Abstract
Bakgrunn
Flere studier har vist at nøytrofile lymfocytt ratio (NLR) kan være forbundet med prognosen for magekreft (GC), men resultatene er kontroversielt.
Metoder
Denne studien ble utført for å evaluere prognostiske implikasjoner av nøytrofile lymfocytt forholdet mellom GC i alle tilgjengelige studier. Vi undersøkte 2 medisinske databaser, PubMed og EMBASE, til identifyall relevante studier. Data ble samlet inn fra studier som sammenligner total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter med GC.
Resultater
Ti studier (n = 2952) evaluerte rollen NLR som en prediktor for utfallet var involvert for denne meta-analyse (10 for OS, 3 for DFS, og to for PFS). Samlet og sykdomsfri overlevelse signifikant bedre hos pasienter med lav NLR verdi og de samlede HRS signifikant på 1,83 ([95% CI], 1,62 til 2,07) og 1,58 ([95% CI], 01.12 til 02.21), henholdsvis. For progresjonsfri overlevelse, den samlede hasardratio på NLR var signifikant på 1,54 ([95% CI], 1,22 til 1,95). Ingen tegn på betydelig heterogenitet eller publikasjonsskjevhet for OS og DFS ble sett i noen av de inkluderte studiene.
Konklusjon
Denne metaanalyse viste at forhøyet NLR kan være forbundet med en dårligere prognose for pasienter med GC
Citation:. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) Prognostic Betydningen av nøytrofile lymfocyttkontroll Ratio hos pasienter med magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10,1371 /journal.pone.0111906
Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan
mottatt: 25 juli 2014; Godkjent: 02.10.2014; Publisert: 17.11.2014
Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for forekomsten av magekreft er avtagende, er det fortsatt en av de hyppigste årsakene til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. Forekomsten av magekreft varierer i ulike regioner og er spesielt vanlig i Øst-Asia [2]. I Kina, der magekreft er endemisk, er flere pasienter diagnostisert i midten eller sent stadium, noe som gjenspeiles av dårlig samlet overlevelse. Selv om det har vært store forbedringer i diagnostikk og behandling teknologier, de fleste av mage pasientene fortsatt har enten regionalt eller fjernt metastatisk sykdom med 5 års total overlevelse mindre enn 10% [3]. Derfor er det viktig å identifisere prognostiske faktorer for disse pasientene for å velge pasienter for skredderen behandling. Opp til nå, er prognosen betydningen av lymfeknute status [4], dybden av tumorinvasjon [5] og makroskopisk tumorstørrelse [6] er velkjente i GC. I tillegg kan økning i serum tumor markører også være en uavhengig prediktor for ugunstig prognose [7]. Imidlertid har ingen av disse har vist seg å være tilstrekkelig effektive for klinisk bruk. Mer nylig har etablert systemiske inflammasjonsbaserte prognostiske Stillingen blitt undersøkt i stor utstrekning, slik som NLR og serum C-reaktivt protein (CRP). CRP er en akutt fase respons protein, noe som har vist seg å være en uavhengig prognostisk faktor for overlevelse i malignitet [8]. Imidlertid er CRP ikke rutinemessig målt i mange sykehus, og CRP-nivå viser spesifikk endring etter behandling [9]. NLR kan bli foreslått som en balanse mellom pro-tumor inflammatorisk status og anti-tumor immunstatus. Pasienter med forhøyet NLR har en slektning lymfocytopeni og nøytrofile leukocytose i favør av protumor betennelsesreaksjon, som fikk sin prognostisk verdi hos pasienter med tykktarmskreft [10], lungekreft [11], bukspyttkjertel ductal adenom [12] osv forhøyet nivå av NLR i GC pasienter kan forutsi dårligere klinisk resultat [13], mens noen forfattere ikke er enig med de tidligere resultatene [14]. Hensikten med denne studien var omfattende og kvantitativt oppsummere de globale resultatene til å vurdere sin prognostisk verdi for pasienter med GC.
Metoder
Søk strategi- og kvalifikasjonskriterier
Denne meta -analysemetoder ble utført i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) retningslinjer [15]. En systematisk litteratursøk i relevante studier ble gjennomført i PubMed og EMBASE fram til juni 2014. Vi brukte følgende søkeord uten restriksjoner: «NLR», «nøytrofile til lymfocytt ratio», «nøytrofile lymfocytter ratio», «prognose» og «mage cancer «eller» GC «. Videre referanselister hentes artikler ble også anmeldt for å identifisere eventuelle studier som ikke ble identifisert fra de foreløpige litteratursøk. Studier ble inkludert hvis de oppfylte følgende kriterier: (1) pasienter med magekreft i studiene ble histopathologically bekreftet (2) ble rapportert nøytrofile-lymfocytt ratio verdier (3) de evaluerte corelation mellom nøytrofile lymfocytt ratio og overlevelse utfallet av GC og (4) hvis studiene hazard ratio (HRS) var ikke direkte repored, estimering av HR kunne rekonstruere av andre data. Artikler ble ekskludert fra meta-analyse basert på følgende kriterier: (1) bokstaver, konferanse abstracts, ledere, oversiktsartikler, ikke hele teksten på engelsk, studier på kreftcelle og dyremodell og irrelevante studier (2) studier hadde overlappende eller kopiere data (3) studier ikke klarte å presentere cut-off verdi for forhøyet NLR.
Quality Assessment
kvaliteten på studiene ble vurdert i henhold til Newcastl-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [ ,,,0],16] av to korrekturlesere (Xi Z og Wei Z). Denne skalaen omfatter tre aspekter ved evaluering: utvalg, sammenlignbarhet, og utfallet mellom saken gruppe og en kontrollgruppe. Studier som scoret ≥6 ble tildelt like høy kvalitet studier. Enhver uenighet ble løst ved diskusjon.
Data utvinning
To etterforskere uavhengig evaluert og hentet ut data. Alle studier ble dobbeltsjekket med både og uenigheter ble løst ved konsensus. De ekstraherte dataelementer av denne gjennomgangen inkluderte følgende: (1) publiserings detaljer, inkludert første forfatterens etternavn, årstall, og opprinnelsen til studerte befolkningen (2) kjennetegn ved studerte befolkningen, inkludert utvalgsstørrelse, alder og stadium av sykdom og (3) HR av NLR for OS, DFS og PFS samt deres 95% cIS og p-verdier og (4) oppfølgingstid (5) cut-off verdier for forhøyet HR. Hvis data for HR ikke var tilgjengelig, hentet vi det totale antall observerte dødsfall og antall pasienter i hver gruppe til å beregne HR. Data ble hentet fra de grafiske overlevelses tomter når data var bare tilgjengelig som Kaplan-Meier-kurver [17]. Hvis ble rapportert flere estimater i den samme artikkelen, vi valgte den mektigste (multivariat analyse var overlegen univariat analyse).
Statistical Analysis
HRS og deres 95% CI fra hver studie var brukes til å beregne sammenslåtte timer. Den heterogenitet av de kombinerte HRS ble utført ved bruk av Cochran Q test og Higgins «I-squared statistikk. En P-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Vi brukte tilfeldig effekt-modell (Der Simonian og Laird metode) hvis observert heterogenitet (P 0,05). Den faste effekt-modell ble anvendt i fravær av mellom-studie heterogenitet (P≥0.05) [18]. Publikasjonsskjevhet av litteratur ble evaluert ved hjelp av Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test og en p 0,05 ble betraktet som signifikant. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av statistisk programvare Stata (versjon 12.0).
Resultater
Litteratursøk
Et flytdiagram av vårt litteratursøk er vist i figur 1. Vi identifiserte 15 potensielt relevante artikler om NLR og prognose for magekreft. Tre studier ble ekskludert som HR ikke kan beregnes ved den beskrevne metoden [19] – [21] og 2 studier ble ekskludert som ikke klarte å presentere NLR spesifikke data for OS eller DFS og PFS [22] – [23]. Totalt 10 artikler [13] – [14], [24] – [31] som møtte inkludering og eksklusjonskriterier ble hentet. Av disse rapportene er valgt for videre evaluering, 10 undersøkte prognostisk rolle NLR for OS, 3 for DFS og 2 for PFS, henholdsvis.
Studie Kjennetegn
Det som kjennetegner den medfølgende studier ble oppsummert i tabell 1. Vi har samlet inn data fra 10 studier, som involverte totalt 2,952 pasienter fra Korea, Kina, Japan, Italia og Tyrkia. Behandlingsmetoder for ni studiene var kirurgi og kjemoterapi. Pasienter av en studie ble behandlet av multippel-terapi. Fire studier har registrert seg mindre enn 200 pasienter og seks studier hadde mer enn 200 pasienter. Risikoen for skjevhet i inkluderte studier ble skissert basert på Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scales. (Tabell 2) HR og 95% KI ble rapportert direkte i ni av de registrerte årskull. Jung et al presenteres separat cut-off verdi med cut-off verdi = 3,0 for OS og cut-off verdi = 2,0 for DFS. I studien av Jin, HR og dets 95% CI’er før behandlingen ble beregnet ut fra Kaplan-Meier-kurver.
Utfall fra utvalgte studier
I de 10 studiene som evaluerer OS det var ingen signifikant heterogenitet mellom studier for kategorisert NLR (I-squared = 29,8%; p = 0,171). Den faste effekt modellen ble brukt for å beregne den sammenslåtte HR, og dens 95% CI. Den sammenslåtte HR på 1,83 (95% KI: 1,62 til 2,07) viste at pasienter med forhøyet NLR har kortere OS (figur 2)
Overlevelsesdata er rapportert som total overlevelse, sykdomsfri overlevelse og progresjonsfri. overlevelse.
undergruppe-analyser ble gjennomført for OS. Subgruppeanalyser av behandlingsmetoder viste at forhøyet NLR spådd dårlig prognose hos pasienter behandlet med både kirurgi og kjemoterapi [(HR = 1,59, 95% KI: (1,30 til 1,95), HR = 1,82, 95% KI: (1,53 til 2,15)] . Stratifisering av utvalgsstørrelsen, fant vi de samlede HRS 1,77, 95% KI: (1,54 til 2,05) for studier med mer enn 200 tilfeller og 1,97, 95% CI: (1.58-2.46) for studier med mindre enn 200 tilfeller. resultatene viste at høy NLR vært å være en verre prognostisk markør uavhengig av utvalgsstørrelse Stratifisering av cut-off value≤3.0 og cut-off verdi . 3.0, ble det funnet at de samlede HRS fortsatt en dårlig prediktor for GC [HR = 1,72, 95% KI: (1,49 til 1,99)] for cut-off value≤3.0 og [HR = 2,14, 95% KI:. (1,70 til 2,70)] for cut-off verdi 3,0 i subgruppeanalyser av geografisk regionen, har vi funnet at forhøyet NLR var fortsatt en dårlig prediktor for østlige pasienter [HR = 1,74, 95% KI: (1,53 til 1,99)] men ikke for vestlige pasienter [HR = 1,80, 95% KI: (0,65 til 4,97)] . Når du utfører subgruppeanalyser stratifisert etter TNM stadium, fant vi at økt NLR var en negativ prediktor for pasienter med stadium III eller IV [HR = 1.57,95% CI: (1,31 til 1,87)] og pasienter med stadium i-IV [HR = 2.09,95% CI: (1,77 til 2,47)], men NLR kan være en viktigere prognostisk faktor for tidlig TNM stadium pasienter med høyere samlede timer (Tabell 3)
Meta. regresjon ble også gjennomført for å undersøke mulighetene kilde til heterogenitet. Resultatene viste at TNM stadium (p = 0,049) kan bidra til kilden av inter-studie heterogenitet.
For DFS og PFS, var det tre studier som rapporterer data fra NLR for DFS og to studier som rapporterer data av NLR for PFS i GC pasienter.
P
verdier mellom-studie heterogenitet for DFS og PFS var (I-squared = 0%, p = 0,565) og (I-squared = 16%, p = 0,275), henholdsvis. Når det gjelder evnen til å vurdere DFS, den kombinerte HR på 1,58 (95% CI: 01/12 til 02/21) viste at den høye NLR hadde signifikant sammenheng med DFS i GC (figur 2). Som vist i figur 2, spådde forhøyet NLR dårlig prognose for PFS som samlet HR var signifikante på 1,54 (95% KI: 1,22 til 1,95).
publikasjonsskjevhet
Vi søkte trakt plott og Egger s test for å evaluere publikasjonsskjevhet av de inkluderte studiene. Som vist i figur 3, den trakt Plottet var symmetrisk. Det var ingen bevis for betydelig publikasjonsskjevhet for OS og DFS, siden deres p-verdiene for Egger var mer enn 0,1.
Diskusjoner
Våre resultater fra denne meta-analysen, inkludert 10 studier med 2952 tilfeller viste at forhøyet NLR var forbundet med OS, DFS og PFS. Subgruppeanalyser avdekket at dårlig OS med høy NLR kan bli funnet hos pasienter behandlet med både kirurgi og kjemoterapi. Forhøyet NLR var en signifikant prognostisk markør for å forutsi dårlig OS uavhengig av utvalgsstørrelse og cut-off verdier. Når gruppen ble analysert etter geografisk region, fant vi at forhøyet NLR var fortsatt et dårlig OS prediktor for østlige pasienter, men ikke for vestlige pasienter. Dessuten, når den prognostiske betydningen av forhøyet NLR ble evaluert av TNM stadium, kan NLR være en mer avgjørende prognostisk faktor for tidlig TNM stadium pasienter.
Kronisk betennelse er kjent for å fremme kreftutvikling bidra til utbruddet eller progresjon av kreft [32]. Svulster kan ikke bare utvikle seg på områder av betennelse, for eksempel Helicobacter pylori infeksjon er anerkjent som en utløsende agent for magekreft [33], men de kan også utløse regional immunrespons og slipp inflammatoriske faktorer rundt svulsten som resulterer i dannelsen av en inflammatorisk mikromiljøet. Inflammatoriske prosesser alltid følge med progresjon av kreft, noe som kan bidra til tumorgenese ved tilførsel av cytokiner, slik som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), interleukin-18 og matriksmetalloproteinaser [34] – [36] til tumoren mikromiljøet som fremmer angiogenese, og dermed fremmer tumorvekst og metastasering.
De siste tiårene har en rekke prediktorer blitt identifisert og anvendt for å forutsi GC utfall. CEA er Her-2 i dag brukes i rutinen patologisk vurdering av GC. Ki-67, caspase-3 og p53 er også blitt rapportert i forbindelse med GC overlevelse [37]. I tillegg er det velkjent i dag at mirnas har svært viktige regulatoriske funksjoner i kreft. Inntil nå har akkumulere studier undersøkt de diagnostiske og prognostiske verdier av mirnas i GC. For eksempel, Ueda T fant at microRNAs er uttrykt forskjellig i mage kreft og unike microRNAs er assosiert med progresjon og prognose for GC [38]. Imidlertid bør de ovennevnte biomarkører undersøkes i cancervev. Således er det ikke mulig å overvåke sine nivåer kontinuerlig gjennom hele sykdomsprogresjon. I motsetning til dette, kan NLR som indikator på inflammasjon lett bli analysert i plasma eller serum, som kan bli mye brukt i klinikken.
NLR er kjent for å ha prognostisk verdi i kreftpopulasjonen. Det finnes et antall mulige mekanismer som NLR er forbundet med dårligere resultat hos pasienter med kreft. For det første kan antitumorresponser av natural killer-celler og aktiverte T-celler undertrykkes ved å øke antall neutrofiler i området rundt svulsten [39]. En høy NLR gjenspeiler både en økt nøytrofil-avhengige inflammatoriske respons og en redusert lymfocytt-mediert anti-tumor immunreaksjon, noe som kan svekke lymfocytt-mediert anti-tumor cellulær immunrespons og bidrar til aggressiv tumorbiologi, kreft progresjon og dårlig prognose. For det andre sirkulerende nøytrofiler bidrar til tumorvekst og progresjon av produsere cytokiner, slik som tumornekrosefaktor (TNF), IL-1, IL-6, og angiogen faktor vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) [40]. For det tredje kan et redusert antall lymfocytter svekke lymfocytt-mediert anti-tumor cellulær immunrespons. Den nøytrofile alene viser ikke nødvendigvis den prognostiske informasjon om en redusert lymfocyttmediert immunrespons, og en lav lymfocytter alene viser ikke nødvendigvis den nøytrofile drevet tumorvekst prosessen. Derfor er det sannsynlig at den kombinerte effekten av neutrophilia og lymfocytopeni føre til en høy NLR som kan gjenspeile den kombinerte prognostisk informasjon om disse to prosessene, og være en sterkere prediktor for utfallet enn enten alene.
Det er noen begrensninger i denne studien. For det første er det noen heterogenitet av fag for NLR i OS-gruppen. Heterogenitet kan skyldes kjennetegn ved pasientene, slik som alder, differensiering eller sykdom stadium, avskåret verdier, behandling de kunne ha fått, varigheten av oppfølgingen, og justeringer for andre kofaktorer. Videre våre resultater er sannsynlig å bli påvirket av det brede utvalget av cutoff-verdier for forhøyet NLR, noe som kan påvirke de positive assosiasjoner mellom NLR og GC prognose. For eksempel ble cut-off score til NLR definert som 1,44, 2,5, 3,0, 4,0 eller 5,0 ved å analysere ROC kurven, medianverdien eller basert på tidligere studier har imidlertid analyser undergruppe stratifisert ved cut-off verdiene viste at NLRs prognostisk verdi ble ikke påvirkes vesentlig. For det andre er NLR vanligvis betraktet som en prognostisk markør i flere sykdommer som er relatert til overlevelse, for eksempel kardiovaskulære sykdommer [41]. Dermed kan vi ikke vurdere NLR som en «prediktor» for å overleve med mindre de involverte pasientene ikke har andre alvorlige sykdommer relatert til NLR. Til slutt, bare engelske studier ble inkludert i denne analysen og små studier med null resultater tendens til ikke å bli publisert, som kan forårsake potensiell publikasjonsskjevhet.
Konklusjoner
I konklusjonen, vår meta-analyse, inkludert en kvantifisert syntese av alle publiserte studier viste at forhøyet NLR var en dårlig prediktor for overlevelse hos pasienter med magekreft. Den kritiske rollen NLR i kreft prognose kan bidra til klinisk nytte. Tatt i betraktning de begrensningene i den foreliggende meta-analyse, bør videre forskning med stor-skala og standard undersøkelser skal gjennomføres.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0111906.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi ønsker å takke Dr. Zhu-Qing Liu for statistisk råd.
