Abstract
Bakgrunn
tumor heterogenitet er en viktig faktor for motstand i solide svulster. FDG-PET /CT kan identifisere tidlig under kjemoterapi ikke-responsive lesjoner i hele kroppen svulsten belastning. Denne prospektive multicentric proof-of-concept studie utforsker intra-individuell metabolsk respons (mR) heterogenitet som en behandlingseffekt biomarkør i chemorefractory metastatisk kolorektalcancer (mCRC).
Metoder
Standardisert FDG-PET /CT ble utført ved baseline og etter den første syklusen av kombinert sorafenib (600mg /dag i 21 dager, deretter 800mg /dag) og kapecitabin (1700 mg /m² /dag administrert D1-14 hver 21. dag). MR Vurderingen ble kategorisert i henhold til andelen av metabolsk ikke svarer (ikke-MR) lesjoner (stabil FDG opptak med SUVmax nedgang 15%). Blant alle målbare lesjoner
Resultater
Ninety -To pasienter ble inkludert. Median total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) var 8,2 måneder (95% KI: 6.8-10.5) og 4,2 måneder (95% KI: 3.4-4.8) hhv. I de 79 pasientene assessable, tidlig PET-CT viste ingen metabolsk ildfast lesjon i 47%, en heterogen mR med minst ett ikke-mR lesjon på 32%, og en konsekvent ikke-mR eller tidlig sykdomsprogresjon hos 21%. På undersøkende analyse, pasienter uten enhver ikke-mR lesjon viste en signifikant lengre PFS (HR 0,34, 95% KI: 0,21 til 0,56, P-verdi 0,001) og OS (HR 0,58, 95% KI: 0,36 til 0,92, P -verdi 0,02) sammenlignet med de andre pasienter. Andelen ikke-MR lesjoner innen svulsten lasten ikke innvirkning PFS /OS.
Konklusjon
Tilstedeværelsen av minst en metabolsk ildfast lesjon er assosiert med et dårligere resultat i avanserte mCRC pasienter behandlet med kombinert sorafenib-kapecitabin. Tidlig påvisning av behandling-indusert mR heterogenitet kan representere et viktig forebyggende effekt biomarkør i mCRC
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT01290926
Citation. Hendlisz A, Deleporte A, Delaunoit T, Maréchal R, Peeters M, Holbrechts S, et al. (2015) den prognostiske betydningen av Metabolsk Response heterogenitet i metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 10 (9): e0138341. doi: 10,1371 /journal.pone.0138341
Redaktør: Daniele Santini, Universitetet Campus Bio-Medico, ITALIA
mottatt: 6 august 2015; Godkjent: 27 august 2015; Publisert: 30.09.2015
Copyright: © 2015 Hendlisz et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Institut Jules Bordet sponset denne studien. Bayer Healthcare AG innredet både stipend og sorafenib men spilte ikke lenger rolle. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM hadde tilgang til rådata. Den tilsvarende forfatteren hadde det endelige ansvaret for å sende inn for publisering. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne av dette manuskriptet har lest journalen politikk og har følgende konkurrerende interesser: Institut Jules Bordet sponset denne studien. Bayer Healthcare AG finansiert denne studien ved å gi både en bevilgning og sorafenib men spilte ikke lenger rolle. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM hadde tilgang til rådata. Den tilsvarende forfatteren hadde det endelige ansvaret for å sende inn for publisering. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. AH spilt en rådgivende rolle og mottatt honorarer fra Sirtex, Roche, Bayer, Sanofi og Amgen; M. Paesmans spilt en rådgivende rolle og mottatt honorarer fra Merck, Roche, Bayer, Sanofi og Amgen; M. Piccart spilt en rådgivende rolle og mottatt honorarer fra Roche Bayer; PF spilt en rådgivende rolle og mottatt honorarer fra Sirtex, Roche, Bayer. Alle andre medforfattere har ingen interessekonflikter å avsløre. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer
Innledning
Utvikling av nye behandlingsformer for solide svulster er for tiden anstrengt ved å øke regulatoriske krav til bedre definere subpopulasjoner peiling resistente sykdommer for å spare pasienter fra ubrukelige toksisitet og samfunnet fra uoverkommelig kostnader i tilfelle av ineffektive behandlinger.
Tumor heterogenitet gjennom eksistensen av resistente subkloner (genetisk drift) eller lokale miljøfaktorer er i dag akseptert som en viktig determinant for behandling motstand. Imidlertid er sensitive biomarkører av tumor heterogenitet mangler. [1-3] Nåværende respons vurderingsmetoder ved hjelp av morfologi (RECIST bruker MR /CT) eller metabolisme (PERCIST hjelp FGD-PET /CT) tillater ikke beskrivelsen av svulsten heterogenitet fordi dikotomisering av reaksjon (i motsetning til ikke-respons) krever summering av målingene eller valg av en enkelt mest representative lesjon [4]. Videre har de fleste av de nye biologisk behandling gjengi responsevaluering enda vanskeligere ved infrequency av tumorkrympning. [5-8]
Imaging svulst metabolisme ved hjelp av
18F-fluorodeoxyglucose positronemisjonstomografi kombinert med computertomografi (FDG-PET /CT) tillater rask identifisering av behandlings ildfast lesjoner med en høy negativ prediktiv verdi (NPV). [9 -14] FDG-PET er i dag sentralt i de internasjonale anbefalingene for svar vurdering for Hodgkins sykdom og aggressive non-Hodgkins lymfom, der medisinske forhold det brukes ofte som grunnlag for terapeutiske avgjørelser. [14-17] I kontrast solide tumorer ofte er mer motstandsdyktige overfor behandling og avdekke mindre og langsommere endringer i FDG opptak i henhold til terapi fører til eksistens av forskjellige kriterier for metabolsk respons vurdering etter lesjonen så vel som på pasientens nivå. [ ,,,0],18,19] Denne pågående diskusjon forklare hvorfor metabolsk bildebehandling har fortsatt ikke fått en biomarkør status i solide tumorer.
metabolsk bildebehandling gir en hel-kropp kvantitativ vurdering av behandlingsinduserte endringer i tumor glykolyse tidlig etter behandlingsstart, før noen morfologiske endringer er observert. Det har derfor potensial til å påvise tumor heterogenitet ved å avsløre hvordan ulike kreft nettsider oppføre seg i respons på behandling.
Flere forsøk tyder menings klinisk aktivitet kombinert sorafenib-kapecitabin ved metastatisk brystkreft og tykktarmskreft. Men den betydelige toksisitet av kombinasjonen gjør dens bruk praktisk talt uforenelig med en palliativ omgivelser, noe som ytterligere understreker behovet for å identifisere en følsom biomarkør for pasientens valg. [20,21] Foreløpige rapporter i lunge og nyre-kreft antyder at FDG-PET-basert metabolsk respons vurdering kan brukes som en prediktiv biomarkør av sorafenib. [22,23]
rettssaken er en proof-of-concept studie designet for å utforske intra-individuell mR heterogenitet som en prognostisk biomarkør for denne kombinasjonen av en biologisk og cellegift i mCRC.
Materiale og metode
belgiske kompetente myndigheter og etiske komiteer av de 6 deltakende sentre godkjent studiet (EudraCT 2010-023695-91, clinicaltrials.gov NCT01290926) , utformet som en potensiell flersentriske enarmet fase II, med ett-trinns opptjening.
Pasienter med histologisk verifisert inoperabel metastatisk CRC svikter alle standard behandlinger, men ikke nødvendigvis bevacizumab var kvalifisert. Eksklusjonskriterier var kontraindikasjoner for kapecitabin og sorafenib, ECOG performance status (PS) 1, alder 18 år, og cerebral metastaser. Normal orgel og benmargsfunksjon, en forventet levealder 12 uker, og en signert informert samtykke var nødvendig
Begge legemidlene ble gitt muntlig på poliklinisk basis: sorafenib 200mg om morgenen og 400 mg om kvelden. hver dag for den første syklus, deretter 400 mg to ganger om dagen hver dag; kapecitabin 850 mg /m
2 ganger daglig på dag 1 til 14, hver 21. dag. En syklus ble definert som en 21-dagers periode. Bivirkninger ble rapportert i henhold til National Cancer Institute Criteria, versjon 3.0 (https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf). Studie medisiner skulle bli stoppet ved sykdomsprogresjon eller når uakseptabel toksisitet inntraff. RECIST 1.1-radiologisk respons ble vurdert lokalt hver sykluser (6weeks). Pasientene ble fulgt inntil objektiv sykdomsprogresjon og deretter hver 3. måned for å overleve vurdering.
FDG-PET /CT Imaging
For FDG-PET /CT, pasienter ble henvist til en av de fem deltar PET /CT-sentre, som tidligere er godkjent for deltakelse basert på FDG-PET fantom bildebehandling studie for kvalitet sentrale vurderings [24]. En uavhengig akademisk molekylær avbildning kjernen laboratorium (OriLab) sentralisert alle FDG-PET /CT-bilder gjennom anonymiserte CD-ROM overføringer, sjekket bildekvaliteten, DICOM overskrifter, compliance til Standard prosedyrer Imaging manuelle og bildebehandling case rapportskjemaer.
Baseline FDG-PET /CT ble utført i løpet av 7 dager før kjemoterapi initiering og gjentatt under de samme tekniske og pasientens tilstand på dag (D) 21 (range D19-D23), med D1 som den første dag av kjemoterapi administrering. Før FDG injeksjon, faste ≥ 6 timer og glykemi nivåer 120 mg /dL for ikke-diabetikere, og 180 mg /dL for diabetespasienter var nødvendig. Korttidsvirkende insulin bruk på dagen av FDG-PET /CT var ikke tillatt.
PET /CT ble igangsatt 60 til 90 minutter etter intravenøs injeksjon av 3.7 til 7.4 MBq /kg FDG, optimalisert for kroppsvekt . Lignende FDG aktivitet (+/- 15%) og tidsvindu (+/- 15 minutter) ble benyttet for den andre PET /CT.
Hele kroppen skanning med en lav dose CT (uten intravenøs eller oral kontrast fra proksimale femur til skallen) ble utført, umiddelbart etterfulgt av PET-oppkjøpet. Imaging anskaffelse og ombygging holdt seg stabilt over hele studieperioden. Den andre FDG-PET /CT var strengt blindet for etterforskerne, og ble ikke lagt til pasientens (elektronisk) pasientjournal.
Standarden opptak (SUV) av FDG brukte var lean body mass-basert maksimal SUV verdi innenfor lesjon (SUVmax, g /ml).
Alle FDG-PET /CT-bildene ble analysert i grupper som bruker samme programvare (PETVcar versjon 4.6, General Electric, USA) og vise teknikker. To senior nukleærmedisinske leger (PF, CG) utføres uavhengig mR analyser ved hjelp av en forhåndsdefinert tre-trinns metode [13] Først på baseline PET /CT, ble mållesjoner identifisert etter følgende kriterier:. Transaksialtomografiscanner diameter (målt på CT av PET /CT) 15 mm, intens FDG opptak ( 2 x normal lever parenchym opptak) og med en utvetydig neoplastiske basis. Hver lesjoner ble deretter klassifisert som ikke-reagere (nedgang på SUVmax på andre PET-CT 15%) eller svare. For det andre ble pasientene klassifisert i henhold til angrepne distribusjon av mR; klasse I: fravær av ethvert metabolsk ikke svarer lesjon, klasse II: viser en mindre del av hele kroppen tumor belastning en ikke-respons, klasse III: Har stor del av hele kroppen mål tumor belastning ikke reagerer, og, klasse IV: all mållesjoner er ikke svarer, eller tilstedeværelse av en progressiv lesjon (progresjon definert som 25% økning av SUVMax, eller utseende av en ny lesjon). (Fig 1) Til slutt, ulike metoder for pasientrespons dikotomisering (metabolske respondere versus ikke-respondere) ble utforsket
Klasse 1:. No metabolske svarer lesjon; Klasse 2: mindretall svarer lesjon blant hele kroppen mål tumor belastning; Klasse 3: parten av hele kroppen mål tumor belastning reagerer ikke; Klasse 4:. Alle mållesjoner er ikke svarer, eller tilstedeværelse av progressive lesjoner [progresjon definert som 25% økning av FDG opptak på andre PET, eller utseendet på en ny lesjon]
statistiske hensyn
et første co-primære målet definert minimal klinisk aktivitet er nødvendig for å utforske negativ prediktiv verdi av metabolsk respons bildebehandling på OS som en overlevelse ved 6 måneder 30% i henhold til eksisterende litteratur på chemorefractory CRC. For å avvise nullhypotesen at 6 måneders-OS renten vil bli 30% ved hjelp av en binomisk fordeling, en 1-sidig test med α = 0,025 og en kraft på 90% i tilfelle av en ekte 6 måneder-OS ≥ 50% ble benyttet, som krever en prøvestørrelse på 66 kvalifiserte pasienter ble fulgt i minst 6 måneder. En intent-to-treat (ITT) tilnærming ble brukt.
Den andre co-primære målet var den prognostiske verdien av mR klassifisering. Basert på en tidligere studie, [13] og i påvente av en 95% valgbarhet rate, en 50% tidlig PET /CT non-respondere rente, og en hazard ratio (HR) rundt 0,385 for sammenligning mellom overlevelse distribusjoner, 54 hendelser var nødvendig for 90% strøm og en tosidig logrank test på 2,5% nivå.
Fordi mR hastigheten overvåkes i løpet av studien var høyere enn forventet, antall hendelser som skal følges ble økt til 62. Dette vedtaket ble tatt uten å endre HR for å bli oppdaget, og uten å estimere denne HR under studien oppførsel.
Delmål var å beskrive PFS, objektiv responsrate og giftighet og for å bestemme den prediktive verdien av tidlig MR på PFS.
For første co-primære målet, 6 måneders-OS, median (m) OS og mPFS ble beregnet ut fra pasientens inkludering. For det andre co-primære målet ble prediktiv verdi vurdering av mR på OS og PFS gjort fra tidspunktet for den andre FDG-PET /CT på pasienter som har gjennomgått den andre FDG-PET /CT for å kontrollere for garanti-tid bias. [25] PFS ble beregnet opp til tidspunktet for sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som skjedde først. Kaplan-Meier estimater ble brukt for å karakterisere PFS og OS, og den log-rank test for å undersøke sammenligninger mellom overlevelseskurver. Cox proporsjonal farer modellen ble brukt til å beregne HR og deres 95% KI
multivariat analyse ble utført ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell. Variabler med univariate P-verdi 0,20 ble vurdert som mulige prediktorer i den multivariate modellen. Vi utførte trinnvis frem utvalg av variabler, det vil si frem til valget, men på hvert trinn variabler allerede i modellen kan bli droppet hvis tilhørende p-verdi ble 0,05. Hvis du vil kontrollere den endelige modellen, ble også bakover utvalg av variabler utføres på alle variabler med univariate p-verdi 0,20, noe som resulterer i det samme settet med variabler [26]
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS 9.4 (. SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og GraphPad Prism 6 programvare.
Pasienter funnet med en tidlig metabolsk progressiv sykdom (klasse IV) ble ikke ekskludert fra de statistiske analysene som målene på papiret skulle viser den prediktive verdien av tidlig metabolsk respons på OS og PFS, som innebærer nødvendigheten av en intent-to-treat analyse. Arrangementet «progresjon» i definisjonen av PFS er dessuten en radiologisk progresjon. Pasienter som tilhører klasse IV ikke oppfyller denne definisjonen av radiologisk progresjon, som fortsatt er en hendelse for å bli spådd.
Resultater
Mellom februar og oktober 2011 ble 97 pasienter fortløpende registrert i 6 kliniske sentra . Den CONSORT diagram detaljer de grunner for å vurdere 5 pasienter som ikke kvalifisert, unntatt dem fra all analyse (figur 2). De kvalifiserte pasienter (
N
= 92), median alder 63 (range 28-83), mann /kvinne forhold på 54/46, PS 0 (55%) eller 1 (45%) fikk en median på 5 (range 0-44 +) sykluser av sorafenib-kapecitabin etter en historie med en median på 3 (range 1-6) tidligere terapi linjer inkludert bevacizumab hos 55% av pasientene. Kodoner 12-13 KRAS-mutasjoner var til stede i 52%.
Toxicity (tabell 1)
Pasienter presentert en median på 7 (Q1 = 4, Q3 = 9) forskjellige bivirkninger under behandlingen. Alle bortsett fra en pasient minst én toksisitet av en hvilken som helst grad, hvorav 61,4% med i det minste ett klasse III-IV. Grad III-IV bivirkningene var hovedsakelig tretthet (21,6%), hånd-fot hudreaksjoner (HFSR) (15,9%) og diaré (12,5%). Ingen toksiske dødsfall ble observert. Toksisitet førte til en dose endringer i 63,6% og terapi seponering i 5,7% av tilfellene
Overlevelsesdata og radiologisk respons
MOS og mPFS var 8,2 måneder (95% KI: 06.08 til 10.05). og 4,2 måneder (95% KI: 3.4-4.8) hhv. OS ved 6 måneder var 71% (65/92) (95% KI: 61% -79%), betydelig høyere enn 30% minimal effektivitetsnivå forhåndsdefinert i den statistiske plan (
p
-verdi . 0,001), møte den kliniske co-primært endepunkt
Ifølge RECIST, ble delvis respons observert i 7/92 pasienter (7,6%, 95% KI 2,2 til 13,0). I de 79 assessable pasienter ble sykdomskontroll ved første evaluering (partielle responser og stabile sykdommer i henhold til RECIST) bemerket i 32/37 (80%) av pasientene med konsistent mR versus 24/42 (57%) i andre pasienter (
p
-verdi 0,006) (tabell 2)
Metabolsk respons analyse
MR data var tilgjengelig for 79 pasienter. 37 (46,8%) ble klassifisert som klasse JEG; 14 (17,7%) som klasse II; 11 (13,9%) som klasse III; og 17 (21,5%) som klasse IV. Innenfor klasse IV, 8 pasienter (10%) viste tidlig metabolsk sykdom progresjon.
Pasienter uten metabolsk ikke-responderende lesjoner (Klasse I) utført bedre enn pasienter med heterogene svar (klasse II og III) eller med en konsekvent frafall eller progressiv sykdom (klasse IV). Forskjellen mellom de fire klassene er statistisk signifikant for mPFS (
p
-verdi 0,001), men ikke for MOS (
p
verdi = 0,13). (Fig 3A og 3B)
Klasse 1: ingen metabolsk svarer lesjon; Klasse 2: mindretall svarer lesjon blant hele kroppen mål tumor belastning; Klasse 3: parten av hele kroppen mål tumor belastning reagerer ikke; Klasse 4: alle mållesjoner er ikke svarer, eller tilstedeværelse av progressive lesjoner [progresjon er definert som 25% økning av FDG opptak på andre PET, eller utseendet på en ny lesjon]. * Fra datoen for den andre FDG PET-CT
To klassifiseringer ble ansett for rapportering respons i en dikotomisert måte i henhold til mR heterogenitet blant lesjoner. Klasser (I og II) versus klasser (III og IV ), [13] og klasser (I) versus klasser (II + III + IV). Den første sammenligner resultatet i henhold til dominans av ikke-MR lesjoner i tumoren belastning, den andre i henhold til konsistensen av mR (tabell 3, figur 4). «Bruke» dominans «klassifisering for å definere tidlig metabolsk ikke respons, ble den andre co-primære målet, som var å identifisere en prognostisk verdi på overlevelse for tidlig metabolske vurdering, ikke møtte mens det var vellykket å diskriminere pasienter i henhold til deres utfall hjelp den utforskende «konsistens» klassifisering «. Fem av de 42 pasienter (12%) med minst ett ikke-svarer lesjon forble fri for sykdomsprogresjon ved 6 måneder, sammenlignet med 15 av 37 klasse i pasienter (41%) (
p
-verdi 0,005).
multivariat analyse etter trinnvis variabel utvalg av alder, PS, antall tidligere kjemoterapi linjer, bevacizumab forbehandling, sex, Body Mass Index (BMI), HFSR forekomst og mR beholdt fravær av metabolsk resistente lesjon (klasse i) som den eneste variabelen signifikant korrelert med både Mos og mPFS (tabell 4).
Diskusjoner
tumor heterogenitet, rives som sameksistensen av genomisk forskjellige subkloner innenfor en pasient tumor belastning eller til lokale miljøaspekter, er anerkjent som en viktig faktor for resistens mot behandlingen i solide tumorer. [1-3] Men interlesional svulst heterogenitet i metastaser dekkes ikke av dagens svar vurderingsmetoder på grunn av analysen «metodikk utføre midling av svar blant lesjoner. Denne prospektive multicentric proof-of-concept studie utforsket interlesional mR heterogenitet som en biomarkør for behandling motstand i avanserte solide tumorer.
Som tidligere rapportert i flere solide tumorer, FDG-PET /CT respons vurdering etter en behandling syklus gjør en rask identifisering av ikke-reagere lesjoner /pasienter, oppfyller de nødvendige forutsetninger for å bli potensielt en god prediktiv biomarkør, som er avgjørende for å unngå ubrukelig toksisitet. [4,9-12,22,27] Videre betydelige utvikler og implementering av standardiserte metodikk for FDG-PET /CT bildebehandling, inkludert homogenisering av bilde prosedyrer og pasientens forberedelser, kvalitetskontroll og uavhengig sentral analyse, gir nå sin bruk i multicentric studier. [24,27,28]
studere tumor heterogenitet krever måling av respons av hele grunnlinjen metastatisk tumorbelastning uten begrensning i antall eller område. Men eksisterende morfologisk (WHO, RECIST) og metabolsk (EORTC, PERCIST) respons vurderingsmetoder ikke tar hensyn til dette svaret heterogenitet fordi de bare vurdere et begrenset antall operatør valgt mållesjoner og /eller utføre summere eller midling av responsvariabler . [4,19,29,30] Videre blir klassisk utført sent under behandling, disse vurderingskriteriene måle respons, mens fra et klinisk synspunkt, er det tilstedeværelsen av ikke-respons som utløser behovet for behandling tilpasning. For dette, basert på tidligere undersøkelser, for å optimalisere den negative prediktiv verdi (NPV) fra mR vurdering, en 15% cut-off-verdi på SUVmax minke i stedet for standard 25-30% respons cut-off-verdien er valgt. [ ,,,0],18,31] Slike lav cut-off verdi maksimalt unngår uberettiget fornektelse til en potensielt aktiv behandlingsregime.
Når det gjelder karakterisering av responsen heterogenitet blant lesjoner denne studien, som ble vedtatt en flertrinns beskrivende prosedyre. Først ble en lesjon-by-lesjon respons analyse av alle målbare lesjoner på baseline FDG-PET /CT uten begrensning av deres antall utførte påføre 15% cut-off for frafallet. Deretter ble en pasient basert 4-klasseklassifikasjonen brukt, beskriver tilstedeværelsen og andelen av metabolsk ikke-responderende lesjoner hos hel-legeme tumor belastning. [13]
Ved hjelp av en slik metode, 22% av pasientene viste totale behandlingsresistens hvorav 10% viste tidlig metabolsk sykdom progresjon på 3 uker. Denne observasjonen viser viktigheten av å utføre grunnlinjen FDG-PET /CT så nært som mulig før starten av testet Drug Administration, fordi rask sykdomsutvikling i dette tidsrommet kan føre til falsk negativ mR vurdering.
På derimot, etter en behandlingssyklus, 32% av pasientene viste heterogene metabolske reaksjoner som kombinerer motstandsdyktig med potensielt svarer lesjoner (klasse II og III). Av disse 18% viste ikke-mR i den mindre, mens 14% viste en ikke-mR i hoveddelen av tumorbelastningen. Andelen av heterogene respons observert i denne studien er betydelig, noe som bekrefter tidligere observasjoner i en uavhengig mCRC pasientgruppen behandlet med kjemoterapi, der heterogenitet av mR ble beskrevet i 67% av pasientene. [13] Andre sammenligninger er umulig fordi informasjon om heterogenitet mangler i de fleste tilgjengelig litteratur, som gjelder dikotomisering til respons vurdering. [32-34]
Ja, for klinisk beslutningstaking, responsen vurderingen er generelt rapportert dichotomously, fordi klinikere må bestemme om du vil fortsette eller tilpasse initiert behandling. Slik informasjon reduserende respons rapportering kan bare være tilstrekkelig i tilfelle av homogene mR, men visker nyttig informasjon i tilfelle respons heterogenitet.
Outcome analyse i denne studien indikerte at mPFS og MOS er sammenlignbar hos pasienter som bærer ett eller flere metabolsk resistente lesjon. Kun pasienter uten motstandsdyktig lesjon (klasse I) syntes å ha et bedre resultat (mPFS og Mos) sammenlignet med alle andre. Derfor ser det ut til at tilstedeværelsen men ikke antall /andelen ikke-reagere lesjoner er den viktigste prognostiske determinant. Dessuten er dens verdi forsterket av en multivariat analyse viser fraværet av en hvilken som helst metabolisk behandlingsresistente lesjonen som en selvstendig prognostisk faktor for både PFS og OS.
A gyldig vurdering av en prediktiv biomarkør krever en betydelig grad av aktivitet av regime under studien. Dette ble oppnådd, som 71% av de inkluderte pasientene var fremdeles i live ved 6 måneder, som var betydelig høyere enn den minimale aktivitet forhåndsdefinert i studiedesign. ITT analyse av de 92 kvalifiserte pasientene viste en mPFS på 4,2 måneder og en MOS på 8,2 måneder respektivt, noe som tyder på en samlet gunstig effekt for denne legemiddelkombinasjonen sammenlignet med de siste historiske data med 2 måneder mPFS og 4-6 måneder Mos i samme klinisk setting . [6,31,35-37]
Dessuten, denne studien bekrefter behovet for en effektiv logisk respons biomarkør for en sorafenib holdig diett, på grunn av den høye toksisitetsprofilen sammen med de fattige følsomheten morphology- baserte bildediagnostikk (CT /MR) for å påvise svar (bare 8% av delvis respons i henhold til RECIST) under behandlingen. [7,8,38]
En viktig anvendelse av standardiserte metabolske bildebehandling er ventet tidlig i legemiddelutvikling (fase i-II) av to grunner: (i) som FDG-PET responsanalyse synes å være korrelert med prognose, det gir en rask vurdering av det nye stoffet aktivitet selv i små pasientgrupper, og (ii) bildeveiledet biopsi av resistente lesjoner kunne identifisere den molekylære basis for behandling motstand ved å demonstrere genomisk eller epigenomic heterogenitet.
i denne studien for eksempel halvparten (47%) av pasientene viste ikke noen bestandig lesjon, noe som indikerer en bemerkelsesverdig aktivitet nivå for et slikt tungt pre-behandlede pasienter befolkningen, uventet av klassisk morfologisk bildebehandling.
Videre i metastatisk setting, FDG-PET /CT kan gi et verktøy for identifisering av pasienter med en eller svært få metastatisk sider motsette til behandling for hvem videreføring av uendret terapi bærer en grim prognose. Dette øker potensialet for å legge lokoregional ablativ behandlinger ledet av den avbildning av metabolsk reaksjon, for å oppnå homogenitet av sykdomskontroll og gjenopprette prognose. Hvis gjeldende observasjonen bekreftes av en pågående multisentrisk rettssak, (clinicaltrials.gov NCT01929616), randomiserte prospektive studier ved hjelp av tidlig FDG-PET /CT svar vurdering som en intervensjonsverktøy for målretting lokoregionalt terapi (f.eks. Kirurgi, radioembolization, radiofrekvensablasjon) vil rettferdiggjøres.
til slutt, i fravær av randomiserte data basert på PET respons, gjenstår det å være bevist om tilstedeværelsen av metabolsk ikke svarer lesjoner er en biomarkør identifisere mer heterogene sykdommer med egen en dårligere prognose, eller en ekte terapeutisk prediktiv verktøy for en gitt behandling.
Konklusjoner
Metabolsk respons vurdering gjør at tidlig identifisering av behandlingsresistent tumor nettsteder. Tilstedeværelsen av metabolsk ildfaste lesjoner synes å ha en negativ innvirkning samlede behandlingsresultat uansett antall, og legger til montering bevis for at svulsten heterogenitet er et sentralt element i kreft ledelse.
Tidlig vurdering av mR heterogenitet er en potensielt kraftig prediktiv biomarkør muliggjør tilpassing av kreft behandlinger ved å øke sin kostnadseffektivitet og sparing unyttig toksisitet.
Hjelpemiddel Informasjon
S1-protokollen. . Studieprotokoll
doi: 10,1371 /journal.pone.0138341.s001 product: (PDF)
S1 TREND Sjekkliste. TREND Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0138341.s002 product: (PDF)
Takk
Vi takker de deltakende pasienter og pårørende, ansatte ved hver av studiesentre og engasjementet til klinisk forskning knytte Fred Hoerner og data manager Bill Van Laethem. Forfatterne takker Mrs Carolyn straehle, Caroline Vandeputte, Jalal Vakili og Anne Denis for redigering og brainstorming hjelp under utarbeidelse og innsending av dette manuskriptet.
