Abstract
Langsiktige overlevende pediatrisk og unge voksne (Paya) kreftformer har en høy forekomst av påfølgende neoplasmer , men noen risiko andre enn kreftbehandling faktorer har blitt identifisert. Vi forsøkte å beskrive byrden av humant papillomavirus (HPV) -associated maligniteter blant overlevende fra Paya kreft for å vurdere om HPV-infeksjoner kan være et rimelig område for fremtidig etiologisk forskning på påfølgende maligniteter hos denne pasientgruppen. Vi brukte longitudinelle data fra 9 populasjonsbaserte registre av Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet programmet samlet mellom 1973 og 2010 for å sette sammen en kohort av individer som ble diagnostisert med noen kreft mellom 0 og 29 år og overlevde minst fem år etter diagnose. Vi estimerte kjønnsspesifikke standardiserte forekomst forholdstall (SIRs) med tilhørende 95% konfidensintervall (CL) av HPV-assosiert påfølgende maligniteter (cervical, vaginal, vulva, penis, anal, tunge, tonsill- og munnhule og svelg). Vår studie befolkning består 64,547 langsiktige overlevende fra Paya kreft diagnostisert mellom 1973 og 2010. Sammenlignet med kvinner i den generelle amerikanske befolkningen, kvinnelige Paya kreft overlevende hadde en 40% relativ overkant av HPV-assosiert malignitet samlet (SIR = 1,4, 95% CL: 1.2, 1.8). Sammenlignet med menn i den generelle amerikanske befolkningen, mannlige Paya kreft overlevende hadde en 150% relativ overkant av HPV-assosiert malignitet samlet (SIR = 2,5, 95% CL: 1.9, 3.4). Våre funn tyder på et overskudd av HPV-assosiert malignitet blant Paya kreftoverlevere sammenlignet med den generelle amerikanske befolkningen. Vi hypotese at en del av etterfølgende malignitet blant Paya kreft overlevende kan være direkte knyttet til HPV-infeksjon. Denne hypotesen tilsier leting i fremtidige studier
Citation. Ojha RP, Tota JE, Offutt-Powell TN, Klosky JL, Minniear TD, Jackson BE, et al. (2013) humant papillomavirus-Associated Følgende maligniteter blant langtidsoverlevende av Pediatric og Young Adult kreft. PLoS ONE åtte (8): e70349. doi: 10,1371 /journal.pone.0070349
Redaktør: Silvia de sanjose, Den katalanske Institute of Oncology (ICO), Spania
mottatt: 13 mars 2013; Godkjent: 17 juni 2013; Publisert: 05.08.2013
Copyright: © 2013 Ojha et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av det amerikanske libanesiske syriske Associated Charities (ALSAC). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Langsiktige overlevende pediatrisk og unge voksne (Paya) kreftformer har et overskudd forekomst av påfølgende maligniteter i ulike organsystemer i forhold til hva som forventes i den generelle befolkningen [1] – [8]. Påfølgende malignitet blant Paya kreft overlevende er i hovedsak relatert til kurativ behandling, spesielt stråling [9]. Likevel behandling alene ikke høyde for alle påfølgende maligniteter. Genetisk predisposisjon har vært hoved alternativ hypotese for å forklare skytende påfølgende kreftformer, men flere genetiske assosiasjonsstudier blant overlevende fra Paya kreft tyder på at vanlige polymorfismer har liten innflytelse på forekomsten av påfølgende maligniteter [10] – [19]. Følgelig kan hypotese-genererende studier være nyttig for å identifisere flere faktorer å utforske i forhold til senere maligniteter blant Paya kreftoverlevere.
Vedvarende infeksjon med onkogene humane papillomavirus (HPV) typer, spesielt HPV-16 og -18, er et veletablert årsaken til livmorhalskreft [20]. Utviklingen av vaginal, vulva, penis, anal og orofaryngeal kreft er også delvis tilskrives onkogene HPV-typer [21] – [25]. Andelen Paya kreft overlevende som deltar i høyrisiko seksuell atferd som øker risikoen for HPV-infeksjon er sammenlignbar med den generelle befolkningen [26], [27], noe som tyder på at HPV-infeksjon kan være en risikofaktor for senere kreftformer blant PAYA kreft overlevende. En tilnærming for å generere bevis om hvorvidt HPV-infeksjon kan være en risikofaktor for senere kreftformer blant Paya kreft overlevende er å beskrive byrden av HPV-assosiert malignitet (dvs. maligniteter som HPV-infeksjon er en etiologisk faktor) i denne populasjonen, som for tiden er ukjent. Derfor har vi som mål å beskrive byrden av HPV-assosiert malignitet blant langtids overlevende fra Paya kreft ved å estimere den kumulative forekomsten av slike maligniteter og sammenligne forekomsten i forhold til den generelle USA (US) befolkning.
metoder
Studiepopulasjon
Vi brukte longitudinelle data fra 9 populasjonsbaserte registre av Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet (seer) program [28] innsamlet mellom 1973 og 2010 for å sette sammen en kohort av individer som ble diagnostisert med noen kreft mellom 0 og 29 år, og overlevde i minst 5 år etter diagnose. Selv om data fra 13 Seer registre er tilgjengelige for å analysere senere maligniteter, disse dataene kun dekker perioden mellom 1992 og 2010, noe som forkorter varigheten av oppfølgingen. En kortere oppfølging kan føre til en undervurdering av byrden av HPV-assosiert malignitet på grunn av utilstrekkelig varighet for den naturlige sykdomsforløp. De 9 Seer registre er Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, New Mexico, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, og Utah [29]. Disse registrene utgjør ~ 10% av den amerikanske befolkningen med nesten 100% tilfelle konstatering i dekningsområdet ved hjelp av aktive case-finding metoder [29]. Den seer Programmet er godt kjent for sin representativitet av den amerikanske befolkningen og data fullstendighet, sammenlignbarhet, nøyaktighet og aktualitet [29]. Case-data omfatter grunnlags demografi, primær kreft nettstedet, førsteklasses kurs terapi (for eksempel type strålebehandling), og oppfølging informasjon om etterfølgende malignitet og vital status [28]. Vår maksimal alder for unge voksne overlevende (opp til fylte 29 år når diagnosen først malignitet) var basert på definisjonen av unge voksne ifølge en fersk seer monografi om ungdom og unge voksne kreft [30].
Etikk uttalelse
De offentlig tilgjengelige avidentifiserte seer data som brukes for denne analysen er unntatt fra Institutional Review board godkjenning (Code of Federal Regulation 46,101 b (4) [31]).
Resultater
Våre resultater av interesse var begrenset til senere maligniteter som Undersøkelser viser en etiologisk sammenheng med HPV (dvs. HPV-assosiert malignitet): cervical, vaginal, vulva, penis, anal, munnhule og svelg, tunge og tonsillære kreft [21 ] – [25]. Disse resultatene ble identifisert i seeren data ved hjelp av variabelen «Site recode B ICD-O-3 /WHO 2008», som klassifiserer kreft i henhold til plassering og International Classification of Diseases of Oncology versjon 3 (ICD-O-3) og blir oppdatert med Verdens helseorganisasjon (WHO) Klassifisering eller Svulster av hematopoietiske og lymfevev [32]. I tillegg til disse individuelle resultater, samlet vi resultater basert på generell anatomi å gi kategorier for HPV-assosiert anogenitale maligniteter (cervical, vaginal, vulva, penis og anal) og HPV-assosiert hode og nakke maligniteter (orofaryngeal, tunge og tonsill- ). Paya overlevende bidro person-tid til kohorten fra diagnose av den første kreft til forekomst av HPV-assosiert kreft, død, tid før man ikke å følge opp, eller slutten av studieperioden (31 desember 2010), avhengig av hva som skjedde først .
data Analysis
Vi brukte person-tid og utfallsdata for Paya kreft overlevende å anslå den kumulative forekomsten av alle HPV-assosiert påfølgende malignitet basert på fine and Gray forholdsmessige underfordeling risikomodell for å ta hensyn for den konkurrerende risiko for død [33]. Person-tid og utfallsdata for Paya kreftoverlevere (dvs. observert antall HPV-assosiert malignitet) og tilsvarende data for den generelle amerikanske befolkningen er standardisert av alder, rase og kalenderåret (dvs. forventet antall HPV-assosiert maligniteter) ble brukt å anslå kjønnsspesifikke standardiserte forekomst forhold (SIRs) med en antatt Poisson-fordelingen for stedsspesifikke HPV-assosiert malignitet og for de to aggregerte undergrupper. Vi estimerte 95% Wald konfidensintervall (CL), en stor prøve metoden [34]
p.240-243, for SIR når forventet antall tilfeller var ≥5 og middels
P Anmeldelser – verdi CL, en liten prøve metoden [34]
p.253-254, når forventet antall tilfeller var. 5
Sensitivity Analysis
Paya kreft overlevende kan samhandle med helsevesenet oftere enn den generelle amerikanske befolkningen (f.eks 87% av 5-års overlevende av barn kreft rapporterte generell medisinsk kontakt [35]), noe som kan endre sykdom deteksjon priser mellom de to gruppene og manifest som forskjells utfallet feilklassifisering. Vi utforsket den potensielle effekten av utfallet feilklassifisering for Paya kreft overlevende og den generelle amerikanske befolkningen i en sensitivitetsanalyse ved hjelp av en rekke verdier for følsomhet (Se) og falskt positive (Fr, antall falske positive diagnoser per person-år ) for HPV-assosiert malignitet ordnede. De justerte tellinger av observerte og forventede tilfeller av HPV-assosiert maligniteter samlet ble beregnet ved hjelp av følgende formler [34]
eq.19-13: der
A * Hotell og
E *
er de opprinnelige ujusterte tall, og
T *
er årsverk. Gitt seer programmets omfattende arbeid for å bekrefte diagnoser av innsendte saker [29], er Fr forventet å være nær 0 (dvs. ingen falske positive diagnoser ville være forventet). Derfor formlene ovenfor redusere til
En
PAYA =
A product: *
PAYA /Se og
E
US =
E product: *
USA /Se
p.359 [34], og SIRs justert for feilklassifisering ble beregnet som
En
PAYA /
E
USA.
Resultater
Vår studie befolkning består 64,547 langsiktige overlevende fra Paya kreft diagnostisert mellom 1973 og 2010 i USA.
Tabell 1
oppsummerer egenskapene til våre studiepopulasjonen. Kort fortalt, de fleste av Paya kreft overlevende var kvinner (53%), og hvite overlevende omfattet den største rasegruppen (84%). For kreftformer som har skjedd blant kvinner og menn, den vanligste var Hodgkin lymfom (12%). Den samlede forekomsten av alle HPV-assosiert påfølgende maligniteter var 0,71% (95% CL: 0,50%, 0,97%), med en median varighet av oppfølging av 17 år (interkvartilt rekkevidde [IQR] = 10-25 år). Median alder ved diagnose av en påfølgende malignitet vanligvis forbindes med HPV-infeksjon var 38 år (IQR = 32-46).
Tabell 2
oppsummerer det generelle, stedsspesifikke, og stråling spesifikke SIRs av HPV-assosiert malignitet for kvinnelige Paya kreft overlevende. Sammenlignet med kvinner i den generelle amerikanske befolkningen, kvinnelige Paya kreft overlevende hadde en 40% relativ overkant av all HPV-assosiert malignitet (SIR = 1,4, 95% CL: 1.2, 1.8), i stor grad kan tilskrives påfølgende hode og nakke kreft (samlet SIR = 3,3, 95% Cl: 2,2, 5,2). Vi observerte en relativ overstiger alle stedsspesifikke HPV-assosiert malignitet unntatt livmorhalskreft (SIR = 1,0, 95% CL: 0.77, 1.3) og orofaryngeal kreft (ikke observert tilfeller) blant kvinnelige Paya kreft overlevende. En relativ overkant av alle stedsspesifikke maligniteter vedvarte for kvinnelige Paya kreft overlevende uavhengig av første-retters stråling status unntatt for livmorhalskreft blant kvinner ikke er behandlet med stråling (SIR = 0,88, 95% CL: 0,63, 1,2), tonsill- kreft blant kvinner ikke behandles med stråling (SIR = 0,88, 95% CL: 0,04, 4,3), og orofaryngeal kreft (ikke observert tilfeller). For HPV-assosiert anogenitale maligniteter (samlet SIR = 1,3, 95% Cl: 1,0, 1,6), den høyeste relative overskudd for kvinnelige Paya kreft overlevende ble observert for vaginal cancer (SIR = 6,1, 95% Cl: 3,0, 11). For HPV-assosiert hode og nakke maligniteter, ble den høyeste relative overskudd for kvinnelige Paya kreft overlevende observert for tungen kreft (SIR = 3,8, 95% CL: 2.2, 6.0).
Tabell 3
oppsummerer de overordnede, stedsspesifikke, og stråling spesifikke SIRs av HPV-assosiert malignitet for mannlige Paya kreft overlevende. Sammenlignet med menn i den generelle amerikanske befolkningen, mannlige Paya kreft overlevende hadde en 150% relativ overkant av alle HPV-assosiert maligniteter (SIR = 2,5, 95% CL: 1.9, 3.4). Vi observerte en relativ overkant av all stedsspesifikke HPV-assosiert malignitet blant mannlige PAYA kreftoverlevere med unntak av orofaryngeal kreft (ingen observert tilfeller). Den relative overskudd vedvart uavhengig av første-retters stråling status unntatt for peniskreft (ingen observerte tilfeller blant menn Paya kreft overlevende uten først-retters strålebehandling). For HPV-assosiert anogenitale maligniteter (samlet SIR = 3,2, 95% Cl: 1,7, 5,4), den høyeste relative overskudd for mannlig Paya kreft overlevende ble observert for peniskreft (SIR = 4,1, 95% Cl: 1,0, 11). For HPV-assosiert hode og nakke maligniteter (samlet SIR = 2,3, 95% CL: 1.7, 3.3), ble den høyeste relative overskudd for mannlige Paya kreft overlevende for tungen kreft (SIR = 2,8, 95% CL: 1.9, 4.3) .
Tabell 4
oppsummerer resultatene av vår sensitivitetsanalyse som utforsket den potensielle effekten av utfallet feilklassifisering på våre SIR estimater for HPV-assosiert malignitet. En forskjell ≥30% i følsomheten av kreft påvisning mellom kvinnelige Paya kreft overlevende og kvinner i den generelle amerikanske befolkningen ville oppheve eller omgjøre observerte relative overskudd av HPV-assosiert malignitet samlet. I motsetning til våre resultater tyder på at den relative overskudd av HPV-assosiert malignitet samlet vil vedvare selv med en 30% forskjell i følsomheten for kreft påvisning mellom mannlige Paya kreft overlevende og menn i den generelle amerikanske befolkningen.
diskusjon
Vår hypotese genererende studie forsøkte å beskrive byrden av HPV-assosiert malignitet blant langtids PAYA kreft overlevende. Den samlede forekomsten av alle senere HPV-assosiert malignitet blant Paya kreft overlevende var 0,71%, noe som tyder på en beskjeden absolutt sykdomsbyrde. Våre resultater tyder også på at kvinnelige og mannlige Paya kreftoverlevere har en slektning enn de fleste HPV-assosiert maligniteter sammenlignet med den generelle amerikanske befolkningen. Spesielt en slektning overkant av hode og nakke maligniteter sammenlignet med den generelle befolkningen er konsistent mellom mannlige og kvinnelige Paya kreft overlevende. Videre den relative overskudd av de stedsspesifikke HPV-assosiert malignitet vedvarer uavhengig av første-retters stråling status blant kvinnelige og mannlige PAYA kreftoverlevere.
Til tross for livmorhalskreft utgjør omtrent halvparten av all påfølgende HPV-assosiert malignitet blant kvinnelige Paya kreft overlevende, våre resultater tyder på at livmorhalskreftforekomst er lik mellom kvinnelige Paya kreft overlevende og den generelle befolkningen. En plausibel forklaring er at livmorhalskreft er skjermen-detekterbare og livmorhalskreft screening priser er lik mellom kvinnelige Paya kreft overlevende og kvinner i den generelle amerikanske befolkningen [36], som kan hindre progresjon til invasiv sykdom likt mellom gruppene. En alternativ forklaring er at varigheten av oppfølgingen var utilstrekkelig for livmorhalskreftforekomst blant yngre kvinnelige Paya kreft overlevende. For eksempel, var median varighet av oppfølging i vår studie var 17 år, noe som tilsvarer en 9 år gammel kvinnelig vesen alder 26 år ved utgangen av oppfølging. Denne alders oppfølging er betydelig yngre enn gjennomsnittsalderen for livmorhalskreftforekomst (48 år [37]). Fortsatt oppfølging av denne gruppen kan gi ytterligere innsikt.
Andre kilder til usikkerhet bør vurderes når man tolker resultatene. En
a priori
vederlag inkludert potensielle utfall feilklassifisering på grunn av differensial forekomst av kreft gjenkjenning mellom Paya kreft overlevende og den generelle befolkningen, som ble utforsket i en sensitivitetsanalyse. Resultatene av vår sensitivitetsanalyse tyder på at forskjellen i følsomhet for kreft gjenkjenning må være minst 30% lavere blant kvinner i den generelle amerikanske befolkningen enn blant kvinnelige Paya kreft overlevende å utligne relative overskudd av HPV-assosiert malignitet ordnede. Forskjellen er nødvendig for å oppheve den relative overskytende måtte være enda mer ekstrem enn 30% mellom mannlige Paya kreft overlevende og menn i den generelle amerikanske befolkningen. Vi spekulerer i at så store forskjeller i sensitivitet for å påvise HPV-assosiert malignitet mellom Paya kreft overlevende og allmenn amerikanske befolkningen er usannsynlig gitt at screening er tilgjengelig for livmorhalskreft og symptomer assosiert med de andre HPV-assosiert malignitet er sannsynlig å be medisinsk oppmerksomhet. Likevel, den faktiske deteksjon priser av HPV-assosiert malignitet blant Paya kreft overlevende og allmenn amerikanske befolkningen er ukjent. Følgelig resultatene av vår sensitivitetsanalyse tilbud simulert kvantitative bevis for at den relative overskudd av HPV-assosiert malignitet samlet observert i vår studie er usannsynlig å være fullt forklart av utfallet feilklassifisering, særlig for mannlige PAYA kreftoverlevere.
seer data som brukes i vår analyse inneholde informasjon om stråling som første-retters terapi, men informasjon er utilgjengelig om bruken av stråling for å behandle en tilbakevendende kreft [38], [39]. Dette problemet er mer relevant for lagdelte estimatene for Paya kreft overlevende ikke er behandlet med stråling. Spesielt PAYA kreft overlevende behandles med stråling for kreft tilbakefall, men ikke for første-retters terapi, kan ha en feilklassifisert strålebehandling status. Hvis klassifiserings feil i terapeutisk stråling er relatert til de sanne verdier av HPV-assosiert malignitet blant disse overlevende, kan slik forskjellsfeilklassifisering føre til en overvurdering av den tilsvarende SIR. Likevel er kreft tilbakefall den vanligste dødsårsaken blant barn kreft overlevende, og ofte oppstår mellom 5 og 9 år etter diagnose [40], noe som kan være til hinder for utvikling av en HPV-assosiert kreft. Derfor spekulerer vi at våre anslag kan ikke være altfor følsomme for skjevhet fra differensialfeilklassifisering av stråling status.
seer programmets høye saks konstatering prisene innledende kreftformer i populasjonsbaserte dekningsområder redusere potensialet for å undervurdere den forventede antall tilfeller i den generelle amerikanske befolkningen ved estimering av en SIR [29]. En ofte sitert bekymring er at hele konstatering av påfølgende kreft blant kreftoverlevere er begrenset til personer som oppholder seg i området som omfattes av seeren registre der den første kreft ble diagnostisert [38], [39]. Personer som emigrerer fra seer regionen og har en påfølgende kreft kan dermed bli feilklassifisert som ikke å ha en påfølgende kreft, et problem som kan være relevant gitt våre unge og mobile studiepopulasjonen. Nyere empirisk bevis tyder på at skjevhet fra utvandring ikke kan være et alvorlig problem når du bruker seeren data for pediatriske kreftoverlevere [41]. Selv om det var en bekymring, feilklassifisering av påfølgende kreft status på grunn av utvandring ville nedover skjevhet våre SIR estimater av HPV-assosiert påfølgende kreft blant Paya kreftoverlevere (dvs. hvis fullstendig informasjon om senere kreftsykdom som var tilgjengelige, de observerte antall saker og dermed SIR kan faktisk øke).
i sammendraget, våre funn tyder på et overskudd av HPV-assosiert malignitet blant Paya kreft overlevende. Denne relative overskudd er ikke fullt skyldes strålebehandling, spesielt blant menn. Den relative overskudd av påfølgende maligne lidelser som de av hode og nakke kan delvis forklares av faktorer som røyking [42], men HPV-infeksjon har gradvis erstattet røyking som den viktigste risikofaktoren for bekymring for hode og nakke maligniteter [43]. Videre barndommen kreft overlevende rapportere beskjedent lavere forekomst av røyking enn den generelle amerikanske befolkningen [44].
Gitt tilgjengelige bevis, vi hypotese at en del av etterfølgende malignitet blant Paya kreft overlevende kan være direkte knyttet til HPV-infeksjon . HPV-infeksjoner, basert på direkte målinger mellom individer, har vært forbundet med påfølgende malignitet blant voksne kreftpasienter [45], men lignende bevis basert på måling av HPV-infeksjon status er ikke tilgjengelig blant Paya kreft overlevende. Våre funn kan derfor være nyttig for å stimulere forskning for å undersøke forholdet mellom HPV-infeksjoner og påfølgende malignitet blant langtidsoverlevende av Paya kreft.
