verktøyet gir tilstrekkelig belysning og rask tilgang til målområdet, noe som åpner for fullstendig tumor reseksjon. Som et resultat av dette kan det nye systemet PDD forhindre fotobleking i rød-fluorescerende områder.
Videre er det SAFE-3000 system utstyrt med en fleksibel cystoscope skiller seg fra konvensjonelle stive systoskopi. Dette betyr at vi kan sette inn cystoscope jevnt og lindre angst og smerte for mange pasienter. Vi har alltid brukt stive cystoskopi for vinkel observasjon av blærehalsen og trigone. Som et resultat, er det mange falske positive resultater på grunn av tangenten virkning på blærehalsen og trigone. Dessuten har den tangent bevirker en negativ innflytelse på diagnostisk treffsikkerhet. Imidlertid er SAFE-3000-systemet er utstyrt med fleksible cystoskopi, som gjør det mulig vinkelrett observasjon i blærehalsen og trigone. Disse funksjonene kan redusere antall falske positive funn av tangent effekt og føre til diagnostisk nøyaktighet forbedres.
I våre tidligere rapporter, sensitivitet, spesifisitet og falskt positive for den konvensjonelle PDD systemet var 93,4%, 58,8% og 41,2%, henholdsvis [13]. Dermed høye falske positive priser i det konvensjonelle PDD systemet er en umedgjørlig klinisk problem. Gitt den diagnostiske nøyaktigheten av den nye PDD system, følsomhet, nøyaktighet og falsk-positive hastighet var 100%, 82,6% og 17,4%, respektivt. Følsomheten var sammenlignbare og falskt positive bedret sammenlignet med det som oppnås ved bruk av konvensjonelle PDD system.
Videre i tidligere sammenligninger mellom fleksible og stive fluorescens cystoskopi, fleksibel cystoskopi var mindre effektiv enn stive cystoskopi for svulst deteksjon [25-27]. Men vi demonstrert at AUC for den nye PDD systemet var signifikant større enn den til den konvensjonelle PDD system for analyse av det distale blæren. Den nye PDD system med fleksibel cystoskopi kan forbedre tangent effekt og falske positive funn i distal blæren.
Konklusjoner
Våre foreløpige resultater tyder på at fleksibel fluorescens cystoskopi kan være mer nyttig enn rigid fluorescens cystoskopi for påvisning av blærekreft. Bruken av fleksible flouresenscystoskopi er mulig for å unngå tangent effekter, spesielt i den distale blæren. Imidlertid er fleksibel systoskopi mulig for diagnose, men ikke for kirurgi. Videre randomiserte studier med større befolkningsgrupper er nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Protokoll i denne studien.
Denne studien ble gjennomført med godkjenning av Etisk komité Kochi Medical School. Alle deltar ble informert om mål og bivirkninger av denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0136416.s001 plakater (docx)
