Abstract
HOXB13
missense mutasjon G84E (rs138213197) er assosiert med økt risiko for prostatakreft kreft, men den nåværende anslag på økt risiko har et bredt konfidensintervall (bredde på 95% konfidensintervall (CI) 200 ganger) så punktestimatet på 20 ganger økt risiko kan være misvisende. Populasjonsbaserte familiestudier kan være mer informativ for å estimere risiko for sjeldne varianter, derfor vi screenet for mutasjoner i en australsk populasjonsbasert serie med tidlig debut av prostatakreft tilfeller (probands). Vi fant at 19 av 1384 (1,4%) probands gjennomført missense mutasjon, og av disse seks (32%) hadde en familiehistorie med prostatakreft. Vi testet de 22 slektninger av bærere diagnostisert 1998-2008 for hvem vi hadde en DNA-prøve, og fant sju flere transportører og en obligat transportør. Den aldersspesifikke forekomsten av bærere ble anslått til å være i gjennomsnitt 16,4 (95% KI 2.5-107.2) ganger at for befolkningen over tidsrammen når pårørende var i fare før baseline. Vi deretter anslått alder og fødsels år-spesifikk, kumulativ risiko for prostatakreft (penetrans) for operatører. For eksempel, den pene for en upåvirket mannlig carrier født i 1950 var 19% (95% KI 5-46%) i en alder av 60 år, 44% (95% KI 18-74%) i en alder av 70 år og 60% (95 % KI 30-85%) i en alder av 80 år. Vår studie har gitt en populasjonsbasert estimat på gjennomsnittlig risiko for prostatakreft for
HOXB13
missense mutasjon G84E bærere som kan brukes til å lede klinisk praksis og forskning. Denne studien har også vist at flertallet av arvelige prostatakreft på grunn av
HOXB13
missense mutasjon er «sporadisk» i den forstand at uselekterte tilfeller med missense mutasjon vanligvis ikke oppgir å ha en familie historie av prostatakreft.
Citation: MacInnis RJ, Severi G, Baglietto L, Dowty JG, Jenkins MA, Southey MC, et al. (2013) populasjonsbasert Estimate of Prostate Cancer Risk for Bærere av
HOXB13
missense mutasjon G84E. PLoS ONE 8 (2): e54727. doi: 10,1371 /journal.pone.0054727
Redaktør: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia
mottatt: 1 august 2012; Godkjent: 14 desember 2012; Publisert: 15 februar 2013
Copyright: © 2013 MacInnis et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble støttet i stor grad av infrastruktur og kjerne finansiering fra Cancer Council Victoria. Ekstra støtte ble gitt av Tattersall veldedighetsprogram, The Whitten Foundation, Pricewaterhousecoopers Australia veldedig program og med tilskudd fra National Health and Medical Research Council. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
HOXB13
missense mutasjon G84E (rs138213197) har blitt rapportert å være assosiert med økt risiko for prostatakreft [1]. Den opprinnelige studien identifisert 72 case-bærere blant 5083 testet, men bare én kontroll bærer blant 1401 testet. Derfor er deres punktestimat av en 20-fold økt risiko var svært upresis (bredde på 95% konfidensintervall (CI) 200 ganger) og kan være misvisende. En nyere avisen at mutasjonen var ca 8 ganger mer utbredt i tilfeller med en familie historie av prostatakreft sammenlignet med kontroller; deres forhold er også meget unøyaktige da bare to kontroller var bærere [2]. Dessuten kan man ikke tolke denne sammenligningen som en legitim estimat av økt risiko; se [3]. En annen fersk papir rapporterte en konvensjonell case-control studie av 1525 saker og 1,757 kontroller som finnes bare to kontroll bærere, og bredden på 95% konfidensintervall for odds ratio estimatet på 5,8 var 20 ganger [4]. Det vil si, å estimere risiko for sjeldne varianter som bruker case-kontrollstudier er problematisk [5]. Bare en nylig publisert studie fra Sverige hadde et rimelig antall bære kontroller (N = 24 og 37 for de to studiepopulasjoner rapportert) for å estimere risiko [6].
For sjeldne varianter, en populasjonsbasert familiestudium kan være mer informativ [5]. For å gi nøyaktige og objektive anslag, er det viktig at restsykdom korrelasjon innad i familier blir tatt hensyn til. Unnlatelse av å tilstrekkelig justere for dette kan føre til oppad partisk penetrans estimater for sjeldne, moderate risiko genotyper [7]. Den blandede modellen er en tilnærming som kan gi rom for den samtidige effekten av
HOXB13
missense mutasjon G84E og et polygenic komponent. Vi har derfor brukt familie kreft historier av en populasjonsbasert serie med tidlig debut av prostatakreft tilfeller (probands), uselektert for familiens historie, til å estimere fra en blandet modell aldersspesifikke kumulativ risiko for prostatakreft (penetrans) for operatører.
Resultater og diskusjon
av de 1,505 case probands identifisert, vi lykkes genotypet 1384 (92%). De genotypet og ikke-genotypede case probands hatt lignende gjennomsnittsalder ved diagnose (52,4 versus 52,1 år, henholdsvis). Vi fant at 19 (1,4%) case probands gjennomført
HOXB13
G84E missense mutasjon. Tabell 1 viser sine rase strukturer ved baseline og kliniske opplysninger tilstrekkelig til å anslå pene. Seks case probands (32%) hadde en familie historie av prostatakreft; tre hadde en, og tre hadde to, berørte slektninger. Ytterligere 22 slektninger ble genotypet, hvorav syv var bærere. Av de ni berørte slektninger, tre var bærere, en var en obligat bærer og de andre fem ble ikke genotypede. Det var fire upåvirket bære slektninger (alderen 42, 58, 73 og 81 år).
Den aldersspesifikke forekomsten av bærere ble anslått til å være i gjennomsnitt 16,4 (95% KI 2,5 til 107,2 ) ganger så stor som for den australske befolkningen. Det var ingen bevis for at hasardratio redusert med alderen (P = 0,7) eller fødselsår (P = 0,3), men vi hadde liten makt til å løse dette problemet. Den estimerte pene for bærere, ved antakelse, varieres med fødselsår; for eksempel estimert penetrans for en mannlig født i 1950 var 19% (95% KI 5-46%) i en alder av 60 år, 44% (95% KI 18-74%) i en alder av 70 år og 60% (95% CI 30-85%) i en alder av 80 år (se figur 1 og tabell 2).
Den store styrken i vår studie er at alle saks probands ble samplet fra en populasjonsbasert kreft registeret, uavhengig av deres familie historie av prostatakreft. En annen styrke er at vi har åpnet for rest fenotype korrelasjon innenfor familier. Følgelig våre estimater av pene er objektivt [7].
Vår studie ble fokusert på tidlig debut av sykdommen, og prøvetaking begrenset til probands diagnostisert før fylte 60 år. Derfor, hvis det er faktorer som modifiserer risiko for operatører, vil våre estimater være relevant for bærere beriket for disse faktorene. Det ville være interessant å gjennomføre den samme studien bruker probands diagnostisert på et senere alder for å se om pene er lavere. Det vil også være av interesse å se hva som skjer med disse familiene i fremtiden, spesielt som proband brødre flytte inn i høyere risiko aldersgrupper. En begrensning av denne studien er det unøyaktig av risikoestimater (dvs. brede konfidensintervall), en konsekvens av lite antall bære probands og berørte slektninger, og begrenset andel av slektninger med genotype informasjon. Våre beregninger av aldersspesifikke insidens for bærere er i overensstemmelse med tidligere studier, [1], [2], [4], [6]. Gitt vi fant ingen bevis for at hasardratio varierte med kalenderåret, med påminnelse av begrenset makt til å gjøre det, de varierende penetrances avhengig fødselsår er en konsekvens av skiftende forekomst enn kalender tid, mest sannsynlig på grunn av endringer i screening. Opp til 50% av tilfellene ville ha vært lite sannsynlig å ha kommet til klinisk oppmerksomhet i fravær av PSA-testing [8]. Større familiestudier av tilfeller med et bredere spekter av alder ved diagnose er nødvendig for å få mer presise penetrans estimater. Det er også et åpent spørsmål om hvorvidt denne pene anslaget gjelder for andre mutasjoner i
HOXB13
genet.
Vår undersøkelse har gitt et estimat av den kumulative risikoen for prostatakreft for
HOXB13
missense mutasjon G84E bærere som kan brukes til å lede klinisk praksis og forskning. Denne studien har også vist at, i likhet med høy risiko mutasjoner i andre kreft mottakelighet gener, de fleste av arvelige prostatakreft på grunn av
HOXB13
missense mutasjon er «sporadisk» i den forstand at uselekterte tilfeller med missense mutasjon vanligvis ikke oppgir å ha en familie historie av prostatakreft [9].
Materialer og metoder
Etikk uttalelse
studien protokollen ble godkjent av human forskningsetiske komité av Kreft Council Victoria. Alle deltakerne gitt skriftlig samtykke til å delta i studien.
Deltakere
Mellom 1998 og 2008, alle menn med histopathologically bekreftet karsinom i prostata ble identifisert om befolkningen fullførings viktoriansk Kreftregisteret. Rekruttering inkludert alle mennesker yngre enn 55 år på diagnose, men den øvre aldersgrensen variert over tid i henhold til tilgjengelige tall, med kvoter blir fylt ved tilfeldig prøvetaking ekstra tilfeller i alderen fra 55 til 59 år. Totalt 68% av godkjente mennene nærmet deltok i studien.
Cases ble sendt spørreskjema der de ble bedt om å identifisere og gi en detaljert kreft historie for deres første- og annengrads slektninger. Iherdig innsats ble gjort for å verifisere rapporterte prostata kreftdiagnoser ved bruk av flere kilder, blant annet kreft rapportert av slektninger, patologi rapporter, journaler og dødsattester. Alle probands og utvalgte pårørende ble bedt om å gi en blodprøve for DNA-analyse.
Genotyping
Alle probands som donerte en blodprøve ble genotypet for
HOXB13
missense mutasjon G84E (rs138213197). For de identifiserte bærere, ble alle slektninger fra hvem en blodprøve hadde blitt innhentet også genotypet for missense mutasjon. Genotyping ble utført med TaqMan analysen (Applied Biosystems) ved hjelp av en 384 brønners format på en LightCycler480, og data ble tolket ved hjelp LightCycler480 1.5.0 programvare (Roche Diagnostics, Castle Hill, Australia). DNA-plater inneholdt 31 (1,7%) blinde dupliserte DNA-prøver og 6 negativ kontroll (tomme) brønner per 384 brønners plate som returnerte høykvalitets genotyping tiltak (konsistente genotyping samtaler og ingen bevis for forurensning). Alle identifiserte bærere ble bekreftet av Sanger-sekvensering ved hjelp BigDye v.3.1 kjemi (Applied Biosystems) og kromatogrammene visualisert ved hjelp chromas (URL: http: //www.technelysium.com.au/chromas.html)
statistiske. metoder
Prostatakreft forekomsten
λ
i
(
t
) for individuell
i
i en alder av
t
ble antatt å avhenge av den underliggende genotype gjennom en modell på formen
λ
i
(
t
) =
λ
0 product: (
t
) exp (
G
i
(
t
) +
P
i
) der
λ
0
(
t
) er alders- og fødsel kohort-spesifikke befolkningen forekomsten i en alder av
t
,
G
i
(
t
) er loggen relativ risiko tilsvarende
HOXB13
missense mutasjon G84E bærerstatus av individuell
i
i en alder av
t
, og
P
i
er polygenic komponent som antas å være normalfordelt med gjennomsnitt 0 og varians
σ
P
2. Den polygenic komponenten tilnærmes med den hypergeometriske polygenic modell [10].
σ
P
ble festet til lik 2,01 basert på en tidligere segregering analyse [11]. Fem-års aldersspesifikke befolkningssammarbeids for 1982-2008 i Australia ble hentet fra AIHW [12] og glattet ved hjelp av lokalt vektet regresjon teknikker [13].
Gitt probands ble samplet uavhengig av familiens kreft historie, for både pene og HR analyser, vi justert for konstatering av condition sannsynligheten for hver stamtavle på proband s
HOXB13
missense mutasjon G84E bærerstatus, prostatakreft status og alder ved diagnose. Vi inkluderte alle første- og annengrads slektninger som ble konstatert, uavhengig av berørte status
Aner analyser ble utført med programmet Mendel [14].; alle andre beregninger ble utført i Stata 11.
Takk
Vi uttrykker vår takknemlighet til deltagerne, og også til de mange urologer, sykepleiere og histopatologer som tilrettelagt rekruttering og innsamling av pasienten og tumor informasjon. Vi vil også gjerne takke andre ansatte fra Kreft Council Victoria og The University of Melbourne som har bidratt til ulike aspekter ved dette arbeidet; Melisa Bagnato og Darryl Beatty (prosjekt og data management), Charmaine Smith (biorepository), Fleur Hammet (genotyping), Maryam Mahmoodi (genotyping), Helen Tsimliklis (DNA forberedelse).
