Abstract
Sikt
Tissue hemmer av metalloproteinase (TIMP2) er involvert i reguleringen av matriks-metalloproteinase 2 (MMP2) og vist å implisere i kreftutvikling og progresjon. Resultatene fra de publiserte studier basert på sammenhengen mellom TIMP2 -418 G C polymorfi og kreftrisiko er inkonsekvent. I denne meta-analyse, rettet vi å vurdere potensialet sammenheng mellom TIMP2 -418 G . C polymorfisme og kreftrisiko
Metodikk
Vi søkte PubMed (Medline) og EMBASE web-databaser for å dekke alle studier basert på forholdet mellom TIMP2 -418 G C polymorfisme og risiko for kreft frem til oktober 2013. meta-analyse ble utført for utvalgte case-kontrollstudier og sammenslåtte odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) ble beregnet for alle genetiske modeller.
Resultater
Det er totalt 2225 krefttilfeller og 2532 kontroller ble inkludert fra ti kvalifiserte case-kontrollstudier. Resultater fra generelle samlet analyse antydet ingen holdepunkter for signifikant risiko mellom TIMP2 -418 G C polymorfisme og kreftrisiko i noen av de genetiske modeller, for eksempel, allel (C vs. G: OR = 1,293, 95% KI = 0,882 til 1,894 , p = 0,188), homozygot (CC vs GG: OR = 0,940, 95% KI = 0,434 til 2,039, p = 0,876), heterozygot (GC vs. GG: OR = 1,397, 95% KI = 0,888 til 2,198, p = 0.148), dominant (CC + GC vs. GG: OR = 1,387, 95% KI = 0,880 til 2,187, p = 0,159) og recessiv (CC vs. GG + GC: OR = 0,901, 95% KI = 0,442 til 1,838 , p = 0,774) modeller. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget under analysen
Konklusjoner
Den nåværende meta-analyse antyder at TIMP2 -418 G . C polymorfisme kan ikke være involvert i disponerende risikofaktor for kreft i generelle befolkningen. Men fremtidige større studier med gruppe av populasjoner som trengs for å analysere mulige sammenhengen
Citation. Mandal RK, Akhter N, Haque S, Panda AK, Mittal RD, Alqumber MAA (2014) ingen sammenheng mellom TIMP2 – 418 G C Polymorphism og økt risiko for kreft: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (8): e88184. doi: 10,1371 /journal.pone.0088184
Redaktør: Shama Ahmad, University of Colorado, Denver, USA
mottatt: 04.12.2013; Godkjent: 30 juni 2014; Publisert: 19 august 2014
Copyright: © 2014 Mandal mfl. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en multifaktoriell sykdom som skyldes komplekse interaksjoner. mellom ulike genetiske og miljømessige faktorer [1], er det fortsatt en stor global helseproblem og føre til økt sykelighet og dødelighet på verdensbasis [2]. Den nøyaktige etiologi av denne dødelige sykdommen er også uklart. Den vanligste formen for genetisk variasjon, dvs. enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er kjent for å bidra individuell mottakelighet for kreft gjennom samspill med miljøfaktorer [3]. Derfor er det forventet at identifiseringen av verts genetiske faktorer for faren for kreft vil i stor grad hjelpe den globale kontroll og terapeutiske strategier for denne dødelige sykdommen.
Tissue hemmer matriksmetalloproteinase (TIMP2, som ligger på 17q25) er en sekretorisk protein, som hemmer den proteolytiske aktivitet av matriks-metalloproteinase 2 (MMP2), et medlem av familien protease hovedsakelig er involvert i degraderingen av den ekstracellulære matriks (ECM) [4]. I tillegg TIMP2 også regulerer cellevekst og apoptose [5]. Balansen mellom TIMP2 og MMP2 spiller en viktig rolle i å opprettholde integriteten til friskt vev. Den sekvensvarianter innenfor TIMP2 gener antagelig forstyrre denne balanse, og er tilsynelatende forbundet med mottakelighet for utvikling av tumorvekst og progresjon. Lave og høye mengder av TIMP2 ekspresjon har blitt funnet å være assosiert med forskjellige typer og metastase av kreft, og det har vist seg i flere tilfeller for å være assosiert med en dårlig prognose pasient [6] – [8]. En enkelt nukleotid G C (rs8179090) polymorfisme har blitt identifisert i posisjon -418 i promoterregionen av TIMP2-genet [9], og det er postulert at denne varianten kan påvirke genekspresjon, kanskje påvirke bindingen av Sp1 transkripsjonsfaktor på en konsensus sekvens i promoter-regionen i TIMP2 genet [10].
med tanke på vital rolle TIMP2 i kreftutvikling, flere molekylære epidemiologiske case-control studier har blitt utført for å undersøke en mulig sammenheng mellom TIMP2 -418 G C polymorfisme og kreft mottakelighet i ulike svulster i forskjellige populasjoner [11] – [20]. Skjønt, funnene var inkonsekvent og selvmotsigende. Inkonsekvens i resultatene fra disse studiene kan muligens tilskrives etnisitet av størrelsen befolkningen, eller prøve fra enkeltstudier som har lavt strømforbruk for å vurdere den samlede effekten. Således er det nødvendig å kvantifisere og oppsummere resultatene fra alle utvalgte studier med strenge metoder. I den foreliggende undersøkelse, utførte vi en meta-analyse for å vurdere den samlede krets av -418 G C-polymorfisme i risiko /motstand mot utvikling av kreft. En meta-analyse er et kraftig verktøy for å utlede presise konklusjonen fra sammenslåtte data og for det meste brukt til undersøkelse av risikofaktorer knyttet til genetiske sykdommer. Den benytter kvantitativ metode for å kombinere data fra enkelte studier der enkelte utvalgsstørrelsene er små og har lav statistisk styrke [21], [22].
Materialer og Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevant studier
Denne meta-analyse ble organisert og rapportert i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) uttalelse (Sjekkliste S1). Vi søkte elektronisk forskningslitteratur fra PubMed (Medline) og EMBASE web-databaser med kombinasjonen av nøkkelordene: «TIMP2, Tissue hemmer av metalloproteinase 2-genet (polymorfisme eller mutasjon eller variant) og kreft følsomhet eller risiko (sist oppdatert oktober 2013). Søket ble fokusert på studier som er gjennomført i mennesker. Alle hentet artikler ble evaluert ved å lese titler og sammendrag, og alle publiserte studier som samsvarer med de ovennevnte sa kvalifisert kriterier ble inkludert i denne meta-analysen. Vi gjorde også manuelt søk av referanseliste fra de hentede artiklene for andre kvalifiserte forskningsartikler
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Artikler som inngår i dagens meta-analyse måtte oppfylle alle følgende kriterier.: a) må vurderes sammenhengen mellom TIMP2 (-418 G C) polymorfisme og risiko for kreft, b) brukt en case-control studie design og ble gjennomført i mennesker, c) publisert på engelsk, d) har tilgjengelig genotype frekvens i saker og kontroller. Inklusjonskriterier for saker og kontroller var, a) krefttilfeller bør bekreftet histologisk eller patologisk, b) kontroll bør være sunn og fri for alle typer malignitet, c) begge, kontrollene og sakene skal ha lik etnisitet. I tillegg, når den samme pasientpopulasjon ble dukket opp i mer enn en publikasjon, da bare den siste eller fullstendig undersøkelse ble inkludert i denne meta-analyse. De viktigste årsakene til studien ekskludering var, overlapping av dataene, case-bare studier, oversiktsartikler og genotypefrekvensene eller antall fagene ble ikke rapportert. Saksdokumenter knyttet til utvelgelsesprosedyren (viser inkludering og eksklusjonskriterier) av studiene har blitt vedlagt som figur S1 (PRISMA 2009 Flow Diagram).
Data utvinning og kvalitetsvurdering
For hver hentet publikasjon, metodisk kvalitetsvurdering og datauttrekk ble uavhengig abstrahert i to eksemplarer av to uavhengige etterforskere ansette en standard protokoll. Datainnsamling form ble anvendt for å sikre nøyaktigheten av de innsamlede data ved strengt å ta i bruk inklusjonskriteriene som nevnt ovenfor. De viktigste egenskapene abstrahert fra de hentede studier inkludert navnet på den første forfatteren, året av forskningspublisering, landet, antall saker og kontroller, type kreft, genotypefrekvensene for saker og kontroller og kilde til genotyping. Saker relatert med konflikt eller uenighet på noen elementer av data fra de innsamlede studiene var fullt debattert med etterforskere for å oppnå en endelig enighet.
Statistisk analyse
For å vurdere styrken på sammenhengen mellom TIMP2 -418 G C polymorfisme og kreftrisiko, sammenslåtte ORS og deres tilsvarende 95% CI’er ble beregnet [23]. Heterogenitet forutsetning mellom studier på tvers av kvalifisert sammenligning ble gjort av chi-kvadrat-baserte Q-test [24]. Heterogenitet ble betraktet som signifikant ved p-verdi 0,05 for å unngå undervurdering av nærværet av heterogeniteten. En fast effekt modell (hvis p-verdien 0,05) [25] eller en tilfeldig effekt modell (hvis p-verdien 0,05) [26] ble brukt for å samle resultatene. Også, jeg
2 statistikken ble ansatt for å effektivt teste heterogenitet [27]. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollene ble målt via chi-kvadrat test. Trakt plottet asymmetri ble målt ved Egger lineære regresjon test som er en type av lineær regresjon tilnærming for å estimere trakten plottet asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test (p-verdi 0,05 ble betraktet som representasjon av statistisk signifikant publikasjon bias) [28]. For å velge den mest passende program for å utføre den aktuelle meta-analyse, en online sammenligning av «meta-analyse» programmer ble utført ved hjelp av Uniform Resource Locator (URL) adresse https://www.meta-analysis.com/sider /comparisons.html. Comprehensive meta-analyse (CMA) versjon 2 program fra Biostat Inc., NJ, USA ble brukt for å utføre alle statistiske analyser som er involvert i den foreliggende meta-analyse. Alle p-verdier var tosidig og statistisk signifikans nivå ble ansett som p-verdi mindre enn 0,05 for denne meta-analysen.
Resultater
litteratursøk og meta-analyse databaser
Ifølge inklusjons- og eksklusjonskriterier, totalt ti forskningsartikler ble til slutt tatt med i denne meta-analysen gjennom litteratursøk fra PubMed (Medline) og EMBASE web-databaser. Vi utelukket en artikkel under vår studie utvelgelsesprosedyren, som ble publisert i det kinesiske språket [29]. Alle hentet artikler ble gransket nøye ved å lese titler og sammendrag og full tekster for de potensielt relevante forskningsartikler ble videre undersøkt for deres egnethet for denne meta-analyse (Figur S1: PRISMA 2009 Flow Diagram). Studier enten viser TIMP2 polymorfisme å forutsi overlevelse hos kreftpasienter eller vurderer TIMP2 varianter som et indikatorer for behandlingsrespons ble ekskludert straight fra denne meta-analysen. Tilsvarende studier som undersøker nivåene av TIMP2 mRNA eller protein uttrykk eller relevante oversiktsartikler ble også ekskludert fra denne studien. Vi inkluderte bare case-control eller kohort design studier har frekvensen av alle tre genotype. I tillegg til database-søk, ble referansene som er tilgjengelige i de hentede artiklene også utbygd for andre potensielle artikler (tabell 1). Utdeling av genotyper og mindre allel frekvens (MAF) i kontrollene og tilfeller har blitt gitt i tabell 2.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble gjennomført ut for å gjennomgå publikasjonsskjevhet blant de utvalgte publikasjoner for meta-analyse. Utseendet på formen Begg er trakt tomter ble virket symmetrisk i alle de genetiske modeller av denne studien (figur S2). Egger test ble utført for å strekke den statistiske bevis for trakt tomten. Denne testen vurderer skjevhet ved hjelp av presisjon å forutsi standardisert effekt. Egger test ikke påvise publikasjonsskjevhet, men med 10 studier, er det liten sjanse det kunne, og dermed en ikke-signifikant test betyr ikke at det ikke var noen publikasjonsskjevhet (tabell 3).
Evaluering av heterogenitet
for å teste heterogenitet blant de utvalgte publikasjoner, Q-test og jeg
2 statistikken ble ansatt. Heterogenitet ble observert i alle de genetiske modellene, dvs. allel (C vs. G), homozygot (CC vs. GG), heterozygot (GC vs. GG), dominant (CC + GC vs. GG) og recessiv (CC vs. GG + GC). Dermed ble tilfeldige effekter modellen brukes til å syntetisere data for denne analysen (tabell 3)
Association of TIMP2 -418 G . C polymorfisme og generell kreft mottakelighet i hele befolkningen
Vi samlet data fra alle de ti studiene sammen og det bar inn i 2225 krefttilfeller og 2532 kontrollpersoner, for vurdering av generell sammenheng mellom TIMP2 -418 G C polymorfi og kreftrisiko. Den sammenslåtte OR fra generelle studier indikerte ingen signifikant økt eller redusert risiko mellom -418 G C polymorfisme og kreft mottakelighet allel (C vs. G: OR = 1,293, 95% KI = 0,882 til 1,894, p = 0,188), homozygot ( CC vs. GG: OR = 0,940, 95% KI = 0,434 til 2,039, p = 0,876), heterozygot (GC vs. GG: OR = 1,397, 95% KI = 0,888 til 2,198, p = 0,148), dominant (CC + GC vs. GG: OR = 1,387, 95% KI = 0,880 til 2,187, p = 0,159) og recessiv (CC vs. GG + GC: OR = 0,901, 95% KI = 0,442 til 1.838, p = 0,774) sammenligning modeller ( Figur 1 og 2)
Merk:. rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% KI
Merk:. rutene og horisontale linjer tilsvare studere spesifikke OR og 95% CI.
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
for å vurdere robustheten vår meta-analyseresultater, utførte vi sensitivitetsanalyse for å finne ut om inklusjonskriteriene denne meta-analysen påvirket resultatene eller ikke [30]. Sekvensielt ble enkelt studie slettet hver gang for å reflektere påvirkning av individuelle data. Resultatet av sensitivitetsanalyse viser at samlede ORS før og etter utelukkelse av studien var generelt lik i alle de fem genetiske modeller (Figur S3). Derfor Resultatene av meta-analysen var relativt stabil og troverdig.
Diskusjoner
behandling og vurdering av risiko og progresjon av kreft er fortsatt et alvorlig problem, som det gjentar seg til tross for det fjernes via kirurgi og kjemoterapi reduseres ikke kreftforekomst. Det er allerede fastslått at genetiske faktorer spiller en viktig rolle i etiologien av kreft og flere lav penetrans gener som er involvert i utviklingen av kreft. Derfor kan genetisk markør basert risikovurdering tilby noen fordel å bedre forutsi risikoen for kreft og tidlig oppdagelse av sykdommen. TIMP2 hemmer veksten av endotelceller indusert av basisk fibroblast vekstfaktor, og dermed undertrykke angiogenese og regulere apoptose indikerer en negativ rolle i kreft [31], [32]. TIMP2 besitter en kompleks rolle i kreft gjennom sin evne til å regulere MMP aktivitet og for å hemme spesielt MMP2. Angiogenese er vesentlig i kreftutvikling og proangiogenic faktorer spiller en nøkkelrolle i angiogenese [33]. Gitt de viktige rollene TIMP2 i tumorvekst, angiogenese, invasjon og metastasering, er det rasjonelt å spekulere i at verten genomisk polymorfisme av TIMP2 kan påvirke svulst forekomst. I de senere årene har genetiske varianter av TIMP2 genet og dets rolle i etiologien av flere typer kreft blitt studert grundig, men resultatene er entydige og motstridende. Som det er kjent at, kan individuelle studier med en liten prøvestørrelse har ikke tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en liten risikofaktor. For å utlede mer presise resultater, utførte vi den nåværende meta-analyse for å vurdere hvorvidt en sammenheng mellom den TIMP2 genet polymorfisme og risiko for å utvikle kreft. Det er fastslått at samle ORS generert fra stor utvalgsstørrelse og befolkningen kan øke den statistiske kraften av resultatene og kombinere data fra ulike studier har fordelen av reduserte tilfeldige feil [34].
Så langt vår kunnskap, er dette den første meta-analyse studie som undersøkte sammenhengen mellom TIMP2 -418 G C genet polymorfi og samlet kreftrisiko. Foreningene for allelet kontrast, ble dominant og recessiv modell undersøkt i meta-analysen. Resultatene indikerte at -418 G C-polymorfisme er ikke signifikant assosiert med mottakelighet av kreft sammenlignet med GG genotype i generelle populasjoner. En av de mulige forklaringer er det TIMP2 gen har flere andre SNP’er, og hver polymorfisme til kreftrisikoen kan skyldes at koblingsulikevekt (LD). Det er godt etablert at flere SNPs kanskje handle selvstendig, kollektivt eller samhandle med hverandre for å påvirke forekomsten av kreft. Derfor er det mulig at flere alleler eller gener bidrar til mottakelighet for kreftrisiko og TIMP2 -418 G C analysert variant påvirker ikke individuelt. Likevel genetisk komplekse sykdommer avvike fra enkel mendelsk sykdommer og kreft etiologi er polygenic, en enkelt genetisk variant er vanligvis tilstrekkelig til å forutsi risikoen for denne dødelige sykdommen som har en kompleks sykdom fenotype.
Heterogenitet er et viktig spørsmål, mens tolke resultatene av meta-analyse studie. Selv om heterogenitet kan minimaliseres ved å utføre tilfeldige effekt-modell [35]. I denne studien oppdaget vi inter-studie heterogenitet. Det er flere faktorer som bidrar til slik heterogenitet, for eksempel, den genetiske bakgrunn for saker og kontroller, klinisk karakteristiske for ulike svulster, mangfoldig genotype distribusjon av TIMP2 i ulike etniske grupper, og tyder på at de er nesten /alltid gjenstand for naturlig utvalg [36 ]. I noen av de utvalgte studiene ble kontrollene ikke jevnt definert og noen studier inkluderte pasienter med godartet sykdom som kan bidra til TIMP2 genmutasjon og utvikling av ulike kreftformer.
Til tross for de betydelige funnene fra vår nåværende analyse, vi har fortsatt å erkjenne noen av begrensningene i denne analysen. Først må vi bare inkludert publisert på engelsk språk, abstrahert og indekseres av de valgte elektroniske databaser ble inkludert for dataanalyse studier; Det er mulig at noen relevante artikler som er publisert i andre språk og /eller indeksert i noen andre elektroniske databaser kan ha gått glipp. For det andre resultatet av denne meta-analysen var basert på ujusterte ORS fordi ikke alle valgte kvalifiserte studier uttalt justerte ORS. Tredje, rollen av gen-miljø interaksjoner og subgruppeanalyse ble ikke vurdert i denne studien på grunn av begrensede publikasjoner og utilstrekkelige data. Til tross for dette, har vår nåværende meta-analyse noen fordel. Først var det ingen klare bevis for publikasjonsskjevhet gjennom kvalitative trakt tomt og kvantitativ Egger lineær regresjon, som indikerte at resultatene er statistisk robust. For det andre har vi brukt eksplisitte kriterier for studier inkludering og utført streng datauttrekk og analyse for å lage tilfredsstillende og pålitelig konklusjon.
Konklusjon
I konklusjonen, er en meta-analyse en ekstremt verdifull og kraftfull tilnærming av data-analyse som bassenger både statistisk signifikante og ikke-signifikante data fra individuelle studier og genererer en presis og absolutt konklusjon. Den foreliggende meta-analyse undersøkt forholdet av TIMP2 -418 G C polymorfisme med risiko for kreft, og foreslo at det TIMP2 -418 G C polymorfisme bidro ikke økes eller reduseres risikoen for kreft. Videre godt designede store studier med behandling av gene-gen og gen-miljø interaksjoner bør oppmuntres til å undersøke en mulig sammenheng. Her har vi kun analysert -418 G C variant for kreftrisiko uten å vurdere samspillet mellom flere andre SNPs. I fremtiden vil vi ytterligere utforske andre relevante interaksjoner å lette oppdagelsen av patogenesen av kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1. product: (PRISMA 2009 Flow Diagram). Flytskjema som viser identifisering og valg av studier for dagens meta-analyse
doi: 10,1371 /journal.pone.0088184.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
trakt plott av Egger test for å påvise publikasjonsskjevhet i fem ulike genetiske modeller. Hvert punkt representerer en egen studie. Den ELLER ble plottet på en logaritmisk skala mot presisjonen i hver studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088184.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Sensitivitetsanalyse av TIMP2 -418 G C polymorfisme
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088184.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1. product: (PRISMA 2009 Sjekkliste)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088184.s004 plakater (DOC)
Takk
Forfattere hilsen erkjenne programmet relaterte tjenester støtte for statistisk analyse levert av Institute of Life Sciences (Bhubaneswar, India) og Albaha University (Albaha, Saudi-Arabia).
