Abstract
Bakgrunn
Xeroderma pigmentosum complementation gruppe F (
XPF
eller
ERCC4
) spiller en sentral rolle i DNA-reparasjon som beskytter mot genetisk ustabilitet og kreftutvikling. En rekke epidemiologiske studier har undersøkt assosiasjoner mellom
XPF
polymorfismer og kreftrisiko, men funnene er fortsatt usikker.
metodikk /hovedfunnene
I denne meta-analyse av 47 639 krefttilfeller og 51,915 kontroller, ved å søke tre elektroniske databaser (dvs. MEDLINE, EMBASE og CNKI), vi oppsummert 43 case-control studier fra 29 publikasjoner på fire ofte studert polymorfismer av
XPF plakater (dvs. rs1800067, rs1799801 , rs2020955 og rs744154), og vi fant ikke statistisk bevis for noen signifikant sammenheng med samlede kreftrisiko. Men i lagdeling analyser, fant vi en signifikant sammenheng med
XPF
-rs1799801 med redusert kreftrisiko i kaukasiske populasjoner (4,845 tilfeller og 5,556 kontroller, recessive modell: OR = 0,87, 95% CI = 0,76 til 1,00
P
= 0,049,
P
= 0,723 for heterogenitet test,
i
2
= 0). Videre genotype-fenotype korrelasjonsanalyse viste at homozygote varianten CC genotypen bærere hadde høyere
XPF
uttrykk nivåer enn for TT-genotypen bærere (Student
t
test for en recessiv modell:
P
= 0,046). Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet ved hjelp av trakt tomten og Egger test.
Konklusjon
Denne metaanalyse antyder en mangel på statistisk bevis for sammenhengen mellom de fire
XPF
SNPs og generelle risikoen for kreft. Men
XPF
-rs1799801 kan være forbundet med kreftrisiko hos kaukasiske populasjoner, som må bli ytterligere validert i enkelt store, godt designet prospektive studier
Citation. Shi TY, Han J , Qiu LX, Zhu ML, Wang MY, Zhou XY, et al. (2012) Sammenheng mellom
XPF
Polymorfisme og kreftrisiko: A Meta-Analysis. PLoS ONE syv (7): e38606. doi: 10,1371 /journal.pone.0038606
Redaktør: Julian Little, University of Ottawa, Canada
mottatt: 12 januar 2012; Godkjent: 07.05.2012; Publisert: 02.07.2012
Copyright: © 2012 Shi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av midler fra Kinas tusen talenter Program ved Fudan University. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
nukleotid excision reparasjon (NER) er den mest allsidige, godt studert DNA-reparasjon mekanisme hos mennesker, hovedsakelig ansvarlig for å reparere klumpete DNA skader, for eksempel DNA-addukter forårsaket av UV-stråling, mutagene kjemikalier eller cellegifter [1 ]. Reparasjonsprosessen omfatter som allerede finnes og fjerning av skadede nukleotider og syntetisering for å fylle den resulterende åpningen ved hjelp av komplementære DNA-tråd som templat [1]. Derfor kan reduseres DNA-reparasjon kapasitet (DRC) føre til genomisk ustabilitet og kreftutvikling, og gener som er involvert i NER veien er kandidat kreft mottakelighet gener [1] – [3]. NER innbefatter minst fire trinn (figur 1A): (a) skade gjenkjennelse av et kompleks av bundne proteiner, inkludert XPC; (B) avvikling av DNA ved TFIIH kompleks som inkluderer XPD; (C) fjerning av den skadede enkelt-trådet fragment av molekyler inkludert en ERCC1 /XPF-komplekset; . Og (d) syntese av DNA-polymeraser [4]
(A) NER innbefatter minst fire trinn: (a) skade gjenkjennings av et kompleks av bundne proteiner, inkludert XPC, (b) avvikling av DNA ved hjelp den TFIIH kompleks som inkluderer XPD, (c) fjerning av den skadede enkelt-trådet fragment av molekyler inkludert en ERCC1 /XPF-komplekset, og (d) syntese av DNA-polymerase; (B)
XPF
genet kartet merket med 11 eksoner, og fire polymorfismer som har vært vanlig studert for sine assosiasjoner med kreftrisiko (dvs. rs1800067, rs1799801, rs2020955 og rs744154); (C) Et XPF-proteinet består av 916 aminosyrer, som inneholder et ERCC4 domene. Forkortelse: NER, nukleotid excision reparasjon; KEGG, Kyoto Encyclopedia of gener og genomer.
En av de NER gener, xeroderma pigmentosum complementation gruppe F (
XPF
), også kalt excision reparasjon kryss gratis gruppe 4 (
ERCC4
), ligger på kromosom 16p13.12, inneholder 11 eksoner og spenner over omtrent 28,2 kb (figur 1B) [5]. Det er en viktig komponent involvert i 5 «innsnitt gjøres under NER [2]. Den XPF-proteinet består av 916 aminosyrer, som inneholder et ERCC4 domene (figur 1C), som er en av de nuklease-familien, hvor vesentlig meiotisk endonuklease 1 (EME1) virker som en vesentlig komponent i en Holliday knutepunkt resolvase å samvirke med MUS81 [6 ], [7]. Den ERCC4 domene er også nødvendig for å danne et tett kompleks med ERCC1 som en struktur-spesifikk DNA-reparasjon endonuklease ansvarlig for 5»-primeren innsnitt i DNA-utskjæring reparasjon (figur 1C) [8], [9]. I tillegg til NER, er dette komplekset slått å spille en rolle i fjerning av DNA interstrand kryssbindinger (ICL) [10] og DNA dobbel-tråd pauser (DSB) samt [11].
Til dato , totalt 580 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
XPF
genet har blitt rapportert i henhold til dbSNP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref. ? cgi choosers = all go = locusId = 2072), noen som har vist seg som mottakelighet loci for flere typer kreft, inkludert de i bryst, endometrium, og colorectum [12] – [15]. For eksempel, en viktig og hyppig
XPF
polymorfi – kan rs1800067 (Arg415Gln), noe som resulterer i en arginin-til-glutamin overgang ved kodon 415 (figur 1B), påvirker protein interaksjoner, minske aktiviteten av ERCC1 /XPF komplekse og endre genetisk mottakelighet for kreft [16].
XPF
-rs1799801 (Ser835Ser) polymorfisme (figur 1B), men ikke endre aminosyrer, ble rapportert å være en risikofaktor for kreft [17]. En annen mye studert
XPF
SNP, (rs2020955) er en serin-til-prolin-overgang ved kodon 662, som er mindre hyppige, men potensielt påvirker funksjonen av genet. Interessant, en annen vanlig studert
XPF
SNP (rs744154) ligger på intron 1, og funksjonaliteten er ukjent (Figur 1B). Til dags dato har sammenslutninger av disse fire SNPs med kreftrisiko blitt undersøkt av en antall rapporterte studier [12] – [15], [17] – [41], men resultatene er entydige, delvis på grunn av en mulig svak effekt av polymorfismer på kreftrisiko eller studiedesign med en relativt liten utvalgsstørrelse for å oppdage slike svake foreninger i hver av de publiserte studiene. Derfor utførte vi en meta-analyse som sammenstillingene en stor utvalgsstørrelse for å utlede en mer presis risikoestimat for de oftest studert
XPF
polymorfismer (hver undersøkt i det minste av fire publiserte studier) med en forbedret statistikk makt for å oppdage sine assosiasjoner med kreftrisiko.
Metoder
Litteratur søkestrategi
Vi først brukt to elektroniske databaser (MEDLINE og EMBASE) for å identifisere alle case-control studier publisert oppdatert på en sammenheng mellom
XPF
polymorfismer og kreftrisiko (det siste søket oppdatering den 16. desember 2011 ved hjelp av søkeordene «
XPF
» eller «
ERCC4
«; » cancer «,» neoplasi «,» ondartet sykdom «eller» carcinoma «,» polymorfi «eller» variant «). For å utvide dekningen av våre søk, vi ytterligere søkte kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) database (https://www.cnki.net) (1979-), bruke begrepene «
XPF
» eller «
ERCC4
«; «Kreft» på kinesisk. Andre publiserte studier om dette temaet i referansene til hver publikasjon ble også hånd anmeldt. Vi tok videre kontakt med studiesøkere til å identifisere noen upubliserte eller innsendte studier. Bare studier med fullstendige artikkelen ble inkludert. Forfatterne av publiserte artikler ble også kontaktet direkte, hvis viktige data ikke ble rapportert i originale papirer. Når mer enn én av de samme pasientpopulasjoner ble inkludert i ulike publikasjoner, var bare det siste eller fullstendig studie med den største utvalgsstørrelsen inkludert i denne meta-analysen.
Utvalgskriterier
Studier med i den aktuelle meta-analyse måtte oppfylle følgende kriterier: evaluering av
XPF
polymorfismer og kreftrisiko; mer enn tre studiene var tilgjengelig for en viss SNP; skrevet på engelsk eller kinesisk; case-control studie design; tilstrekkelig informasjon for å beregne odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (CIS); og uavhengig fra andre studier for å unngå dobbel vekting i estimatene stammer fra den samme studien. I tillegg ble det undersøkelser i kontrollpersoner med kreftpasienter eller avgang fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) også utelatt fra den endelige analysen.
Data Extraction
To forfattere (STY og HJ) uavhengig hentet data og nådd en enighet på alle elementene. Følgende informasjon ble hentet fra hver rapport: den første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, studere type (retrospektive og prospektive), styrekilde [populasjonsbasert (PB), sykehusbasert (HB) og familiebasert (FB)], kilde DNA (f.eks blod, lymfocytter, og buccalceller) og genotyping metoder, totalt antall tilfeller og kontroller, mindre allel frekvens (MAF) og antall saker og kontroll med vill type, heterozygot og homozygot genotype. For studier som inkluderte fag av ulik rase utforkjøringer og har komplette genotyping data for hvert løp, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe (kategorisert som kaukasisk, Afroamerikaner, asiatisk eller andre). Når en studie ikke oppgi detaljert genotyping resultat for hver etnisk gruppe eller om det var umulig å skille deltakerne i henhold til de data som presenteres, ble prøven betegnet som «mixed». Dersom antallet genotyping metoder i en studie var mer enn tre, og ingen detaljert metode informasjon ble gitt, ble metodene definert «oppsamlet». Videre ble referanser som involverer ulike etniske grupper, ulike typer kreft og ulike institusjoner delt inn i flere enkeltstudieprøver for subgruppeanalyser.
kvantitative data Synthesis
Antallet saker og kontroller av naturen -type, heterozygote og homozygote genotyper ble tatt fra hver studie for å vurdere risikoen for å utvikle kreft (ORS og 95% cIS). Vi utførte ytterligere stratifisering analyser av krefttype (hvis en krefttype ble undersøkt i mindre enn tre studiene, ville det bli slått sammen til «andre kreftformer» gruppe), studere type (retrospektive og prospektive), etnisitet (kaukasisk, African American, Asian eller andre), styrekilde (HB, PB og FB) og utvalgsstørrelse (antall tilfeller 500, 500-1000 og . 1000)
HWE ble evaluert for kontrollpersoner av hver studie, ved hjelp godhet-of-fit χ
2-test, og
P
0,05 ble ansett som representativ for avgang fra HWE. Crude ORS med 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken av assosiasjoner mellom
XPF
polymorfismer og kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble beregnet ved hjelp av homozygot modell (variant homozygot
vs.
Vill-type) og recessiv modell (homozygot
vs.
Heterozygot + vill-type). For hver undersøkelse, beregnet vi statistisk styrke til å detektere en OR på 1,50 (på en risiko effekt) eller dens gjensidig 0.67 (for en beskyttende effekt), med et α nivå som tilsvarer den observerte
P
verdi [42] . Den χ
2-basert Q testen ble utført for å vurdere mellom-studie heterogenitet og betraktet som signifikant hvis
P
. 0,05 [43]
Heterogenitet ble også kvantifisert med
jeg
2
statistikk, en verdi som angir hvor stor andel av den totale variasjonen på tvers av studier er hinsides sjanse. Konkret betyr 0% no observert heterogenitet, og større verdier viser økende heterogenitet [44]. Når
P
verdien av heterogenitet testen var ≥0.05, den faste effekt-modell, basert på Mantel-Haenszel metoden ble benyttet, noe som forutsetter samme homogenitet effektstørrelse på tvers av alle studier [45]. Ellers er den tilfeldige effekt-modell, basert på DerSimonian og Laird metode, var mer hensiktsmessig, som har en tendens til å tilveiebringe bredere 95% konfigurasjons som resultatene av de inngående studier er forskjellige seg imellom [46]. Subgruppeanalyser ble også utført av krefttype, etnisitet, kontroll kilde og utvalgsstørrelse. For å vurdere effekten av enkeltstudier på den totale risikoen for kreft, ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelukke hver undersøkelse om gangen individuelt og omberegning ORS og 95% CIS. Potensiell publikasjonsskjevhet ble beregnet ved den omvendte trakt plottet, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR) [47], og en asymmetrisk plott antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon tilnærming for å måle trakt plottet asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av ORS [47]. Betydningen av skjærings ble bestemt av
t
test som foreslått av Egger, og
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [47]. Hvis publikasjonsskjevhet eksisterte, ble Duval og Tweedie nonparametric «trim og fylle» metoden brukes til å justere for det [48].
Genotype-fenotype korrelasjonsanalyse
For å evaluere biologisk plausibilitet av våre funn brukte vi data på
XPF
polymorfi genotyper og
XPF
avskrift (mRNA) uttrykk nivåer både tilgjengelig for 270 lymfoblastoide cellelinjer ved SNPexp nettbasert verktøy (http: //app3.titan.uio .no /biotools /help.php? app = snpexp), som gir en praktisk og plattformuavhengig måte å beregne og visualisere sammenhengen mellom HapMap genotyper i en genomisk region av interesse og genuttrykk nivåer [49]. De genotyping data var fra det internasjonale HapMap fase II utgivelse # 23 datasett (https://www.hapmap.org) bestående av 3,96 millioner SNPs som ble genotypet ved hjelp av genomisk DNA fra 270 individer fra fire bestander over hele verden [CEU: 90 Utah beboere med aner fra Nord- og Vest-Europa; CHB: 45 urelatert Han-kinesere i Beijing; JPT: 45 urelatert japansk i Tokyo; YRI: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria] [50], [51]. Dataene av genuttrykk nivåer i de samme 270 HapMap personene var fra GENEVAR (genekspresjon variasjon https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/) og ble påvist ved hjelp av genom-wide uttrykk arrays ( 47294 transkripter) fra EBV-transformerte lymfoblastoide cellelinjer [52]. Elevens
t
test og variansanalyse test ble brukt for å vurdere forskjeller i de relative mRNA uttrykk nivåer mellom ulike genotypgruppene. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
verdiene var tosidig med et signifikansnivå på
P
. 0,05
Resultater
Flow av inkluderte studier
som vist i figur 2, ble totalt 88 publiserte og ikke-dupliserte poster fra Medline og EMBASE databaser, 17 poster fra CNKI database og en innsendt posten hentes ved hjelp av stikkord i metoder, hvorav 39 studier undersøkte foreningen av den ofte studert
XPF
polymorfismer [dvs. rs1800067 (Arg415Gln, ekson 8), rs1799801 (Ser835Ser, ekson 11), rs2020955 (Ser662Pro, exon10) og rs744154 (intron 1); Figur 1B] med kreftrisiko. Blant de 39 publikasjoner, fire [53] – [56] ble ekskludert fordi deres pasientpopulasjoner ble inkludert i andre studier [12], [15], [31], en case-control studie ble ekskludert fordi kontrollpersoner var av kreftpasienter [57], en ble ekskludert fordi ingen variant allel ble observert [58], en studie ble ekskludert for avgang av genotype distribusjon fra HWE [33], og tre ble ekskludert på grunn av utilgjengelige data for å trekke ORS og 95% CI’er selv etter å ha kontaktet forfatterne [59] – [61]. De resterende 29 publikasjoner av case-control studier inneholdt 43 kasus-kontrollstudier, med totalt 47,639 krefttilfeller og 51,915 kontroller av ulik etnisitet for å studere de fire polymorfismer.
Studier Kjennetegn
Tabell 1 viser viktig informasjon for alle studier, inkludert førsteforfatter, årstall, krefttype, land, etnisitet, studietype, kilde av kontroll, antall saker og kontroller, MAF kontroller, statistisk styrke, kilden til DNA og genotyping metoder, gruppert etter ulike polymorfismer. For
XPF
-rs1800067 SNP, den endelige analysen inkluderte ni brystkreftstudier [13], [21], [23], [27], [29], [31], [32], fire kolorektal kreft studier [14], [22], [24], [28], tre kreft studier av hode og nakke [18], [25], [41], to lungekreft studier [15], [20], og fem studier av andre krefttyper [12], [19], [26], [30]. Overall, 17 studier brukes kaukasiere, tre brukte afro-amerikanere, en brukt Latinos, og to brukte blandede etniske populasjoner. Det var 12, ni, ett og ett studier med PB, HB, PB /HB og FB design, henholdsvis. For
XPF
-rs1799801 SNP, den endelige analysen inkluderte tre prostatakreft studier [19], [34], tre blærekreft studier [33], [35], [39], to brystkreftstudier [ ,,,0],17], [37] og tre studier av andre krefttyper [12], [36], [38]. Blant dem, seks studier brukes kaukasiere, to brukte afro-amerikanere, og tre brukte asiater. Seks studier ble PB design og fem HB design. I tillegg var det fem og fire studier som har undersøkt rs2020955 [27], [30], [33], [34] og rs744154 SNPs [39], [40], henholdsvis.
Nesten alle tilfellene ble histopathologically bekreftet, med unntak av seks studier [13], [15], [20], [34], [36], [40]. Kontrollene ble i hovedsak matchet med saker etter alder og /eller andre variabler bortsett fem studier [22], [24], [26] – [28]. Alle studiene nådde 50% styrke til å påvise sammenhengen mellom
XPF
polymorfismer og kreftrisiko, med unntak av fem studier [19], [26], [27], [39]. Blod og lymfocytter var den vanligste kilden til DNA, og andre kilder inkludert buccalceller, buffy coat og munnvann prøver. PCR-baserte metoder ble mest brukt i genotyping blant disse studiene.
Meta-analyse resultater
Tabell 2 viser de viktigste resultatene av meta-analyse for de fire polymorfismer i
XPF
genet. Gitt at xeroderma pigmentosum (XP) syndromer forårsaket av XP bakterie linjer mutasjoner passer en recessiv genetisk modell hvor heterozygoter er upåvirket [62], testet vi hypotesen at
XPF
polymorfismer ble assosiert med generelle kreft risiko, forutsatt en recessiv genetisk modell (dvs. kun den varianten homozygot genotype ble vurdert risikoen genotype).
For
XPF
-rs1800067 SNP, fikk vi genotyping data fra 20 publikasjoner som består av 14,632 krefttilfeller og 15,545 kontroller. Som vist i tabell 2, når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analysen, fant vi at
XPF
-rs1800067 polymorfisme var ikke signifikant assosiert med samlet kreftrisiko, med en statistisk styrke på 98% (homozygot modell: OR = 1,21, 95% CI = 0,73 til 1,99,
P
= 0,020 for heterogenitet test,
i
2
= 45,2%; recessive modell: OR = 1,20, 95 % CI = 0,73 til 1,98,
P
= 0,022 for heterogenitet test,
i
2
= 44,6%). I stratifisering analyser av krefttype, etnisitet, kilden til kontroller eller utvalgsstørrelse, var det ingen signifikant sammenheng med
XPF
-rs1800067 SNP med kreftrisiko i noen av undergruppene (tabell 2, figur 3A, B).
(A) AA
vs.
GG i en homozygot modell og (B) AA
vs.
(AG + GG) i en recessiv modell av tilfeldig effekt for hver av de 23 publiserte studier. For hver undersøkelse ble de estimater av OR, og dens 95% CI plottet med en boks og en horisontal linje. Symbolet fylt diamant indikerer slått sammen OR, og dens 95% CI. Ingen signifikant sammenheng mellom
XPF
-rs1800067 polymorfisme og kreftrisiko ble funnet.
For
XPF
-rs1799801 SNP, genotyping data på 5,979 krefttilfeller og 6,633 kontroller ble oppnådd fra 10 publikasjoner. Samlet er
XPF
-rs1799801 polymorfisme var ikke signifikant assosiert med kreftrisiko (homozygot modell: OR = 0,91, 95% CI = 0,79 til 1,04,
P
= 0,783 for heterogenitet test,
i
2
= 0; recessive modell: OR = 0,89, 95% CI = 0,78 til 1,01,
P
= 0,764 for heterogenitet test,
i
2
= 0; tabell 2). Men i lagdeling analyser, fant vi en signifikant sammenheng av
XPF
-rs1799801 SNP med redusert kreftrisiko i kaukasiske populasjoner, med en statistisk styrke på 100% (4,845 tilfeller og 5,556 kontroller, recessive modell: OR = 0,87, 95% CI = 0,76 til 1,00,
P
= 0,049,
P
= 0,723 for heterogenitet test,
i
2
= 0; Tabell 2 Figur 4A, B). Etter stratifisert etter krefttype, kilde av kontroller eller utvalgsstørrelse, uten ekstra signifikant sammenheng av
XPF
-rs1799801 SNP med samlet kreftrisiko ble funnet i noen av undergruppene.
(A) CC
vs.
TT i en homozygot modell og (B) CC
vs.
(CT + TT) i en recessiv modell av de faste-effekter for hver av de 11 publiserte studier. For hver undersøkelse ble de estimater av OR, og dens 95% CI plottet med en boks og en horisontal linje. Symbolet fylt diamant indikerer slått sammen OR, og dens 95% CI. En betydelig sammenslutning av
XPF
-rs1799801 SNP med en borderkreftrisiko i kaukasiske populasjoner ble funnet (4845 tilfeller og 5556 kontroller, recessive modell: OR = 0,87, 95% CI = 0,76 til 1,00,
P
= 0,049,
P
= 0,723 for heterogenitet test,
i
2
= 0).
for
XPF
-rs2020955 og rs744154 SNPs, ble totalt 2.835 krefttilfeller og 2,670 kontroller og totalt 29,328 krefttilfeller og 31,999 kontroller inkludert, henholdsvis. Ingen signifikant sammenheng mellom disse to SNPs med kreftrisiko ble funnet i recessive modeller (OR = 1,07, 95% CI = 0,72 til 1,60,
P
= 0,897 for heterogenitet test,
I
2
= 0%, statistisk styrke = 97%, og OR = 0,98, 95% CI = 0,92 til 1,04,
P
= 0.140 for heterogenitet test,
i
2
= 45,2%, statistisk effekt = 100%, henholdsvis tabell 2). Fordi et begrenset antall publiserte studier for disse to polymorfismer ble inkludert, ble ikke lenger stratifisering analyse utført.
heterogenitet og følsomhetsanalyser
Betydelige hetrogeniteter ble observert blant studier for foreningen mellom
XPF
-rs1800067 polymorfisme og kreftrisiko (homozygot modell: χ
2 = 31,02, df = 17,
P
= 0,020; recessive modell: χ
2 = 30,66, df = 17,
P
= 0,022). Derfor brukte vi tilfeldig effekt modell som genererte større CIS. For de tre andre SNPs av
XPF
genet (dvs. rs1799801, rs2020955 og rs744154), ble ingen heterogenitet funnet blant studier eller i stratifisering analyser i recessive modeller (χ
2 = 6.58, df = 10
P
= 0,764; χ
2 = 0,02, df = 1,
P
= 0,897, og χ
2 = 5,47, df = 3,
P
= 0.140, henholdsvis), og den faste effekt-modell ble utført. Den leave-one-out følsomhetsanalyse indikerte at ingen enkelt studie endret samlede ORS kvalitativt (data ikke vist).
publikasjonsskjevhet
Den former av trakten tomter virket symmetrisk, og Egger test antydet at det var ingen publikasjonsskjevhet for studier av
XPF
-rs1800067, rs1799801, rs2020955 og rs744154 SNPs foreninger med kreftrisiko i dagens meta-analyse [recessive modell:
P
= 0,445 , 0,205, ingen verdi (dvs. Bare to studier ble inkludert da lagt til grunn en recessiv genetisk modell, som forårsaket ingen verdi for Egger test) og 0,663, henholdsvis]. Disse funnene indikerer at skjevhet fra publikasjoner, om noen, kan ikke ha en betydelig effekt på resultatene av vår meta-analyse for sammenhengen mellom de fire vanligste studert
XPF
polymorfismer og samlet kreftrisiko.
sammenheng mellom
XPF
-rs1799801 genotyper og
XPF
transkripsjon uttrykk nivåer
Gitt at
XPF
-rs1799801 SNP, som ligger i ekson 11, viste en signifikant sammenheng med kreftrisiko hos kaukasiske populasjoner, vi brukte SNPexp nettbasert verktøy for å ytterligere evaluere biologisk plausibilitet underliggende den observerte foreningen ved å utforske sammenhengen mellom de kjente
XPF
-rs1799801 genotyper og de relative uttrykk nivåer av
XPF
transkripsjoner. For de 270 personer med genotyping og uttrykk data var tilgjengelige for analyse, var det 172 TT bærere, 77 CT bærere og 15 CC bærere (figur 5A). Homozygot variant CC genotypen bærere hadde signifikant høyere
XPF
avskrift uttrykk nivåer enn de av vill type TT operatører og TT + CT bærere (Student
t
test,
P
= 0,032 og 0,046, respektivt, fig 5A, B). For 90-kaukasiske fagene ble 53 TT bærere, 27 CT operatører og sju CC bærere observert, men forskjellen i
XPF
avskrift uttrykk nivåer mellom variant CC genotype, TT og TT + CT genotyper nådde ikke statistisk betydning. (Students
t
test,
P
= 0,063 og 0,127, henholdsvis figur 5C, D)
Homozygote variant CC genotypen bærere viste en signifikant økt trend
XPF
mRNA uttrykk nivåer i generelle populasjoner, sammenlignet med (A) villtype TT genotypen seg, og (B) recessiv referanse TT + CT genotype de (Student
t
test,
P
= 0,032 og 0,046, respektivt); men forskjellen i
XPF
avskrift uttrykk nivåer mellom variant CC genotype og (C) vill-type TT genotype, og (D) TT + CT genotyper nådde ikke statistisk signifikans (Student
t
test,
P
= 0,063 og 0,127, henholdsvis).
Diskusjoner
De mekanismene bak kreftutvikling er multifaktoriell, og en enkelt genetisk variant er vanligvis tilstrekkelig til å forutsi risiko for kreft, en kompleks sykdom fenotype i naturen [63]. Det er imidlertid sannsynlig at suboptimal DNA reparasjon kan ha en ikke-spesifikk effekt på risikoen for kreft som stammer fra DNA-skade og påfølgende mutasjon fiksering [64]. I denne meta-analysen, oppsummerte vi alle tilgjengelige publiserte data på sammenhengen mellom vanlig studert
XPF
polymorfismer og samlet kreftrisiko. Fordi bakterie linjer mutasjoner i XP gener forårsaker noen sjeldne arvelige menneskelige syndromer, for eksempel XP, Cockayne syndrom (CS) og trichothiodystrophy (TTD) etter en recessiv genetisk modell [65] – [67], der mutant homozygote manifest sykdommen, men de heterozygoter har en normal fenotype [62]. Derfor vurderte vi sammenhengen mellom
XPF
polymorfismer og kreftrisiko ved å anta at XP recessive genetiske modell.
I denne meta-analyse av sammenhengene mellom de fire vanligste studert
XPF
polymorfismer og kreftrisiko under recessive genetiske modellen, fant vi ikke statistisk bevis for sammenslutninger av
XPF
-rs1800067, rs2020955 og rs744154 SNPs med kreftrisiko, og heller ikke i lagdeling analyser. En mulig forklaring er at disse variantene, særlig av rs1800067 og rs744154, vil sannsynligvis være lav-penetrans SNP’er med en meget svak effekt som krever en mye større utvalg for å detektere [63]. Alternativt kan disse SNPs ikke har noen effekt på kreftrisikoen, gitt denne meta-analyse av pooling alle tilgjengelige studier hadde tatt med en relativt stor utvalgsstørrelse. Det var to åpenbare forskjeller mellom vår analyse og en annen fersk meta-analyse av sammenhengen mellom
XPF
-rs1800067 SNP og risiko for brystkreft ved Ding [68]. For det første, Ding et al. presenteres bare en
XPF
SNP for sin tilknytning til risiko for brystkreft, mens inkludert vår analyse fire
XPF
SNPs for sine assosiasjoner med risiko for flere kreftformer med et mye større utvalg, som ga en mer presis vurdering av foreningene med risiko for kreft, inkludert bryst, tykk- og andre kreftformer. Dernest, i den nåværende meta-analyse, vi også inkludert en mer brystkreft studie med 1145 tilfeller og 1142 kontroller av kaukasiere for risikoen foreningen med
XPF
-rs1800067 [13]. Videre fagene fra Crew studie av 1.018 brystkrefttilfeller og 1,065 kontrollene var hovedsakelig av kaukasiere [21], som fører til en utvalgsstørrelse på mer enn 2000 kaukasiere lagt inn i vår nye analyse, som økte vekten av kaukasiere og studere makt, selv om vi fant ikke bevis for noen sammenheng mellom
XPF
-rs1800067 SNP og generelle risikoen for kreft, inkludert brystkreft.
for
XPF
-rs1799801 SNP, en totalt 5,979 krefttilfeller og 6,633 kontroller fra 10 uavhengige publikasjoner ble inkludert. Angivelig, studier av disse kaukasiske populasjoner var ganske homogen, sammenlignet med de av
XPF
-rs1800067 SNP. Selv om vi ikke finner noen signifikant sammenheng med kreftrisiko, i lagdel analyser, fant vi en signifikant sammenheng mellom
XPF
-rs1799801 SNP og kreftrisiko i kaukasiske populasjoner, men ikke i andre etnisiteter. Videre genotype-fenotype korrelasjonsanalyse viste at homozygot variant CC genotypen bærere hadde signifikant økt
XPF
avskrift uttrykk nivåer i alle 270 fag, men ikke på 90-kaukasiere. Denne inkonsekvensen er sannsynligvis på grunn av reduksjon i størrelsen på utvalget for kaukasiske pasienter (n = 90), sammenlignet med den samlede effekten av genotyper av alle 270 fag. En annen grunn kan være heterogenitet studiene inkludert i analysen av samlet risiko, for eksempel ulike vekter av etnisiteter som inngår i den samlede analysen, som kan ha han brakte resultater. For eksempel, for de to andre etniske grupper, spesielt African American, mindre enn 500 personer ble inkludert med en utilstrekkelig statistisk styrke (44,4%) for å påvise en slik forening, som kan forårsake en skjevhet i kombinert analyse av sammenhengen mellom
XPF
-rs1799801 og kreftrisiko for alle befolkningsgrupper.
XPF
rs1799801 er sterkt knyttet sammen med flere andre potensielt funksjonelle SNPs av
XPF
, som rs2276466 SNP, som ligger i 3′-utranslatert region (UTR) av
XPF
.
