Abstract
progesteron reseptor (PGR), en sex steroid hormon reseptor som binder progesteron er kritisk for normal brystutvikling. Den PGR (+ 331G /A, rs10895068) promoter polymorfisme er forbundet med kreftrisiko muligens ved å endre uttrykket av progesteron reseptor B isoformen. Tidligere studier har gitt inkonsistente resultater. For å bekrefte tilknytningen mellom PGR + 331G /A polymorfisme og kvinnelige reproduksjonskreftrisiko (bryst, livmor og eggstokkreft), utførte vi en meta-analyse av 19 studier (19,978 tilfeller og 24,525 kontroller) ved hjelp av CMA versjon 2 programvare. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningene. De samlede resultatene indikerte at den varianten allel og genotyper ble assosiert med en mild økning i den generelle kvinnelige reproduktive kreftrisiko (A vs G: OR = 1,063, 95% KI = 1,001 til 1,129; AA + AG vs. GG: OR = 1,067 , 95% CI = 1,002 til 1,136). Resultatene tyder på at PGR + 331G /A polymorfisme kan være assosiert med økt kvinnelige reproduktive kreftrisiko
Citation. Chaudhary S, Panda AK, Mishra DR, Mishra SK (2013) Association of + 331G /A PGR Polymorphism med Mottakelighet for kvinnelige reproduktive kreft: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (1): e53308. doi: 10,1371 /journal.pone.0053308
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 25 juni 2012; Godkjent: 27 november 2012; Publisert: 22 januar 2013
Copyright: © 2013 Chaudhary et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. SC, AKP og DRM ble støttet av Institutt for bioteknologi, Rådet for industriell og teknisk forskning og indiske rådet for medisinsk forskning henholdsvis. Dette arbeidet ble støttet av egenutført bevilgning på Institutt for miljø- og biovitenskap, Institutt for bioteknologi, Government of India. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt
introduksjon til
Det er nå godt etablert at kreft er en multifaktoriell sykdom med en orkestrert forholdet mellom genetiske og miljømessige faktorer [1], [2]. Til tross for intens studie, antall krefttilfeller fortsetter å dramatisk øke globalt. Ifølge American Cancer Society i 2012, mer enn 500.000 amerikanere forventet å dø av kreft med mer enn 1500 dødsfall per dag [3].
progesteron reseptor (PGR) er medlem av en stor ligand-aktivert nukleær reseptor-familien, karakterisert ved en sentral DNA-bindende domene, en karboksyl-terminal-ligandbindende domene og multippel aktivering (AF) og inhibitoriske (IF) funksjonelle elementer. Den PGR, som ligger på kromosom 11q22, og østrogen reseptor (ER) har forskjellige reproduktive funksjoner knyttet til etablering og vedlikehold av svangerskapet, alveolære utvikling og mammary epithelial utvikling [4], [5], [6]. Progesteron, et steroid hormon, binder seg til PGR, forårsaker dimerisering og dermed aktivere sine mål gener å transkribere gjennom responselementer (PRE). Den bindende og aktivering er ansvarlig for melke epitelproliferasjon [7]. Den PgR-genet er transkribert ved to alternative promotorer som oversetter i to isoformer, progesteron-reseptor A (PgRA) og progesteron reseptor B (PgRB) gjennom hvilken PGR medierer dens fysiologiske funksjoner [6]. Forholdet mellom ekspresjonen av de to isoformene er viktig for normal fysiologisk funksjon av progesteron signalering, som blir opphevet i kreft [8]. Begge isoformene er identiske bortsett fra fraværet av 164 aminosyrer i N-terminal ende av PgRA, som er til stede i PgRB. Dette gjør PgRB unike fra PgRA på grunn av nærværet av AF-3 bortsett fra AF-1 og AF-2, som normalt er til stede i PgRA [9]. Seks variable områder, fire polymorfisme og fem vanlige haplotyper har blitt oppdaget i PGR-genet [10]. Den mest studerte polymorfisme i promoterregionen av PGR gen er G til A substitusjon i posisjon 331 (progesteron reseptor, 331 G /A, rs10895068, 331 fra ATG-startkodonet). Interessant nok har en unik GATA-5 bindingsstedet som ligger ved siden av + 331G /A PGR polymorfisme blitt funnet som fører til økt transkripsjonen aktivitet av PgRB isoformer.
In vitro
over-ekspresjon av Gata-5 med hPgR luciferase-konstruksjon viste større transkripsjonen aktivitet med + 331AA enn med + 331GG inkludert i luciferase-konstruksjonen og dermed bidra til bryst tumorgenese [11].
Nylig har mange studier undersøkt rollen til PGR + 331G /A polymorfisme i etiologien av ulike typer kreft, dvs. bryst, eggstokk og livmorkreft. Men resultatene fra disse studiene er fortsatt usikker. For å klargjøre rollen + 331G /A PGR polymorfisme i kvinnelige reproduktive kreft, utførte vi en meta-analyse av alle de kvalifiserte case-control studier for å utlede generelle kreftrisiko knyttet dette polymorphism (figur S1).
materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet av studie
Nye publikasjoner ble identifisert gjennom litteratursøk ved hjelp av søkeord «Progesteron reseptor polymorphism», «PGR polymorfi» eller «PR polymorfi», og » + 331G A «, eller» + 331G /A «og» kreft «i Pubmed og kryssreferanser ble sjekket som ikke var tilgjengelig i Pubmed eller Science Direct (publisert før juli 2012). Bare de artiklene skrevet på engelsk ble valgt for studien. Følgende kriterier ble brukt for inkludering av identifiserte artikler for vår meta-analyse: (a) vurdering av 331 G /A og kreftrisiko, (b) case-control studie eller kohort design og (c) studier som inneholdt tilgjengelige genotypefrekvensene . Den største grunnen til utelukkelse av noen undersøkelser var fraværet av brukbare data rapportert i disse studiene. Til slutt ble data hentet fra 19 kasus-kontrollstudier totalt til 19,978 tilfeller og 24,525 kontroller for + 331G /A PgR polymorfisme.
Data utvinning
To etterforskere (SC og DRM) uavhengig hentet alle data og i fellesskap nådd konsensus for alle de artikler som ble inkludert i studien. Uenighet mellom forfatterne ble løst etter diskusjon blant forfatterne. Følgende informasjon ble søkt fra hver artikkel. Første forfatternavn, utgivelsesår, kilde av kontroll, land, etnisitet og antall tilfeller og kontroller, genotypefrekvensene og allelfrekvenser for hvert enkelt tilfelle og kontroll
Meta analyse
den statistiske analysen for gjeldende metaanalyse studien ble utført ved hjelp av omfattende meta-analyse (CMA) V2 programvare (biostatens, USA). Meta-analyse er et kraftig verktøy som kombinerer resultater fra uavhengige lignende studier og utlede en definitiv konklusjon [12]. CMA V2 har flere fordeler fremfor annen programvare tilgjengelig for å beregne meta-analyser (https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html). Styrken i sammenhengen mellom PGR + 331G /A polymorfisme og risiko for kreft ble målt ved oddsratioet (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Vi undersøkte sammenhengen mellom allel A i PGR + 331G /A polymorfisme og kreftrisiko, og gjort sammenligninger med den dominerende genetiske modellen (AA + AG vs. GG). En recessive genetiske modellen ble ikke utført som dataene ikke var tilgjengelige for homozygot mutant (AA) i de undersøkte sakene. Den heterogenitet antakelsen ble evaluert med en I
2-basert Cochran Q statistikk test. En signifikant p-verdi ( 0,10) ble anvendt for å indikere heterogenitet blant studier, og den kombinerte OR ble beregnet ved hjelp av en vilkårlig effekt modell [13]. I motsetning til dette ble et fast effekt modell [14] benyttes for beregning av den kombinerte eller til homogenitet mellom studiene. I tillegg ble jeg
2 statistikken brukes for å kvantifisere inter-studie variabilitet. Denne statistikken varierte fra 0 til 100%, hvor verdien 0% indikerte ingen observert heterogenitet, og som verdiene økte graden av heterogenitet økt (cut-off punkter er: Jeg
2 = 0-25%, ingen heterogenitet , jeg
2 = 25-50%, moderat heterogenitet, jeg
2 = 50-75%, stor heterogenitet, jeg
2 = 75-100%, ekstrem heterogenitet) [15]. Trakten tomten ble ansatt for å undersøke publikasjonsskjevhet. Egger er regresjonsanalyse ble brukt for re-evaluering av publikasjonsskjevhet, og en P-verdi mindre enn 0,10 ble ansett å være betydelig. Trakt plott og Egger er lineære regresjon tester ble brukt for å gi en diagnose av den potensielle publikasjonsskjevhet.
Resultater
Studie egenskaper
For sammenhengen mellom PGR + 331G /A polymorfisme og kreft mottakelighet, artikler ble hentet basert på de etablerte søkekriterier. Nitten studier oppfylte inklusjonskriteriene, egenskapene som er rapportert i tabell 1. Av disse 19 studiene, 10 var brystkreft (BC) studier der alle pasientene var av europeisk etnisitet [11], [16] – [24 ]; seks var eggstokkreft (OC) studier som kun inkluderte pasienter av europeisk opprinnelse [10], [17], [20], [25], [26], [27] og tre studier ble livmorkreft (EF) studier, som inkluderte pasienter av ulike etniske grupper [28], [29], [30].
publiseringsskjevheter
Begg trakt tomten og Egger test ble utført for å vurdere om det var noen publikasjon skjevhet i de inkluderte studiene i vår meta-analyse. Formen av trakten ikke klargjøre noen åpenbare asymmetri i det hele tatt av sammenligningsmodeller. Deretter ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakten tomten symmetri og viste ingen publikasjonsskjevhet (tabell 2).
Heterogenitet test
Q-test og I
2 statistikk ble brukt til å teste for heterogenitet blant studiene. Ingen heterogenitet ble observert i noen av allel (A vs. G) så vel som den dominerende genotype modell for generell cancer, som var inkludert i analysen (Total-allel, A vs. G: Q = 31,08, p
heterogenitet = 0,186 jeg
2 = 19,58; Totalt dominerende modellen, AA + GG vs. GG:. Q = 25,76, p
heterogenitet = 0,11, jeg
2 = 25,76)
Meta-analyse resultere
Vår meta-analyse identifisert et tydelig mild sammenheng mellom PGR (+ 331G /A) polymorfisme og en økt kreftrisiko. Sammenlignet med villtype-allelet G, den samlede variant A-allel var assosiert med en mild øket kreftrisiko (OR = 1,063, 95% CI = 1,001 til 1,129, p = 0,048) [Figur 1 (I)]. I tillegg er den dominerende modellen (AA + AG vs. GG) viste også en beskjeden assosiasjon mellom polymorfisme og en økt risiko for kreft (OR = 1,067, 95% CI = 1,002 til 1,136, p = 0,043) [Figur 1 (II) ].
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene skyldes vekten av den respektive studien. Diamanten representerer samlet OR og 95% CI. Skog tomter evaluere foreningen av samlede allel (I), og dominant (II) genetisk modell med kreftrisiko er presentert. Brystkreft, livmorkreft og eggstokkreft betegnet som a, b, og henholdsvis c.
Diskusjoner
Genetiske epidemiologiske studier har antydet forholdet mellom ulike SNPs og sykdom. Men robuste statistiske krefter med genotype-fenotype etterforskning er avgjørende for å oppdage mild, moderat eller sterk tilknytning til sykdommen. Den progesteron hormon formidler sin fysiologiske funksjon gjennom PGR, en steroid reseptor av klasse I kjernefysisk reseptor super-familien. To forskjellige isoformer av PGR (PgRA og PgRB), som er transkribert fra to forskjellige promotorer av samme genet [31], [32] er co-uttrykt i like nivåer i normale bryst epitelial [33], eggstokk [34] og endometrial celler [35]. Den relative uttrykk for dette to isoform er endret i ondartet transformasjon. Den PgR 331 G /A-polymorfismen i promotor resulterer i innføring av en TATA-boks som selektivt forsterker produksjonen av PgRB isoformen, forårsaker en endret PgRA: PgRB protein-forholdet [36]. Den PGR 331 G /A promoter polymorfisme har blitt grundig undersøkt på grunn av sitt forhold i ulike kreftformer som brystkreft, livmor og eggstokkreft. Men resultatene fra disse studiene var tvetydig. Bortsett fra PGR 331 G /A polymorfisme, det er flere polymorfismer som + 44C /T, S344T, G393G, V600L, H770H og Alulns allel [37]. Vi har evaluert + 331G /A PGR promoter polymorfisme av to grunner: (1) sin tilknytning til mange kreftformer som endometrial, ovarian og brystkreft, selv om det er motstridende observasjoner og (2) den funksjonelle egenskap av + 331G /A PGR har vært avgrenset og har vist seg å spille en viktig rolle i hormon relatert kreft.
i tidligere publiserte sammenslåtte studiene, Yang og kolleger har rapportert en sammenheng mellom PGR 331 G /A-varianten og risiko for brystkreft [38]. Men den andre meta-analyse anmeldt ytterligere 4 studier og fant ikke denne foreningen [39]. På grunnlag av tilgjengeligheten av flere studier på PGR 331 G /A polymorfisme og kvinnelige hormonavhengig kreft, vi gjorde en meta-analyse for å fastslå entydig om en sammenheng eksisterer mellom dem. Vi oppdaget en mild sammenheng mellom PGR 331 G /A polymorfisme med generelle kvinnelige kreftrisiko. Som alle studiene involverte kvinnene bare kaukasisk opprinnelse, gjorde vi ikke utføre noen subgruppeanalyse etnisitet. Forekomsten av en mindreårig allel A er begrenset til bare den europeiske befolkningen (5-10%) og er sjelden hos kvinner av afrikansk, asiatisk og Midtøsten avstamning som kan være årsaken til mild foreningen selv om de inkluderte studiene er høye. [40]. Den ikke-påvisning av sammenheng mellom PGR 331 G /A polymorfisme og brystkreft var i samsvar med forrige undersøkelse [39].
et genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har blitt gjennomført for ulike kreftformer (bryst, prostata, kolorektal, lunge og) og flere følsomme lene blitt identifisert [41]. Ingen av de GWAS har identifisert 331 G /A PGR polymorfisme som en risikofaktor for kreft predisposisjon til tross for dette funksjonelle SNP er etablert. I motsetning til våre meta-analyse Resultatene viste en sammenslutning av PGR (331 G /A) polymorfisme med faren for kreft. Bekreftende med studien, har avvik mellom GWAS og kandidat genet assosiasjonsstudier (CG) er rapportert for annen sykdom [42], [43], [44], [45]. CG studier har en tendens til å ha høyere statistisk kraft enn kraften i GWAS [46].
progesteron hormon utøver sin fysiologiske virkning utelukkende gjennom tilstedeværelsen av PGR som vist i musemodeller [47], [48]. PGR isoformer, PgRA og PgRB, vise ulike trans egenskaper basert på celletype og målet promoter [49]. PgRB fungerer som en sterk transkripsjonen aktivator av PGR-avhengige arrangører i PgRA-inaktive celletyper, men agonist-bundet PgRA under denne tilstanden kan undertrykke PgRB transkripsjonen aktivitet og andre steroidreseptorer som ER α [50]. Progesteron virker som en antagonist av østrogen (E2) indusert celleproliferasjon av uterin epitel gjennom PgRA [48]. Behandling av Prako
– /- mus (som mangler PgRA) med E2 og progesteron resulterte i en progesteron-avhengig celleproliferasjon, som ikke ble påvist i E2 og progesteron-behandlede villtype eller Prako mus, noe som tyder på at PgRB har en rolle i endometrium spredning. Videre kan PgRB isoform også lokke fram normal spredning og differensiering som observert i Prako
– /- melkekjertelepitelet gjennom progesteron. I løpet av endometriose, bare den PgRA isoformen er uttrykt, og fraværet av PgRB er foreslått på grunn av upassende sykling av endometrial kjertel [25]; men PgRA uttrykk i normal sykling er dominerende i proliferasjonsfasen, som skifter mot PgRB uttrykk i løpet av tidlig sekretær fasen [33]. Den oppregulering og proliferative natur PgRB isoformen i bærere av + 331A allel kan resultere i forskjellige typer kreft [25]. Med hensyn til denne biologiske postulering kan + 331G /A PGR modulere kreftrisiko. Men foreningen av denne polymorfisme med samlet kreftrisiko var mild (OR = 1,063, p = 0,048). Det er viktig å merke seg at ekspresjonen av PGR er assosiert med bedre sykdomsfri overlevelse [51]. En endring i forholdet mellom ekspresjon av PgR isoformene forut for endringer som kan føre til endometrial karsinom [52]. Økningen i PgRB ekspresjon på grunn av polymorfisme i promoter fører til forandringer i isoformen grad og er forbundet med en økt risiko for utvikling av livmorkreft [53]. I tillegg er en case-control studie av livmorkreft med + 331G /A PGR polymorfisme og PGR uttrykk spådd at tilbakefall risiko og klinisk respons på progesteron terapi var seks ganger mer sannsynlig hos kvinner med PR (+) enn med PR (-) svulster. Progesteron terapi er effektiv mot de utviklede endometrial cancer, som er avhengig av østrogen-mediert proliferasjon. Også PR (+) endometriekreft var en uavhengig prognostisk faktor i sykdomsfri overlevelse [54]. Oppdagelsen av at PgRB kan bidra til celleproliferasjon kan gi kliniske implikasjoner for hormonell behandling av livmor og pattedyr epitel ved å rette opp forhold uttrykk for PgRA: PgRB isoform, som er avgjørende for riktig reproduktive vev svar. Isoformen spesifikke modulatorer som progestin, som kan skille mellom PgRA og PgRB isoform, kan også være av klinisk verdi.
Selv om tidligere rapporter om sammenslutning av PGR (+ 331G /A) polymorfisme og kreft er inkonsekvent, de nåværende meta-analyse har gitt en definitiv konklusjon. Uoverensstemmelser mellom CG assosiasjonsstudier kan tilskrives små utvalgsstørrelser, feil klinisk kategorisering og inkludering av ulike etnisiteter.
Konklusjon
En mild sammenheng mellom PGR + 331G /A polymorfisme og kvinnelige reproduktive kreftrisiko ble oppdaget. Som de kvalifiserte case-kontrollstudier ikke kan gi en tilfeldig forhold, store og godt designede genotype-fenotype studier på forskjellige kreft er nødvendig for å utlede en avgjørende rolle i denne SNP med kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 sjekkliste.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0053308.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker KWB helsekommunikasjon, Inc. for å redigere manuskriptet
