Abstract
Bakgrunn
Emerging bevis tyder på at statiner kan redusere risikoen for kreft. Men tilgjengelige bevis på prostatakreft (PCA) er motstridende. Vi undersøkte derfor sammenhengen mellom statin bruk og risiko for PCa ved å gjennomføre en detaljert meta-analyse av alle observasjonsstudier publisert om dette emnet.
Metoder
litteratursøk i PubMed-databasen ble gjennomført til februar 2012 etter observasjonsstudier som evaluerer sammenhengen mellom statin bruk og risiko for PCa. Før meta-analyse ble studiene evaluert for publikasjonsskjevhet og heterogenitet. Felles relativ risiko (RR) anslag og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av tilfeldig effekt-modell (DerSimonian og Laird metoden). Subgruppeanalyser, sensitivitetsanalyse og kumulativ meta-analyse ble også utført.
Resultater
I alt 27 (15 kohort og 12 case-control) studier bidratt til analysen. Det var heterogenitet blant studier, men ingen publikasjonsskjevhet. Statin bruk reduserte risikoen for både total PCa betydelig med 7% (RR 0,93, 95% KI 0,87 til 0,99, p
=
0,03) og klinisk viktig avansert PCa med 20% (RR 0,80, 95% KI 0,70 -0,90, p 0,001). Langsiktig statin bruk ikke påvirke risikoen for total PCa (RR 0,94, 95% KI 0,84 til 1,05, p = 0,31). Stratifisering av studiedesign ikke vesentlig påvirke RR. Videre bekreftet sensitivitetsanalyse stabiliteten av resultater. Akkumulert meta-analyse viste en endring i trenden med å rapportere risiko fra positiv til negativ i statinbrukerne mellom 1993 og 2011.
Konklusjoner
Vår meta-analysen gir bevis som støtter hypotesen om at statiner reduserer risikoen for både total PCa og klinisk viktig avansert PCa. Videre forskning er nødvendig for å bekrefte disse funnene, og for å identifisere de underliggende biologiske mekanismer
Citation. Bansal D, Undela K, D’Cruz S, Schifano F (2012) statin bruk og risiko for prostatakreft: A Meta -Analyse av observasjonsstudier. PLoS ONE 7 (10): e46691. doi: 10,1371 /journal.pone.0046691
Redaktør: Lise Lotte Gluud, København universitetssykehus Gentofte, Danmark
mottatt: May 16, 2012; Godkjent: 04.09.2012; Publisert: 01.10.2012
Copyright: © Bansal et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den sjette største årsaken til kreftdød i menn over hele verden [1]. De utviklede landene bære det meste av sykdomsbyrden, sto for nesten tre fjerdedeler (72%) av totalen i 2008 [2]. Det er den nest største årsaken til kreftdød i amerikanske menn, etter lungekreft [3].
Statiner (3-hydroxy-3-metyl glutaryl-koenzym A reduktase hemmere), en gruppe av kolesterolsenkende medikamenter, har vist PCa veksthemmende potensial i dyr [4] og kliniske studier [5] – [7]. Men bevis på statiner effekt på samlet PCa risikoen har vært mer kontroversielt, med enkelte studier har ikke identifisert noen effekt [8] – [10], mens andre har beskrevet en økt samlet PCa risiko [11] – [14], mens de resterende studier har rapportert redusert samlet risiko [15] – [17]. Noen randomiserte kliniske studier (RCT) på statin bruk i koronar hjertesykdom [18], [19], rapporterer ikke-signifikant redusert forekomst av PCa blant statinbrukerne sammenlignet med ikke-brukere, men de fleste av resultatene var tvetydige grunn av utilstrekkelig effekt. Foreløpig er det bare en pågående klinisk studie (simvastatin vs placebo) som undersøker de biologiske effektene av statiner på prostatakreft hos mennesker [20].
Dette problemet ble diskutert i tidligere gjennomførte metaanalyser «[ ,,,0],21] – [23] som har analysert statiner chemopreventative effekt i generelle kreft og stedsspesifikke kreftformer. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom statin bruk og total PCa risiko i disse studiene. En fersk meta-analyse gjort av Bonovas
et al
. [24], med fokus på PCa risiko i statinbrukerne, inkludert 6 RCT og 13 observasjonsstudier publisert mellom 1993 og 2007, og rapporterte ingen sammenheng. I kontrast, konkluderte de at det var en negativ sammenheng mellom statin bruk og avansert PCa risiko. Men 17 flere studier [5] – [7], [25] – [38] vurdere sammenhengen mellom statiner bruke og risiko for PCa ble publisert etter 2007. I den aktuelle meta-analysen var statin bruk i forhold til totale PCA og også klinisk viktig avansert PCA, hensyntatt de siste studiene.
Materialer og Metoder
litteratur Søk
To forfattere uavhengig utført litteratursøk ved hjelp PubMed Database opp til februar 2012. Søkeord er: «statin (s)» eller «HMG-CoA-reduktasehemmere (s)» eller «lipidsenkende middel (s)» eller «atorvastatin» eller «cerivastatin» eller «fluvastatin» eller «lovastatin «eller» mevastatin «eller» pravastatin «eller» rivastatin «eller» rosuvastatin «eller» simvastatin «og» kreft (er) «og» svulst (er) «og» malignitet (er) «med grenser; Mennesker og engelsk. De titler og sammendrag av de resulterende artikler ble undersøkt for å utelukke irrelevante studier. Hele teksten for de resterende artikler ble lest for å hente ut informasjon om emnet av interesse. Bibliografier og siterings deler av hentet artikler ble også anmeldt for flere relevante studier.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
vurderes i denne meta-analysen studier var alle observasjons (kohort eller case-kontroll) studier som vurderes eksponering for statiner og risiko for PCa. Eventuelle avvik ble tatt opp av en felles revurdering av den opprinnelige artikkelen. Artikler ble ekskludert hvis de var anmeldelser, leserinnlegg uten originale data, ledere og kasuistikker. Når det var flere publikasjoner fra samme populasjon, bare data fra den siste rapporten ble inkludert i meta-analyse og resterende ble ekskludert [39] -. [42]
Data utvinning
to forfattere uavhengig vurdert primærstudiene for å vurdere hensiktsmessigheten for inkludering i den nåværende meta-analyse og data ble hentet. Følgende informasjon ble analysert fra hver studie:
(i)
første forfatterens etternavn, årstall, og landet på den studiepopulasjonen;
(ii)
studere design;
(iii)
antall mannlige fag og antall PCA tilfeller;
(iv)
relativ risiko (RR) estimater og 95% konfidensintervall (CIS);
(v)
definisjoner av statin eksponering, langsiktig statin bruk og avansert PCa;
(vi)
PCa vurdering; og
(vii)
kontroll for konfunderende faktorer ved å matche eller justeringer, hvis det er aktuelt. Vi hentet RR estimater som reflekteres i størst grad av kontroll for mulige confounders.
Kvalitetsvurdering
Kvaliteten på hver studie ble vurdert uavhengig av to forfattere ved å bruke Newcastle-Ottawa Scale (NOS ) [43]. NOS består av tre parametere av kvalitet: utvalg, sammenlignbarhet, og utfallet (kohortstudier) eller eksponering (case-kontrollstudier). NOS tildeler maksimalt fire poeng for utvalget, to poeng for sammenlignbarhet, og tre poeng for eksponering /utfall. Derfor ni poeng gjenspeiler den høyeste kvalitet. Eventuelle avvik ble tatt opp av en felles oppskrivning av den opprinnelige artikkelen med en tredje forfatter.
Data syntese og analyse
Fordi risikoen for PCa er lav, RR i prospektive kohortstudier matematisk tilnærmet odds ratio [44], derfor tillater kombinasjonen av kohort og case-kontrollstudier. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg og Mazumdar justerte rang korrelasjon test og Egger regresjon asymmetri test [45], [46]. For å vurdere heterogenitet blant studiene, brukte vi Cochran
Q Hotell og
I
2 Statistisk; for
Q
statistikk, en p-verdi 0,10 ble ansett som statistisk signifikant for heterogenitet; for
I
2
, en verdi 50% regnes som et mål på heterogenitet [47]. Den primære tiltaket ble samlet RR av PCa fra individuelle studier, beregnet ved hjelp av tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird metode), som står for heterogenitet blant studier. Tester for samhandling ved hjelp av sommerlige anslag ble utført ved hjelp av metoden beskrevet av Altman og Bland [48]. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (StataCorp, College Station, TX). Alle statistiske tester var tosidig og p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant, unntatt annet er spesifisert
Det primære utfallet i denne meta-analysen ble rapportert som RR med 95% KI for å utvikle PCa i statinbrukerne.. For å vurdere noen sammenheng mellom
(i)
langsiktig statin bruk og total PCA
(ii)
statin bruk, og spesielt avansert PCA vi brukte de tilgjengelige data fra studier som rapporterte RR estimater for disse spesielle assosiasjoner.
analysene av undergruppene ble utført i henhold til
(i)
studere design (kohort og case-control),
(ii)
justering for prostata spesifikt antigen (PSA) teste
(iii)
justering for kroppsmasseindeks (BMI) og /eller ugunstig livsstil (ALS), og
(iv)
studier før og etter Bonovas
m.fl.
., til analyse [24], undersøke virkningen av disse faktorene på foreningen. For å evaluere stabiliteten av våre resultater, også utførte vi en enveis sensitivitetsanalyse. Omfanget av denne analysen var å evaluere påvirkning av enkeltstudier ved å beregne gjennomsnittlig RR i fravær av hver studie. Akkumulert meta-analyse ble også utført for å identifisere endring i trenden med å rapportere risiko over tid. Dette arbeidet ble utført i henhold til retningslinjene foreslått av Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe [49] og Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) (Sjekkliste S1).
Resultater
søke~~POS=TRUNC resultater~~POS=HEADCOMP
totalt 1,555,165 artikler ble identifisert i løpet av det første søket (figur 1). Etter gjennomgang av titler og sammendrag av disse artiklene, 1555120 ble funnet å være kvalifisert som de var anmeldelser, lederartikler, case rapporter og andre ikke oppfylte inklusjonskriteriene. Etter nærmere vurdering av de resterende 45 fulltekstartikler, 18 ble ekskludert for årsaker beskrevet i figur 1.
Studie egenskaper
Tjue sju relevante studier ble identifisert, inkludert 15-kullet og 12 case-control studier med totalt 1,893,571 mannlige forsøkspersoner inkludert 56,847 PCA tilfeller. Deltakerne ble fulgt opp i 2 til 17 år, og studiene er publisert mellom 1993 og 2011.
Femten kohortstudier av statin bruk og risiko for PCa ble publisert mellom 1993 og 2011 inkludert 1,812,005 deltakerne følges opp for 2 til 17 år, rapportering totalt 5770 hendelsen PCA tilfeller blant 518,278 statinbrukerne, mens 10,375 tilfeller av PCA tilfeller blant 1,258,019 non-statinbrukerne. Fem studier rapporterte en negativ sammenheng mellom statin bruk og risiko for total PCa [5], [6], [25], [26], [28]. Alle studier vurdert PCa diagnose gjennom Kreftregisteret, med unntak av tre [6], [10], [26] som vurderes diagnose gjennom medisinske poster. Av de totale femten kohortstudiene, syv ble utført i USA (US) [8], [10], [25], [26], [28], [34], [38], seks i Europa [5] [6], [9], [30], [35], [36], en i både USA og Europa [11], og ett i Asia [13].
Tolv case-kontrollstudier har blitt publisert mellom 2000 og 2011. Disse studiene inkluderte 81,566 deltakere, følges opp i 3 til 13 år, rapportering totalt 3,550 statinbrukerne blant 31,862 PCA saker og 3.325 statinbrukerne blant 40,872 kontroller. Seks studier rapporterte en negativ sammenheng mellom statin bruk og risiko for total PCa [7], [15] – [17], [27], [29]. Statin bruk ble konstatert ved gjennomgang av journaler i 8 studier [7], [12], [14] – [17], [29], [32] og av sendt spørreskjemaer i 4 studier [27], [31], [33], [37]. Fra dem, ble åtte studier utført i US [7], [15], [17], [27], [29], [31], [33], [37], tre i Europa [12], [14 ], [16], og en i Asia [32].
Alle studier evaluert eksponering spesifikt til statiner og risiko for PCa med unntak av 2-studier [14], [38] som undersøkt bruken av alle kolesterol -lowering legemidler som fibrater og gallesyrebindende resiner sammen med statiner. Alle studier ble kontrollert for potensielle konfunderende faktorer (i hvert fall for alder) ved å matche eller justering. Karakteristikken av de utvalgte studiene er presentert i tabell 1.
Videre 11 studier rapporterte RR estimater på sammenhengen mellom langsiktig statin bruk og risiko for total PCa [5], [8], [10], [14], [17], [25], [28], [31], [34], [37], [38] (tabell 2) og 7-studier presentert en undersøkelse av statin bruk i relasjon til avanserte PCA [5], [8], [10], [14], [25], [37], [38] (tabell 3).
kvalitetsvurdering resultater
med hensyn til kohortstudier, alle hadde en NOS score på 8. i de case-kontrollstudier, 11 (92%) var av høy kvalitet (NOS poengsum 6), med en gjennomsnittlig NOS score på 7.7.
Hoved analyse
Ingen publikasjonsskjevhet ble observert blant studier med Begg er p-verdi (p = 0,56), Egger-tallet (p = 0,12) test og trakten tomten, etter å ha ventet en traktform (figur 2). På grunn av betydelig heterogenitet (p
heterogenitet 0,001,
I
2
= 82%), som var å forvente på grunn av noen studier som viser positive; Nei; eller negativ assosiasjon, var en tilfeldig effekt-modellen som er valgt over en fast effekt-modell. En samlet analyse av 27 studier funnet statin bruk å være assosiert med signifikant reduksjon i risikoen for total PCa (RR 0,93, 95% CI 0,87 til 0,99, p = 0,03). Begge multivariable justert RR estimater med 95% konfigurasjons av hver studie og samle RR er vist i figur 3.
Trakt tomten (publikasjonsskjevhet vurdering tomt) av den relative risikoen for å utvikle prostatakreft, med standard feil, for alle studier. Circles- studier inkludert i meta-analysen. Relativ risiko vises på en logaritmisk skala. p = 0,56 for Begg test, og p = 0,12 for Egger test.
Felles estimat av relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (CIS) av total prostatakreft (PCA) forbundet med statin bruk basert på 27 [i figur studie av Sato
et al.
[13] er utelukket på grunn av sin store CI (RR 4,56, 95% CI 0,06 til 25,39), og ingen effekt på den endelige sammenslåtte beregnet RR] studier (15 kohortstudier og 12 kasus-kontrollstudier) med mer enn 1,8 millioner deltakere inkludert 56,847 PCA tilfeller. Squares indikere RR i hver studie. Den firkantede størrelse er proporsjonal med vekten av den tilsvarende undersøkelsen i meta-analyse; lengden av horisontale linjer representerer 95% CI. Den skygge diamant indikerer samlet RR og 95% KI (tilfeldig effekt-modell).
Subgruppeanalyser, sensitivitetsanalyse og kumulativ meta-analyse
Vi fant en signifikant invers sammenheng mellom statin bruk og risiko for total PCa blant kohortstudier (RR 0,93, 95% KI 0,87 til 1,01, p = 0,09), men ikke-signifikant invers assosiasjon mellom case-kontrollstudier (RR 0,87, 95% KI 0,72 til 1,05, p = 0,15 ) (tabell 4). Den sammenslåtte RR av studiene som var i stand til å enten kontroll for PSA nivåer ved omfattende PSA screening av hele befolkningen eller justert for PSA-testing var 0,91 (95% KI 0,81 til 1,02, p = 0,13) og for studier som ikke justerer for PSA testing av RR var 0,93 (95% KI 0,86 til 1,01, p = 0,10). Begge undergrupper presenteres en invers sammenheng mellom statin bruk og PCa. Studier justert for BMI og /eller ALS viste en signifikant invers assosiasjon (RR 0,88, 95% KI 0,78 til 0,99, p = 0,04), men dette ble ikke observert i studier ikke justert for enten BMI og /eller ALS (RR 0,96, 95% CI 0,88 til 1,04, p = 0,35). En signifikant invers assosiasjon med studier publisert etter Bonovas
et al
. [24] (RR 0,91, 95% CI 0,84 til 0,99, p = 0,03) ble observert sammenlignet med de publiserte i samme tidsrom studier som inngår i Bonovas
et al. Plakater (RR 0,95, 95% KI 0,82 til 1,11, p = 0,58). Det var heterogenitet blant studiene i disse undergruppene, men ingen publikasjonsskjevhet. Tester for interaksjon ble funnet ikke-signifikant for undergrupper av ulike studiedesign; justering for PSA; justering for BMI og ALS; og tidsramme på Bonovas
et al.
analyse (p
samhandling = 0,45, 0,76, 0,24 og 0,63, henholdsvis) .Dette bekreftet robustheten av resultatene.
for å teste robustheten av våre funn, har vi også gjennomført en sensitivitetsanalyse. For å gjøre dette, ble den samlede effekten størrelse beregnes ved å fjerne en studie om gangen. Denne analysen viste ingen signifikant variasjon i samlet RR ved å utelukke to uteliggere i form av svært lav utvalgsstørrelse studier: f.eks den Lovastatin studiegruppen [11] (RR 0,93, 95% KI 0,86 til 0,99); og Sato
et al.
[13] (RR 0,93, 95% KI 0,87 til 0,99). Det samme ble identifisert ved å utelukke noen av de andre studiene (RR lå mellom 0,92 til 0,96), noe som bekrefter stabiliteten av dagens resultater.
En kumulativ meta-analyse av totalt 27 studier ble utført for å evaluere den kumulative effekten anslå over tid. I 1993 Lovastatin studiegrupper [11] rapporterte en signifikant effekt estimat på 2,94 (95% KI 0,95 til 6,86). Mellom 1993 og 2005 5 studiene ble publisert, med en kumulativ RR å være 0,85 (95% KI 0,53 til 1,38). Mellom 2005 og 2011 ble det 21 flere publikasjoner lagt kumulativt, noe som resulterer i en samlet effekt estimat på 0,93 (95% KI 0,87 til 0,99).
Resultater for langsiktig statin bruk
Longyear begrepet statin bruk (for det meste ≥ 5 års bruk) ikke påvirke risikoen for total PCa (RR 0,94, 95% KI 0,84 til 1,05, p = 0,31). Men det var høy bevis for heterogenitet blant disse studiene (p
heterogenitet = 0,001,
I
2
= 65%), men ingen publikasjonsskjevhet [Begg (p = 0,28), Egger s (p = 0,17)] (tabell 4). Stratifisering av studiedesign viste både en ikke-signifikant invers assosiasjon mellom kohortstudier (RR 0,91, 95% KI 0,81 til 1,02, p = 0,12) og ingen forbindelse mellom case-kontrollstudier (RR 0,97, 95% KI 0,64 til 1,48, p = 0,92), med p
interaksjon blir beregnet ved 0,74. De multivariable justerte RR estimater med 95% konfigurasjons av hver studie og samlet RR er vist i figur 4.
Felles estimat av relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (CIS) av total prostatakreft (PCA) assosiert med langsiktig statin bruk basert på 11 studier (7 kohort og 4 kasus-kontrollstudier) som involverer 273,798 deltakere inkludert 3,702 PCA tilfeller. Squares indikere RR i hver studie. Den firkantede størrelse er proporsjonal med vekten av den tilsvarende undersøkelsen i meta-analyse; lengden av horisontale linjer representerer 95% CI. Den skygge diamant indikerer samlet RR og 95% KI (tilfeldig effekt-modell).
Resultater for avansert PCa
På grunn av manglende observerte heterogenitet blant studiene (p
heterogenitet = 0,13,
i
2
= 38%), en fast effekt-modell ble valgt over en tilfeldig effekt modell for denne analysen. En statistisk signifikant invers sammenheng mellom statin bruk og risikoen for avansert PCa (RR 0,80, 95% CI 0,70-0,90, p 0,001) ble identifisert. Ingen publikasjonsskjevhet ble observert blant disse studiene [Begg (p = 0,90), Egger s (p = 0,54)] (tabell 4). Stratifisering av studiedesign viste at statistisk signifikant invers assosiasjon fantes blant både kohorten (RR 0,85, 95% KI 0,72 til 1,00, p = 0,04), og kasus-kontrollstudier (RR 0,74, 95% KI 0,62 til 0,88, p = 0,001) med p
samhandling er 0.25. De multivariable justerte RR estimater med 95% konfigurasjons av hver studie og samlet RR er vist i figur 5.
Felles estimat av relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (CIS) av avansert prostatakreft (PCA) assosiert med statin bruk basert på 7 studier (5 kohort og 2 case-kontrollstudier) som involverer 266,209 deltakere inkludert 5,236 avanserte PCA tilfeller. Squares indikere RR i hver studie. Den firkantede størrelse er proporsjonal med vekten av den tilsvarende undersøkelsen i meta-analyse; lengden av horisontale linjer representerer 95% CI. Den skygge diamant indikerer samlet RR og 95% KI (fast-effekt-modell).
Diskusjoner
I det siste tiåret, bruken av statiner i utviklingen av PCA har vært stadig forstått. Med dagens oppdaterte samleanalyse av 27 observasjonsstudier, en 7% reduksjon i total PCa risiko blant statinbrukerne sammenlignet med ikke-brukere ble observert og denne foreningen holdt seg stabilt selv etter sensitivitetsanalysen.
Presentere funn vedrørende total PCa relativ risikoreduksjon med statiner er på kant med både Bonovas
et al product: [24] funn og tidligere meta-analyser «[21] -. [23]. Dette avviket er sannsynlig å være forbundet med inkluderingen av 8 nye studier publisert etter 2007 som viste en negativ sammenheng mellom statin bruk og risikoen for total PCa [5] – [7], [25] – [29]. Denne trenden mot signifikant invers assosiasjon fra 2007 og utover (publikasjoner etter Bonovas
et al.
[24] meta-analyse) er tydelig demonstrert i den kumulative analysen.
redusert risiko for total PCa i langsiktige statinbrukerne ble funnet her for å være ikke-signifikant. Dette vil trolig bli assosiert med varierende mønstre av statin bruk i ulike studiepopulasjoner. I mange tilfeller kan bruk av narkotika være uregelmessig, med måneder uten bruk mellom bruksperioder [5], [14]. Derfor kunne akkumulerte statin definerte døgndoser (DDD) være liten til tross for sin lange varighet. Omvendt, andre studier tok hensyn til bruk av statiner ved høye doser, noe som resulterte i høye akkumulerte doser. Fra dette synspunkt, bør det bemerkes at den nedadgående trenden i PCa relative risikoen har vist seg å være sterkere for akkumulerte statin bruk enn for varigheten av bruken [5]. Også varierende definisjonen av «langvarig bruk» kunne ha ført til ikke-signifikante resultater. Videre data på langsiktig bruk er sparsom (bare 11 studier med 273,798 deltakere inkludert 3,702 PCA tilfeller) og divergerende (9 av 11 inkluderte studier hadde vist positiv eller nøytral forening), og dermed nøytraliserende effekten av statiner på PCa risikoreduksjon .
på den annen side, analyse av disse rapportene som spesifikt undersøkt statin bruk i forhold til de mer avanserte klinisk PCa (
n
= 7) foreslått en betydelig invers sammenheng mellom dem. Selv om stillas ordningene var sannsynlig å være litt annerledes, med noen studier som vurderer bare Gleason grad, mens andre vurderes både PCA klasse og dens scenen hadde de fleste av studiene vurderes regionalt invasiv /metastatisk stadium III-IV kreft som avansert PCa.
i subgruppeanalyser, lagdeling av studiedesign ikke vesentlig påvirke resultatet. Analyse av undergruppe av studier publisert etter Bonovas
et al
. [24] viste signifikant invers assosiasjon mens den samlede estimat av studiene dekket i Bonovas
et al.
Analyse kunne ikke påvise signifikante invers assosiasjon. Denne trenden med resultatene blir mer merkbar med den kumulative meta-analyse som viser en endring i rapporterings risikoen for total PCa fra positive i Lovastatin kollokviegruppe [11] til nøytral med kombinert analyse av seks studier og deretter signifikant invers assosiasjon med kombinert analyse av totalt 27 studier. Denne endringen i rapporterte foreningen kunne ikke forklares fullt ut. Den sannsynlige forklaringen er at lavt kolesterol kan øke kreftrisiko. Denne bekymringen har vedvart frem til begynnelsen av 1990-tallet, og det har nesten helt forsvunnet i den post-statin æra [50].
Endringen kan også være på grunn av endring i screening oppførsel av befolkningen med hensyn til PSA testing. FDA har godkjent serum PSA som prostatakreft biomarkør i 1994, alltid i endring diagnose landskapet i feltet. Med PSA-testing, menn generelt presentere klinisk med tidlig stadium sykdommen. Dermed cancer vurdert i studier publisert før 1994 omfatter mange flere avanserte kreftformer enn studier publisert i løpet av de siste 10 årene. Dette tyder også på at kolesterolnivået i pre-PSA era har større sjanse for å bli et produkt av svulst metabolisme, som fører til en positiv; statin bruk (lav kolesterol) -cancer forening, mens kolesterol tiltak i post-PSA studier er mer sannsynlig å reflektere kolesterol miljøet før utvikling av kreft. Dette vil føre til en positiv sammenheng mellom høyt kolesterol og prostata kreftrisiko. Dermed statiner viste chemopreventive effekt ved å redusere kolesterolet hos disse pasientene [50].
Det kan være en rekke ulike mekanismer bak den tilsynelatende reduksjon av PCa risiko i statinbrukerne. Nærmere bestemt, statiner hemme inflammasjon, angiogenese, celleformering, migrering /adhesjon, invasjon mens fremme apoptose, som oppviser selektivitet for tumorceller enn normale celler [51]. Statiner senke konsentrasjonen av mevalonat ved å inhibere HMG-CoA-reduktase og dermed avtagende de isoprenylated mellomprodukter som er kjent for å påvirke signalveier langs spekteret av kreft formasjon til progresjon [52]. Videre er det observert redusert relativ risiko for PCa blant statin brukerne er støttet av in-vitro-studier [4], [53], [54], som rapporterer veksthemming i prostata-avledede cellelinjer, mens i tilstedeværelses klinisk relevante medikamentkonsentrasjoner. Bortsett fra de anti-inflammatorisk og immunmodulerende handlinger av statiner, kolesterolsenkende samt statin pleiotropi gjennom hemming av syntese av isoprenoider har både vært innblandet i deres kreft egenskaper [55].
De store potensielle konfunderende variabler i oppdage PCa er gitt av PSA-nivå, BMI og livsstilsfaktorer. Statin bruk har vist seg å påvirke PSA nivåer. Nylig observerte en stor longitudinell studie en nedgang på 4,1% i median PSA-nivå etter oppstart av et statin [56]. De potensielle skjevheter introdusert av statin innflytelse på PSA og helse-søkende atferd statinbrukerne kan være på spill, men arbeidet i motsatt retning. Statiner lavere PSA nivåer og dermed forsinke diagnostisering av kreft. Selv en liten nedgang i PSA-nivå på befolkningsnivå kan oversette til lavere deteksjon av PCa med en tilsynelatende invers sammenheng mellom kreftrisiko og statin bruk. Dette vil føre til en lavere risiko for total PCa. Imidlertid vil alle diagnostisert PCa videre til avansert sykdom og dermed økt risiko for avansert PCa i statinbrukerne. På den annen side, statinbrukerne er mer sannsynlig å få PSA tester gjort [10] og dette kan være forbundet med en tidligere påvisning av PCa fører til en økt risiko for total PCa, men en redusert risiko for avansert PCa. Lavere deteksjon av PCa, blant statinbrukerne grunn av reduksjon i PSA-nivå (deteksjon bias) kan maskere den mulige beskyttende effekt av statiner på total PCa på grunn av en differensial bruk av screening er viktig for å skille effekten av statiner fra det av screening. En ekstra subgruppeanalyser av studier som var i stand til å kontrollere for PSA nivåer ved omfattende PSA screening av hele befolkningen eller som justert for PSA-testing (
n
= 6) [5], [10], [28] , [33], [37], [38] ble utført. Statin «bruk forble assosiert med redusert generelle risikoen for PCa i både undergruppe av studier, enten justering eller ikke justert for PSA-testing.
Den mulige konfunderende effekt som oppstår på grunn av indikasjoner som statiner er foreskrevet må også som skal vektlegges. Statinbrukerne er mer sannsynlig å bli overvektige eller til stede med ALS atferd sammenlignet med ikke-brukere. Dette kan også påvirke PCa utvikling eller progresjon. Undergruppen analyser av 11 [6], [7], [10], [12], [17], [28], [29], [31], [33], [37], [38] studier som justert for BMI og /eller ALS viste en mer robust omvendt sammenheng i forhold til disse studiene som ikke justere for disse faktorene. Fedme og ALS vaner som alkohol, røyking osv er godt kjente risikofaktorer for utvikling av PCa [57].
Styrken i denne analysen ligger i inkludering av 27 observasjonsstudier rapporterer data på mer enn 1,8 million deltakere, inkludert 56,847 PCA tilfeller. Vår meta-analyse har flere begrensninger. Først må vi ikke søke etter upubliserte studier for originale data. For det andre, de inkluderte studiene var annerledes i forhold til studiedesign, confounder justeringer og definisjoner av legemiddeleksponering; langvarig bruk statin; og avansert PCa. Mangelen på data om eksponering for PSA-testing er angitt i 21 ut av 27 undersøkelser som inngår i den foreliggende analysen er den viktigste svakheten av de inkluderte studiene, ettersom PSA-testing i betydelig grad påvirker PCa deteksjons [41]. En annen, begrensning er at kun 11 studier har justert for potensielle risikofaktorer som BMI og ALS. Til slutt ble vår analyse begrenset til artikler på engelsk, noe som kan ha noe forutinntatt resultatene.
I sammendraget, tyder våre resultater en redusert relativ risiko for PCa i statinbrukerne som identifiseres av en kombinert meta-analyse av 27 observasjonsstudier. Resultatene støtter hypotesen om at kolesterolsenkende med statiner er gunstig for både PCa forebygging og for klinisk viktig avansert PCa. Videre forskning er nødvendig for å ta rollen som PSA screening og underliggende biologiske mekanismer for denne foreningen for å bekrefte de antatte beskyttende effekt av statiner.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
Preferred Rapportering Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0046691.s001 plakater (DOC)
bekreftelser
Forfatterne takker Dr. Dimple Kondal, Seniorforsker (biostatistiker), Senter for fremragende forskning , Public Health Foundation, India, for å hjelpe med dataanalyse.
