Abstract
Bakgrunn
Kronisk betennelse har vært ansett som en viktig mekanisme i kreftutvikling. Betennelse-assosiert genetiske varianter har blitt sterkt assosiert med kreftrisiko. Polymorfismer i genet cyklooksygenase-2 (COX-2), en pro-betennelse faktor, har vært foreslått å endre risikoen for flere svulster, men resultatene av ulike studier er ikke konsekvent.
Metoder
Et litteratursøk gjennom februar 2013 ble utført ved hjelp av PubMed, EMBASE, og CNKI databaser. Vi brukte odds ratio (ORS) med konfidensintervall (CIS) på 95% for å vurdere styrken på sammenhengen mellom COX-2-765G C polymorfisme og kreftrisiko i et tilfeldig effekt modell. Vi vurderte også heterogenitet og publikasjonsskjevhet.
Resultater
I alt 65 artikler med 29,487 krefttilfeller og 39,212 non-kreft kontroller ble inkludert i denne meta-analysen. Det sammenslåtte OR (95% cis) i ko-dominante modell (GC vs. GG) var 1.11 (01.02 til 01.22), og i den dominerende modellen ((CC + GC) vs. GG), den samlede OR var 1,12 ( 01.02 til 01.23). I subgruppeanalyse, stratifisert etter krefttype og rase, ble signifikante assosiasjoner funnet mellom-765 C-allelet og høyere risiko for magekreft, leukemi, kreft i bukspyttkjertelen, og kreft i den asiatiske befolkningen.
Konklusjon
i sammendraget ble COX-2-765 C allelet knyttet til økt kreft mottakelighet, spesielt magekreft og kreft i den asiatiske befolkningen
Citation. Wang Xf, Huang Mz, Zhang XW, Hua Rx, Guo Wj (2013) COX-2-765G C Polymorphism øker risikoen for kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (9): e73213. doi: 10,1371 /journal.pone.0073213
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 5 juni 2013; Godkjent: 18 juli 2013; Publisert: 04.09.2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra National Natural Scientific Finansiering (81171909). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en sykdom komplisert som følge av den kombinerte effekten av genetisk disposisjon og eksterne elementer slik som livsstil og inflammasjon [1], [2]. Rollen til betennelse i kreftutvikling er et sentralt spørsmål. Studier har vist at inflammasjonsassosierte molekyler er forbundet med et flertall av krefttyper, og disse molekylene blir aktivert ved forskjellige elementer knyttet til miljø og livsstil [3]. Tegn på betennelse, inkludert cytokiner, kjemokiner og immunceller, er blitt identifisert i mange forstadier og kreft vev [4]. Flere modeller har vanligvis vist at betennelse induserer visse kreftformer: kronisk tarmbetennelse har vært assosiert med kreft i tykktarmen;
Helicobacter pylori plakater (HP) med magekreft; human papilloma virus (HPV) infeksjon med livmorhalskreft; og hepatitt B virus (HBV) infeksjon med hepatocellulært karsinom [5] – [8]. Kronisk betennelse i tykktarmen (for eksempel ulcerøs kolitt) øker betydelig risikoen for utvikling av tykktarmskreft [9]. Den vedvarende tilstedeværelse av patogene mikroorganismer fører til kronisk betennelse som øker sannsynligheten for visse typer kreft [10].
syklooksygenase-2 (COX-2), kjent som prostaglandin-endoperoxide syntase 2 (PTGS2), er en sats begrensende enzym fremstilt under produksjonen av prostaglandiner, og prostaglandiner spiller en viktig rolle i inflammasjon, tumorprogresjon, og metastase [11]. COX-2 er ofte påvises i normalt vev, mens det i tumorvev eksemplarer sin ekspresjon er observably høyere [12]. Det har blitt rapportert at COX-2 overekspresjon bidrar til kreftutvikling ved å øke celleproliferasjon, undertrykke apoptose, styrke invasivitet og indusere kronisk aktivering av immunresponser [13], [14].
Genetiske varianter kan innvirke på ekspresjonen av COX-2, og den underliggende mekanisme anses å skje gjennom selv-regulert transkripsjonen aktivitet som følge av variasjoner i evnen til dets promoter-regionen til å binde med bestemte kjerneproteiner [15]. Den enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) COX-2-765G C (rs20417) er en funksjonell, omfattende studert polymorfisme som inneholder guanin (G) omdannelse til cytosin (C) i posisjon-765 bp av promoter-regionen, forandre transkripsjons aktiviteten av COX-2-gen. Flere studier har vist at COX-2-765 G C polymorfisme for å være assosiert med økt risiko for kreft hos mennesker slik som magecancer, tykktarmskreft, prostatakreft, brystkreft, og andre [16] – [18]. Imidlertid, i andre studier, COX-2-765 C-allelet ble ikke observert å være assosiert med kreftrisiko [19]. For ytterligere å fastslå forholdet mellom COX-2-765 G C og kreftrisiko, ble flere ytterligere meta-analyser utført, men dessverre har resultatene blant studiene varierte for ulike krefttyper [20] – [22]. Nylig ytterligere studier av COX-2-765 G har C polymorfisme i flere krefttyper er rapportert; Derfor gjennomførte vi denne meta-analyse for å syntetisere resultatene av disse studiene og å etablere en mer holdbar konklusjon.
Metoder
Publisering Søk
En systematisk litteratursøk til februar 12, 2013, ble utført ved hjelp av databaser av PubMed og EMBASE og søker etter følgende vilkår: (cyklooksygenase-2 eller COX-2 eller PTGS2) og (polymorfisme eller polymorfismer eller variant eller varianter eller genotype) og (kreft eller carcinoma eller svulst ). For å utvide våre undersøkelser, vi også søkte China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database ved hjelp av følgende ord i kinesisk: COX-2, kreftrisiko, og polymorfisme. Referanser for disse artiklene og kvalifisert litteratur fra oversiktsartikler ble også samlet inn
inklusjons- og eksklusjonskriterier og data utvinning
Artikkel utvalg for metaanalysen brukte følgende inklusjonskriterier:. 1) informasjon om evalueringen av COX-2-765G C (rs20417) polymorfisme og kreftrisiko; 2) case-kontrollert studie; 3) mennesker; og 4) tilstrekkelige genotype data til å beregne odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Når de samme eller overlappende populasjoner ble inkludert i flere publikasjoner, ble studier med større utvalgsstørrelse valgt. Når relevante data ikke ble inkludert eller data som presenteres var uklart, kontaktet vi forfatterne å samle inn mer data eller for å avklare studieresultatene. Eksklusjonskriterier var følgende: 1) ingen kontroller; 2) overlappende studiepopulasjoner; 3) ikke nok relevant data; og 4) avgang fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) metoden hos kontrollpersonene
Følgende data ble hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner. førsteforfatter, årstall, krefttype, country og rase av studien befolkning, styrekilde (populasjonsbasert (PB), sykehusbasert (HB) og familiebasert (FB)), totalt antall saker og kontroller studert, antall saker og kontroller med villtype, heterozygot og homozygot genotyper, og med den mindreårige allelfrekvenser (MAF). Etniske undergrupper ble kategorisert som kaukasisk, asiatisk, amerikansk og afrikansk. For case-kontrollstudier med motiver av ulike raser, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe når det er mulig. Når en studie ikke inkluderte detaljerte genotyper av hver etnisk gruppe, eller om det var vanskelig å diskriminere etnisitet deltakere i henhold til de data som presenteres, studien ble kalt «mixed». Dersom studien ble utført i ulike fylker eller regioner og undergruppene var utvisket i rapporten, ble studien kalt «multi». Alle data ble uavhengig hentet av to etterforskere etter disse utvalgskriteriene. Uenighet ble løst ved diskusjon
statistiske metoder
Vi utnyttet odds ratio (ORS) med 95% (konfidensintervall) CI’er å vurdere styrken på sammenhengen mellom COX-2-765G . C polymorfisme og kreftrisiko. De sammenslåtte ORS med 95% konfigurasjons ble beregnet i en co-dominerende modellen (variant homozygot
vs.
Heterozygot) og en dominerende modellen (variant homozygot + heterozygote
vs.
Villtype homozygot) . Subgruppeanalyser ble fordelt etter etnisitet og krefttype
Vi brukte godhet-of-fit χ
2 test for å evaluere HWE for kontrollpersoner i hver studie, og vi vurderte P. 0,05 til representant betydelig avvik fra HWE [23]. Den heterogenitet antakelsen ble bekreftet ved hjelp av χ
2-baserte Q-test. Q-testresultater av P 0,05 foreslo en mangel på heterogenitet blant studiene, slik at samlet OR av alle studier ble beregnet ved hjelp av fast effekt modell basert på Mantel-Haenszel metoden. Ellers, vi brukte random-effekt modell, basert på DerSimonian-Laird metoden, som gir et større utvalg av 95% CI fra studier forskjellige seg imellom [24], [25].
Vi har også gjennomført en sensitivitetsanalyse ved å utelukke hver undersøkelse, en om gangen, og rekalkulerer ORS og 95% CI’er å vurdere virkningene av hver studie på den samlede risikoen for kreft [26]. Deretter utførte vi et anslag på potensiell publikasjonsskjevhet ved hjelp av trakten plottet, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR) [27], og en asymmetrisk plott indikerte en potensiell publikasjonsskjevhet. Vi vurderte trakt plott asymmetri ved hjelp Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon metode for å vurdere trakt plott asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR [28]. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved anvendelse av t-test antydet ved Egger, og p 0,05 ble betraktet som representative for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [29], [30]. I tilfeller av publikasjonsskjevhet, ble Duval og Tweedie nonparametric » trim og fyll. » Metoden utføres for å justere for det [31]. Alle de statistiske testene ble utført ved hjelp av Stata versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Kvalifiserte Studies Kjennetegn
Det er totalt 579 publikasjoner fra MEDLINE, EMBASE, og CNKI databaser ble anmeldt bruke angitte stikkord. Etter en gjennomgang av titler og sammendrag, ble 494 publikasjoner ekskludert i henhold til våre kriterier. Fra de resterende 85 studier på COX-2-765G C polymorfisme og faren for kreft som møtte våre inklusjonskriterier, eliminert vi 5 publikasjoner på grunn av utilstrekkelige genotype data, 11 på grunn av avvik fra Hardy-Weinberg likevekt i kontroller, og 4 på grunn overlapper med andre studier. Til slutt, 65 artikler, inkludert med 29,487 krefttilfeller og 39,212 non-kreft kontroller ble inkludert i denne meta-analysen. Et flytskjema av studien utvelgelsesprosedyren er vist i fig. 1.
De viktigste kjennetegnene for opplæringen er angitt i tabell 1. De respektive studiene fokuserte på følgende krefttyper: 13 studier undersøkte tykktarmskreft [17], [32] – [43], 9 magekreft [16], [44] – [51], 8 prostatakreft [18], [52] – [57], 6 spiserørskreft [58] – [62], 3 kolorektal adenom [63] – [65 ], 4 kreft i hode og hals (HNC) [66] – [69], 4 brystkreft [19], [70] – [72], 3 lungekreft [73] – [75], 3 lymfom [76] – [78], 3 hudkreft [79] – [81], 2 leukemi [82], [83], 2 bukspyttkjertelkreft [84], [85], 2 eggstokkreft [86], [87], 2 hepatocellulær karsinom (HCC) [88], [89], en livmorhalskreft [90], en glioblastom [91], og en kombinasjon av tykk- og esophageal kreft, som ble utvisket [92]. Tjuefem studier brukes asiatiske forsøkspersoner, 25 kaukasisk, ni amerikanske, tre afrikanske og 5 brukes blandet etnisk fag. Trettifem studiedesign ble populasjonsbasert (PB), 31 ble sykehusbasert (HB), og en ble familiebasert (FB). Den genotyping metode som brukes i de fleste studiene (56/67) var polymerase chain reaction rflp (PCR-RFLP).
Kvantitative Analysis
De viktigste resultatene av meta-analyse er oppført i tabell 2. Forbindelsen mellom COX-2-765 G C polymorfisme og kreftrisiko ble estimert i to sammenligningsmodeller: en co-dominerende modellen (GC vs. GG) og en dominant modell ((CC + GC) vs. GG). Analysen benyttes en tilfeldig pooling modell fordi den heterogeniteten mellom studiene var signifikant i den ko-dominante modellen og i den dominerende modellen (p 0,001). I ko-dominante modell, er angitt den samlede samle virkning at-765 GC heterozygote var assosiert med en signifikant økning i total kreftrisiko sammenlignet med GG homozygot (OR = 1,11, 95% CI = 1,02 til 1,22, P = 0,01) . I stratifisering analyser av krefttype og etnisitet, ble foreningen opprettholdt i magekreft (OR = 1,53, 95% CI = 01.04 til 02.24, p = 0,03), leukemi (OR = 1,86, 95% CI = 1,32 til 2,62, P 0,01), kreft i bukspyttkjertelen (OR = 2,51, 95% CI = 1,73 til 3,66, P 0,01), og kreft i den asiatiske befolkningen (OR = 1,41, 95% CI = 1,16 til 1,72, p. 0,01) (fig 2A og B). Spesielt, foreningen mellom COX-2-765 C allel og redusert risiko kreft ble funnet i den kaukasiske befolkningen (OR = 0,91, 95% CI = 0,83 til 1,00, P = 0,04). Dette kan imidlertid forskjellen ha vært et resultat av ulike etniske fag og skjevhet fra ulike genotyping metoder. I den dominerende modellen, fant vi signifikante sammenhenger av denne SNP med kreftrisiko i total kreft mottakelighet (OR = 1,12, 95% CI = 01.02 til 01.23, P = 0,01), magekreft (OR = 1,60, 95% KI = 1.02- 2,50, P = 0,04), leukemi (OR = 1,91, 95% CI = 1,36 til 2,69, P 0,01), kreft i bukspyttkjertelen (OR = 2,51, 95% CI = 1,73 til 3,66, P 0,01), og kreft i asiatiske befolkningen (OR = 1,42, 95% CI = 1,15 til 1,76, P 0,01). (fig. 2C og D)
GC vs. GG i co-dominerende modellen av tilfeldige effekter for (A ) magekreft, leukemi, kreft i bukspyttkjertelen og (B) i den asiatiske befolkningen. (CC + GC) vs. GG i en dominerende modellen av tilfeldig effekt for (C) magekreft, leukemi, kreft i bukspyttkjertelen og (D) i den asiatiske befolkningen.
Heterogenitet , Sensitivity Analysis, og publikasjonsskjevhet
heterogenitet ble bestemt ved bruk av χ
2-baserte Q-test, og heterogenitet ble funnet i to pooling modeller (p 0,01 i begge modeller), så tilfeldig modell ble brukt til å generere et større antall studier med 95% CIS. Vi utførte sensitivitetsanalysen ved å vurdere innvirkningen av en individuell undersøkelse av den generelle OR. Ingen selvstudium påvirket den samlede OR markert, siden utelatelse av en enkelt studie gjort noen vesentlig forskjell. Også har vi gjennomført begger trakten tomten og Egger test for å vurdere publikasjonsskjevhet av alt kvalifisert litteratur. Figurer av trakten plottet virket symmetrisk i to sammenligning modeller og statistiske resultater fra Egger test fortsatt ikke viser publikasjonsskjevhet (p = 0,36 i co-dominerende modellen og p = 0,34 i dominerende modellen). Disse funnene viser at publikasjonsskjevhet, om noen, ikke signifikant påvirker resultatene av vår meta-analyse for sammenhengen mellom COX-2-765G . C og kreftrisiko
Diskusjoner
COX -2-765G C er en funksjonell polymorfisme, som ligger på 765 bp oppstrøms (-765 bp) fra transkripsjon start stedet. Det endrer en antatt stimulerende protein (SP1) bindingssetet i formidler av COX-2 mellom-766 og-761 bp [93], men det skaper en E2 promoter faktor (E2F) bindingssetet, som fører til høy transkripsjon aktivitet, noe som kan være mekanismen for COX-2-765G polymorfisme øker kreftrisiko C [15]
den aktuelle meta-analyse utforsket rollen som COX-2-765G . C polymorfisme i mottakelighet for kreft blant 65 artikler med 29487 krefttilfeller og 39212 non-kreft kontroller. Vi har funnet at C-allel bærere hadde en økt risiko for kreft, spesielt magekreft, leukemi og kreft i bukspyttkjertelen og kreft i Asia populasjonen, sammenlignet med G-bærere. Våre resultater viser at COX-2-765 C bærere på betydelig økt risiko for magekreft, leukemi og kreft i bukspyttkjertelen, men ikke andre krefttyper. En mulig forklaring er at ulike typer kreft har ulike virkningsmekanisme kreftutvikling. I tillegg er det mulig at den betydelige forskjellen effektene er tilfeldig, fordi studier med små utvalg har mangelfull statistisk styrke til å avsløre en svak effekt. Interessant, vår meta-analyse viste en sammenheng mellom COX-2-765 C-allelet og redusert kreftrisiko hos kaukasiske befolkningen. I denne kaukasisk undergruppe, en stor studie prøve med 6254 tilfeller og 8092 kontroller (to tredeler av alle fag i denne undergruppen) viste en MAF (0,84) [72] betydelig høyere enn i andre rapporter, noe som kan ha påvirket resultatene. I tillegg kan denne ekstremt høye MAF verdi har resultert fra forspenningen indusert av eksperimentelle fremgangsmåte og metoder. Vår studie skilte seg fra tidligere meta-analyser i undergruppeanalyse av mage og tykktarmskreft. Zhu rapporterte en signifikant sammenheng mellom-765G C polymorfismer og tykktarmskreft, men ikke i magekreft, i motsetning til resultatene av vår nåværende studie [94]. I andre studier har forskere analysert rollen til COX-2-765G C-polymorfisme i forskjellige krefttyper. Ingen overbevisende forbindelse mellom den C-allel og risiko for prostatakreft [22], [95], brystkreft [21], og tykktarmskreft [96] henholdsvis, ble avdekket, men en signifikant sammenheng ble rapportert mellom C-allel og risiko for gastrisk kreft [97] og spiserørskreft [98]. Men det antall individer som inngår i tidligere studier var ikke så stor, og vår meta-analysen inkluderer de nyeste studiene. Videre analyserte vi minst dobbelt så mange studier som meta-analyser publisert tidligere [94]. Oppsummert våre funn gir de mest aktuelle og kraftig konklusjon blant analyser av denne typen.
Begrensninger oppstått i denne analysen bør betraktes som disse resultatene tolkes. Først CC genotypen frekvensen i mange studier var null, så vi antok en co-dominerende modellen og en dominerende modellen. For noen polymorfismer, kan denne modellen ikke være mest egnet for en klar vurdering av genet-sykdom interaksjon. For det andre, må resultatene fra denne undergruppe lagdeling analyse tolkes med forsiktighet på grunn av det begrensede antall publiserte studier. For eksempel ble bare to rapporter for leukemi og kreft i bukspyttkjertelen inkludert. For det tredje er det merket heterogenitet blant studiene i total og noen subgruppeanalyser, som kan stamme fra etniske grupper og typer av kreft, kan ha forskjøvet våre resultater. Endelig, dette systematisk gjennomgang var basert på ujusterte data, som genotype informasjon stratifisert for hoved konfunderende variabler ikke var tilgjengelig i de originale papirer og konfunderende faktorer adressert over de ulike studiene varierte. Justert anslag kan gi mer presise og sterkere assosiasjoner, som de reduserte effekten av mulige konfunderende faktorer. For å bestemme en nøyaktig sammenheng mellom COX-2-765G . C og kreft genetisk disposisjon, er det viktig å utforme og utføre vitenskapelige og strenge studier med store utvalgsstørrelser i fremtiden
Selv om mer forskning er nødvendig, den nåværende meta-analyse validerer en signifikant sammenheng mellom COX-2-765G C polymorfisme og genetisk kreft mottakelighet, spesielt i magekreft, leukemi, kreft i bukspyttkjertelen, og kreft i den asiatiske befolkningen. Hvis bekreftet i fremtidige studier, kan denne genotypen brukes av klinikere til å velge enkeltpersoner for tidlig diagnose og behandling.
