Abstract
Kliniske retningslinjer foreslår neoadjuvant cisplatin-basert kjemoterapi før cystektomi i innstillingen av muskel-invasiv blærekreft (MIBC). En kreatininclearance (CrCl) 60 ml /min er ofte brukt for å karakterisere cisplatin-kvalifisert pasienter, og bruk av CKD-EPI ligningen til å estimere CrCl har blitt forfektet. Fra et prospektivt opprettholdes institusjonelle databasen ble pasienter med MIBC som fikk cystektomi identifisert og clinicopathologic informasjon ble konstatert. CrCl før operasjonen ble beregnet ved hjelp av tre ligninger: (1) Cockcroft-Gault (CG), (2) CKD-EPI, og (3) MDRD. Det primære målet var å finne ut om CG og CKD-EPI ligninger identifisert en annen andel av pasienter som var cisplatin-kvalifisert, basert på en estimert CrCl av 60 ml /min. Cisplatin-valgbarhet ble også vurdert i undergrupper basert på alder, CCI score og rase. Estimat priser av neoadjuvant cisplatin-basert kjemoterapi bruk ble også rapportert. Av 126 pasienter, 70% og 71% av pasientene ble funnet å være cisplatin-kvalifisert av CKD-EPI og CG ligninger, henholdsvis (P = 0,9). Den MDRD førte ikke til vesentlig forskjellig karakterisering av cisplatin-valgbarhet i forhold til CKD-EPI og CG ligninger. I den undergruppe av pasienter med alder 80, den CKD-EPI ligning identifisert en mye mindre andel av cisplatin-kvalifiserte pasienter (25%) sammenlignet med den CG ligning (50%) eller MDRD ligning (63%). Bare 34 pasienter (27%) fikk neoadjuvant cisplatin-basert kjemoterapi. Av de 92 pasientene som ikke fikk neoadjuvant kjemoterapi, 64% hadde en CrCl 60 ml /min med CG. I motsetning til tidligere rapporter, gjør CKD-EPI ligning ikke ut til å karakterisere en bredere spennvidde av pasienter som cisplatin-kvalifisert. Eldre pasienter (alder 80) kan sjeldnere karakteriseres som cisplatin-kvalifisert av CKD-EPI. Den disharmoni mellom faktiske priser av neoadjuvant kjemoterapi bruk og forekomst av cisplatin valgbarhet tyder på at andre faktorer (for eksempel pasient og lege preferanse) kan veilede klinisk beslutningstaking
Citation. Pal SK, Ruel N, Villegas S, Chang M, DeWalt K, Wilson TG, et al. (2014) CKD-EPI og Cockcroft-Gault ligninger Identifisere Lignende Kandidater for Neoadjuvant Kjemoterapi i Muscle blærekreft. PLoS ONE 9 (4): e94471. doi: 10,1371 /journal.pone.0094471
Redaktør: Georgios Gakis, Eberhard-Karls-universitetet, Tyskland
mottatt: 06.01.2014; Godkjent: 16 mars 2014; Publisert: 10 april 2014
Copyright: © 2014 Pal et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av NIH K12 2K12CA001727-16A1 (SKP). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Flere terapeutiske alternativer er tilgjengelige for pasienter med muskel-invasiv blærekreft (MIBC). For pasienter som velger å motta radikal cystektomi, gjeldende retningslinjer på det sterkeste behandlingen av neoadjuvant cisplatin-basert kjemoterapi. [1], [2] Disse retningslinjene er betinget av randomisert, fase III studier som viser en overlevelse fordel med denne modalitet. [3], [4] for eksempel, i Sørvest Oncology Group (SWOG) 8710, totalt 307 pasienter med MIBC ble randomisert til å få enten metotreksat, vinblastin, adriamycin og cisplatin (MVAC) etterfulgt av cystektomi eller cystektomi alene. [4] Median overlevelse var bedret seg i de pasientene som fikk neoadjuvant MVAC (77 måneder
v
46 måneder, p = 0,06). Alternativer til neoadjuvant MVAC inkluderer dose-tett MVAC (ddMVAC, støttet av potensielle fase II data), gemcitabin-cisplatin (GC, støttet av retrospektiv serie) og cisplatin /metotreksat /vinblastin (CMV, støttet av en nylig publisert fase III-studie). [3], [5], [6] Meta-analytiske data sammenslåtte tvers av flere studier av neoadjuvant cisplatin-baserte studier antyder en absolutt 5%. [7] fra et teoretisk perspektiv, effekten av neoadjuvant terapi kan være basert på (1 ) cytoreduksjon av primærtumor, noe som resulterer i mer komplett og vellykket operasjon, eller (2) eliminering av mikrometasykdomsbyrden.
Common å presentere neoadjuvant kjemoterapiregimer for MIBC er inkluderingen av cisplatin kjemoterapi. Cisplatin har vært brukt for systemisk behandling av blærekreft i over tre tiår, og nefrotoksisitet knyttet til den er godt dokumentert. [8], [9] I lys av dette, kliniske studier som evaluerte cisplatin-baserte regimer ofte inkluderer konsentrasjon for passende nyrefunksjon. En vanlig terskel i dagens dag kliniske studier er en kreatininclearance (CrCl) på 60 ml /min, under hvilke pasienter anses kvalifisert. [10] Disse grensene varierer, med andre grupper benytter terskler av 45 og 55 ml /min for å karakter valgbarhet for cisplatin-baserte undersøkelser. [11], [12] Selv om det har vært antydet at en målt CrCl er ideell, flere studier gi rom for en beregnet CrCl.
Fremgangsmåter for beregning av estimert CrCl variere. Selv om Cockcroft-Gault ligningen har tradisjonelt vært ansatt, har redusert nøyaktigheten av denne ligningen i visse befolkningsgrupper (dvs. eldre voksne) lenge vært anerkjent. [13] Alternativer til Cockroft-Gault ligningen inkludere Modifisert diett i nyre-sykdom (MDRD ) ligning, utviklet seg fra en trening kohort av 1,070 pasienter, og validert i en kohort av 558 pasienter. [14] på den tiden denne ligningen ble unnfanget, var det tenkt å være mer nøyaktig enn målt CrCl. Flere nylig, i 2009, ble en ny ligning innført ved kronisk nyresykdom Epidemiology (CKD-EPI) samarbeid. [15] eponymously tittelen CKD-EPI ligningen ble foreslått å tilby en mer presis vurdering av glomerulær filtrering i forhold til tidligere likninger . Tsao
m.fl.
har nylig undersøkt Cockcroft-Gault og CKD-EPI ligninger i en serie av 116 pasienter med blærekreft behandlet på en enkelt institusjon. [16] Forfatterne rapporterte at pasientene var 17% større sannsynlighet for å anses ikke kvalifisert for cisplatin-kjemoterapi ved bruk av Cockcroft-Gault ligning sammenlignet med CKD-EPI-ligningen, ved hjelp av en cut-off på 60 ml /min. I dagens manuskriptet, forsøkte vi å validere disse funnene ved å sammenligne de to ligningene i en uavhengig pasient serien. Vår studie fanger et mer omfattende utvalg av relevante kliniske variabler, for eksempel komorbiditet og aktuariell bruk av kjemoterapi, i en serie av pasienter med muskel-invasiv blærekreft (MIBC) som fikk definitive styring med cystektomi.
Pasienter og metoder
Pasienter
pasient~~POS=TRUNC data~~POS=HEADCOMP ble hentet fra en institusjonell blærekreft database gjennom City of Hope Institutional Review Board godkjent protokollen (IRB 12131). Denne databasen har blitt prospektivt opprettholdes fra 1995 med avidentifisert pasientinformasjon. Før 2003 saker ble i hovedsak utføres ved hjelp av en tradisjonell åpen tilnærming, mens påfølgende til 2003, ble tilfeller utføres ved hjelp av robotassistert laparoskopisk teknikk. Databasen inneholder omfattende kliniske og demografiske data, inkludert alder, rase, kjønn, og Charlson komorbiditet indeksen (CCI). CCI er et system som tildeler punkter for samtidige sykdommer, og når de legges sammen kan anvendes for å forutsi dødelighet. Pasientene ble inkludert i studien dersom de ble kjent for å ha muskel-invasiv urothelial carcinoma av blæren (andre histologier som småcellet og adenokarsinom, ble ekskludert. Naturen og varighet av neoadjuvant kjemoterapi er også tilgjengelig i databasen. Viktigere , nyrefunksjon og kroppsmasseindeks (BMI) blir registrert på tidspunktet for den første pasienten møter (dvs. før mottak av neoadjuvant kjemoterapi og kirurgiske inngrep). Disse verdiene ble brukt til å beregne CrCl bruke senere definert metodikk.
Beregning av CrCl
Standard metoder ble brukt for å generere estimater av CrCl hjelp av Cockroft-Gault, CKD-EPI, og MDRD ligninger Spesielt Cockcroft-Gault ligningen var som følger:. Spesielt , CrCl og SCR refererer til CrCl og serumkreatinin, henholdsvis The CDK-EPI ligningen var som følger:. Den MDRD ligningen var som følger:
Statistical Analysis
Demografisk, clinicopathologic informasjon og kliniske utfall data ble rapportert, med undergrupper basert på aktuarmessige mottak av neoadjuvant cisplatin-basert kjemoterapi. Det primære endepunktet av denne retrospektive analysen var å finne ut om Cockroft-Gault og CKD-EPI ligninger identifisert ulike andeler av cisplatin-kvalifisert pasienter blant pasienter med MIBC som fikk cystektomi. Cisplatin valgbarhet ble definert som en CrCl på 60 ml /min. Effekt av beregningsmetode om kvalifikasjons proporsjoner ble sammenlignet ved hjelp av en enveis ANOVA test. Testing for forskjeller i demografiske eller clinicopathologic variabler mellom undergrupper av pasienter (tabell 1 og 2) ble gjort ved hjelp av chi-kvadrat test og student
t
-test for kategoriske og kontinuerlige data, henholdsvis. Som et sekundært endepunkt var andelen pasienter som anses cisplatin-kvalifisert av MDRD ligningen ble sammenlignet med andelen som stammer fra CKD-EPI ligningen. Cisplatin-valgbarhet ble også vurdert i undergrupper basert på alder, CCI poengsum og rase.
Resultater
Pasient Kjennetegn
Totalt 126 pasienter ble identifisert som hadde (1) en diagnose av MIBC, (2) hadde fått cystektomi på City of Hope, og (3) hadde tilstrekkelig data tilgjengelig for å vurdere nyrefunksjonen ved de tre foreslåtte metoder. Flertallet av pasientene var menn (83%). Totalt 34 pasienter (27%) fikk neoadjuvant kjemoterapi. Av disse 34 pasienter, 29 pasienter (85%) hadde en CrCl 60 mL /min. Interessant, blant pasienter som ikke har mottatt kjemoterapi (n = 92), majoriteten (64%) hadde også en CrCl 60 mL /min. Som nevnt i tabell 1, median alder var høyere hos pasienter med en CrCl ≤60 ml /min, og median body-mass index (BMI) var lavere i disse kohortene, så vel. Noen få pasienter ( 10%) ble karakterisert som å ha klinisk T3 eller T4 sykdom
Operasjon utfall og Patologiske funn
Som oppsummert i tabell 2, Studer orthotopic neobladder, ileal kanal, og Indiana. posen urin avsporing ble utført med samme frekvens (40%, 35% og 25% henholdsvis). Som det er vår praksis for å unngå kontinentets avsporing hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kontinentets omkjøringer (Indiana veske eller Studer neobladder) var hyppigere hos pasienter med høyere CrCl. Median operasjonstid og estimert blodtap ikke varierer betydelig blant grupper inndelt etter kjemoterapi kvittering og Cockcroft-Gault beregnet CrCl. Til tross for det faktum at 10% av pasientene som ble karakterisert som å ha klinisk T3 /T4 sykdom før cystektomi, ble 31% kjennetegnet ved å ha patologisk T3 sykdom og 11% var karakterisert ved å ha patologiske T4 sykdom. Flertallet av pasienter med patologisk T3 og T4 sykdommen hadde ikke fått neoadjuvant kjemoterapi, mens flertallet av pasienter med patologisk down-staging (dvs. resultatene av patologisk T0, Ta eller T1 sykdom) hadde fått denne modalitet.
cisplatin kvalifikasjon
Som tidligere nevnt, cisplatin berettigelse ble definert av en beregnet CrCl av 60 ml /min. Det primære målet med studien var å finne ut om CKD-EPI ligningen identifisert en større andel av pasientene å være cisplatin-kvalifisert i forhold til Cockcroft-Gault ligning, for å støtte tidligere publiserte studier. [16] Til slutt, som nevnt i figur 1, var det ingen forskjell i dette forhold, med 70% og 71% av pasientene ansett som cisplatin-kvalifisert av CKD-epi og Cockcroft-Gault metoder, henholdsvis (P = 0,9). Tilsvarende hadde det MDRD ligningen ikke gi signifikante forskjeller i cisplatin-valgbarhet.
Analyser ble deretter utført, vurdere cisplatin valgbarhet ved hjelp av de samme tre ligninger i undergrupper delt etter alder, rase og CCI poengsum. Ingen forskjeller i andelen av cisplatin-valgbarhet ble sett hos pasienter 60, 60-70 eller 70-80 år (figur 2a). Men i undergruppe av pasienter alder 80 (n = 24), CKD-EPI ligningen identifisert en mye mindre andel av cisplatin-kvalifisert pasienter (25%) sammenlignet med den Cockcroft-Gault ligning (50%) eller MDRD ligning (63%). Ved å rase, de tre ligningene gitt noen forskjeller i cisplatin-valgbarhet blant pasienter karakteriseres som ikke-spanske hvite, spanske hvit, og andre (figur 2b). Spesielt vår studie inkluderte bare en svart pasient, noe som begrenser vår evne til å utlede samsvar av de 3 ligninger i denne rasegruppe. Ingen signifikante forskjeller i cisplatin-valgbarhet ble registrert i undergrupper delt på CCI score, uavhengig av CrCl ligningen brukes (figur 2c).
Diskusjoner
I denne studien, vi kunne ikke gjenskape resultatene tidligere rapportert av Tsao
et al
. [16] Spesielt fant vi ikke at CKD-EPI ligningen var mer sannsynlig å anse pasienter cisplatin-kvalifisert i forhold til Cockcroft-Gault ligningen. Tvert imot, våre funn tyder på at CKD-EPI-ligningen kan være mindre sannsynlig å anse pasienter cisplatin-kvalifisert for pasienter på 80. Lignende funn ble registrert i undergruppe av pasienter som er definert som «andre» rase.
Som også anerkjent av Tsao
et al
, rapporter som disse kan bare karakteriseres som hypotese generere. Men vi tar den ekstra skritt for å karakterisere aktuariell bruk av neoadjuvant kjemoterapi i vår årsklasse, som var omfattet utelukkende av pasienter med MIBC (Tsao
et al
vurderes en blandet kohort av pasienter med både lokal og metastatisk sykdom) . Som nevnt i tabell 1 av 95 pasienter med CrCl 60 ml /min ved Cockcroft-Gault, bare 31 pasienter (33%) fikk denne modalitet. Disse dataene tyder på at selv om den CKD-EPI ligning resulterte i en beskjeden økning i estimert CrCl, mange pasienter med tilfredsstillende verdier vil likevel ikke motta neoadjuvant kjemoterapi. Andre store serien har produsert lignende funn. For eksempel, blant 238 pasienter med MIBC mottar cystektomi ved University of Texas Southwestern Medical Center, ble det bemerket at 97 pasienter (67%) hadde nyrefunksjonen tilstrekkelig for cisplatin. [17] Men bare 25 pasienter (17%) fikk til slutt neoadjuvant kjemoterapi. En sammenligning av mottakere og ikke-mottakere av neoadjuvant kjemoterapi med CrCl 60 ml /min i vår serie viser liten forskjell i baseline karakteristika (f.eks BMI, CCI og klinisk stadium) mellom gruppene. Det er verdt å merke seg at det er andre objektive faktorer utenfor CrCl som kan påvirke bruk av neoadjuvant kjemoterapi, som nevropati, hørselstap, funksjonsnivå og komorbide tilstander – sikkert, disse faktorene kan begrense bruken av neoadjuvant kjemoterapi i en liten andel av pasientene . Men ser vi for oss at andre subjektive faktorer (pasient preferanse, lege preferanse, etc.) kan spille en større rolle i å veilede beslutningen om neoadjuvant terapi.
Flere svakheter ved undersøkelsen bør bemerkes. Først blir sammenligninger tilbudt mellom tre ligninger ofte brukt for å estimere CrCl. Imidlertid har ingen av disse ligningene representerer en «gullstandard» – ideelt sett, sammenligninger ville bli gjort for å målte CrCl. Det har blitt foreslått at den målte CrCl kan være den optimale metode til å skjelne hensiktsmessig skjelne kandidater for cisplatinbehandling. [18] Selv om tidkrevende, og kanskje mer kostbart, den målte CrCl ville sannsynligvis gi den mest nøyaktige estimat av nyrefunksjonen. Et alternativ til målt CrCl kan være tilsetning av serum cystatin C til en standard laboratorie-panel; kombinasjonen av serum cystatin C til estimert GFR av CKD-EPI syntes å forutsi den faktiske GFR med større presisjon. [19] En annen begrensning er at de data som presenteres heri er avledet fra en enkelt institusjon. Et større utvalg hentet fra flere institusjoner kan gi et mer realistisk beretning om praksis mønstre for MIBC. Som nevnt, bare 17% av pasientene som var cisplatin-kvalifisert (basert på en Cockcroft-Gault anslått CrCl 60 ml /min) fikk neoadjuvant behandling. Disse tallene er lavere enn estimatene for neoadjuvant kjemoterapi bruk fra National Cancer Database publisert i 2007. [20] En tredje bemerkelsesverdig begrensning er at vi utelater fremtredende kliniske endepunktene fra vår analyse, som sykdomsfri overlevelse (DFS) eller total overlevelse ( OS). Vi har tidligere publisert resultatene av pasientene som fikk neoadjuvant CG og MVAC fra våre institusjonelle serien i en egen rapport. [21] Til syvende og sist vil det være informativt å vite om feilklassifisering av pasienter som cisplatin-kvalifisert har en ødeleggende effekt på klinisk utfall. Men som dataene her antyder, det er flere faktorer som kan til slutt fraråde bruk av neoadjuvant kjemoterapi. Åpenbart er cisplatin «berettigelse» basert på nyrefunksjon ikke den eneste føreren av neoadjuvant kjemoterapi bruk. En ekstra begrensning av vårt arbeid er at den primære årsaken til non-mottak av neoadjuvant kjemoterapi (f.eks pasient preferanse, lege preferanse, nyrefunksjon, etc.) ikke var konsekvent dokumentert blant våre pasienter – samler dem i ettertid ville være utfordrende og under til betydelige skjevheter. Endelig har vi ikke rapportert adjuvant behandling. Rollen som adjuvant kjemoterapi er diskutabel, og mange viktige studier av adjuvant behandling har vært plaget av methodologic problemer og problemer med periodisering som utelukker nyttige resultater. Videre, gitt at vi er en tertiær omsorgssenter, mange pasienter får sin preoperativ og operativ behandling på vår side, men kommer tilbake til en lokal utøver for videre behandling. Som sådan, kan vår fangst av adjuvant behandling være ufullstendig.
Galsky
m.fl.
har foreslått en konsensus definisjon for å identifisere pasienter med metastatisk urothelial karsinom «uegnet» for cisplatin kjemoterapi. [10 ], [22] definisjonen er delvis basert på nyrefunksjon, enten målt eller estimert. Hvis anslått, er et forslag gjort at CKD-EPI ligningen brukes, refererer en samlet analyse som sammenligner MDRD og CKD-EPI i ikke-onkologi populasjoner. [15] Selv om vår studie har tidligere bemerket begrensninger, reflektere vi på den relative fortjeneste av Cockroft-Gault, MDRD og CKD-EPI ligninger i en befolkning utelukkende består av pasienter med MIBC. Basert på våre data, kan det være for tidlig å erstatte den CKD-EPI ligningen for Cockroft-Gault ligning i kommende studier i blærekreft evaluere cisplatin-baserte neoadjuvant kjemoterapi. For å feile på siden av forsiktighet, kan disse studiene standard bruke målt CrCl å bestemme valgbarhet. Selv om en prøve spesielt dedikert evaluere de nevnte ligninger er lite sannsynlig, kan en prospektiv sammenligning av disse ligningene lett bygges inn i enhver kommende studie neoadjuvant cisplatin-basert kjemoterapi.
