Abstract
En utbredt bruk av integrin α
vp
3 bildebehandling har vært voksende i både pre-kliniske og kliniske studier. Men noen studier rapportert sin verdi sammenlignet med
18F-FDG PET, spesielt for differensiert skjoldbruskkjertelkreft (DTC). I denne studien sammenlignet vi tracer opptaket av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG i lymfeknutemetastase av DTC for å evaluere
18F-AIF-NOTA-PRGD2 sammenlignet med
18F-FDG.
Metoder
20 DTC pasienter med presumptive lymfeknutemetastase ble undersøkt med
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG PET /CT. 16 pasienter som gjennomgår tynn nål aspirasjon biopsi (FNAB) ble evaluert av cytologiske resultater. For lesjoner uten FNAB, resultatene av kliniske iscenesettelse prosedyrer fungerte som standard referanse (inkludert nakke ultralyd og serumtyreoglobulin).
Resultater
Det er totalt 39 presumptive lymfeknutemetastaser ble visualisert på PET /CT-bilder. 35 lesjoner ble bekreftet som ondartet av FNAB og andre kliniske funn. Gjennomsnittlig
18F-AIF-NOTA-PRGD2 i radioaktivt jod-ildfast (RAIR) lesjoner og godartede lesjoner var henholdsvis 2,5 ± 0,9 og 2,8 ± 0,9. Gjennomsnittlig SUV for
18F-FDG i alle maligne lesjoner var 4,5 ± 1,6, mens i godartede lesjoner var det 3,3 ± 1,2. For alle maligne lesjoner, var gjennomsnittlig SUV for
18F-FDG var betydelig høyere enn for
18F-AIF-NOTA-PRGD2 (P 0,05). Ingen signifikant korrelasjon ble funnet mellom SUV av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG for 35 lesjoner (r = 0,114,
P
= 0,515). Videre 15 lesjoner av hvilken diameter som er større enn 1,5 cm hadde økt
18F-AIF-NOTA-PRGD2 opptak sammenlignet med de lesjoner som er mindre enn 1,5 cm.
Konklusjon
Selv om de fleste lymfeknutemetastaser av DTC viste unormal opptak av
18F-AIF-NOTA-PRGD2, dens diagnostisk verdi var dårligere enn
18F-FDG. Ingen korrelasjon ble funnet mellom opptaket av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG, noe som kan tyde de to tracere gi utfyllende informasjon i DTC lesjoner
Citation. Cheng W, Wu Z, Liang S, Fu H, Wu S, Tang Y, et al. (2014) Sammenligning av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG opptak i lymfeknutemetastase av differensiert skjoldbruskkjertelen. PLoS ONE 9 (6): e100521. doi: 10,1371 /journal.pone.0100521
Redaktør: Juri G. Gelovani, Wayne State University, USA
mottatt: 19 oktober 2013; Godkjent: 28 mai 2014; Publisert: 23 juni 2014
Copyright: © 2014 Cheng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Fund (nr. 81271612). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
integrin α
vp
3-reseptoren har blitt vidt undersøkt og ble funnet å spille en avgjørende rolle i angiogenese og tumormetastase. Det uttrykkes fortrinnsvis på forskjellige tumor-celler og endotelceller, men var lav på modne endotel- og epitelceller [1] – [5]. I dag, integrin α
vp
3 har blitt betraktet som en verdifull mål for diagnostisering og behandling av ondartede svulster [6] – [7]. Merkede ligander som bærer peptidet Arg-Gly-Asp (RGD) har en høy affinitet og spesifisitet for integrin α
vp
3, og har blitt anvendt for integrin α
vp
3 avbildning i begge prekliniske og kliniske studier [8] – [9]. Nylig, for første gang Zhao et al. anvendt RGD bildebehandling i differensiert skjoldbruskkjertelen karsinom (DTC) pasienter, og de konkluderte med at RGD bildebehandling var en lovende modalitet for diagnostisering og guiding videre behandling av radioaktivt jod-ildfast (RAIR) DTC [10].
Som vi alle vet , for DTC pasienter med RAIR lesjoner,
18F-FDG PET /CT ble generelt anbefalt å lokalisere lesjoner fra American Thyroid Association [11]. Selv Zhao et al. har rapportert at alle RAIR lesjoner presentert høyere opptak av det radiomerkede RGD tracer, har det ikke undersøkt hvordan den RGD tracer opptrådt i sammenligning med den vanlige tumor diagnostisk middel
18F-FDG. Dette er av stor betydning, siden RGD bildebehandling ikke bare kan lokalisere RAIR lesjoner, men også kan planlegge videre målrettet terapi for RAIR DTC mens
18F-FDG PET /CT er en diagnose som bare modalitet. Derfor ønsker vi å vite om det er en mulighet for at RGD bildebehandling kan erstatte
18F-FDG PET /CT for å bli brukt til RAIR DTC lesjoner. Opp til nå, ingen studie rapporterte en slik sammenligning i DTC lesjoner.
Dessuten, siden både integrin α
vp
3 uttrykk og økt glukosemetabolismen antas å korrelere med tumor aggressivitet og prognose [12] – [13], vi kan ikke utelukke at det er en sammenheng mellom RGD tracer opptak og
18F-FDG opptak, noe som betyr
18F-FDG kan gi informasjon som minner om
18F-AIF-NOTA -PRGD2 selv om de to tracere har helt forskjellig farmakologiske virkningsmekanismen. I tilfelle av en nær sammenheng mellom uptakes av de to tracere, ville det ikke være behov for nye RGD avbildningsmidler, som
18F-FDG har allerede har brukt i klinisk rutine.
I denne studien evaluert vi inte α
vp
3 uttrykk for lymfeknutemetastaser i DTC ved hjelp av en roman RGD peptid tracer
18F-AIF-NOTA-PRGD2 [14] – [15], og sammenlignet opptak av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG i lymfeknutemetastaser av DTC for å evaluere RGD bildebehandling i DTC pasienter og om det var en sammenheng mellom de to tracere «opptak.
pasienter og metoder
20 DTC pasienter (11 kvinner og 9 menn) ble rekruttert fra nukleærmedisin Department of Shanghai Xin Hua Hospital. Gjennomsnittsalderen var 38,6 ± 16,2 y (rang: 21-65 y) og median vekt var 71,5 kg (Rang: 43-132 kg). Alle pasientene hadde gjennomgått en tidligere total eller nesten total tyreoidektomi og radiojod ablasjon terapi. Pasient inkludering var basert på følgende kriterier: alder over 18 y; en negativ graviditetstest; klinisk akseptabelt nyre- og leverfunksjon; Pasientene ble mistenkt med lymfeknutemetastaser som er basert på halsen ultralyd (US) og serumtyreoglobulin (TG), med tilleggsinformasjon fra computertomografi (CT) og diagnostisk
131I-hele kroppen scan (
131I-WBS). Før
131I-WBS og PET /CT bildebehandling, pasientens serum TSH ble kontrollert til 30 mU /L. 16 pasienter ble planlagt å gjennomgå USA-ledet finnålsaspirasjon biopsi (FNAB) innen 3 uker etter PET /CT-avbildning. For lesjoner uten FNAB eksempel upassende steder og 4 pasienter som ikke ønsker å utføre med FNAB, andre kliniske funn (inkludert hals USA, serum TG og TG-antistoff) og klinisk oppfølging fungert som standard referanse.
18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET /CT
PET /CT bildebehandling ble utført på en Biograph 64 PET /CT-skanner (Siemens Biograph MCT) i alle tilfeller. En time etter intravenøs injeksjon av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 (201,4 ± 45,1 MBq, utvalg, 138,4 til 347,8 MBq) til pasientene, de suksessive hele kroppen PET /CT-skanning ble innhentet [14]. Lavest mulig milliampere sette på skanneren ble brukt til å erverve CT-skanning for demping korreksjon. Den spiralformede CT scan innhentingsparametre var 120 kV, 0,5 s rotasjon; 3 mm skivetykkelse, og 0,8 mm intervaller. PET-skanner ble kjøpt i tre-dimensjonale modus og varierte fra toppen av hodet til midten av låret. Skannetiden var 1,5 minutter per seng posisjon, og hver skanning dekket 7 seng posisjoner, med én skive overlapp mellom sengen stillinger.
18F-FDG PET /CT
Standard pasienten forberedelser før
18F-FDG PET /CT bildebehandling inkludert minst seks timer med fasting og et serum glukose nivå på mindre enn 6,7 mmol /L før tracer injeksjon. Hver pasient fikk 259-407 MBq (7-11 MCI)
18F-FDG intravenøst. Etter tracer injeksjon pasientene hvilte på en komfortabel stol under
18F-FDG opptak periode. PET /CT ble startet 60 minutter etter injeksjon av
18F-FDG.
Imaging Analyse
De oppkjøpte bildene ble analysert med Analysis Software (MEDEX). Sporstoffopptak ble uttrykt i standardiserte opptaksverdier (SUV), som ble beregnet i henhold til følgende formel: (målt aktivitetskonsentrasjonen [Bq /ml] x kroppsvekt [g]) /injiserte aktivitet [Bq]. En ellipsoidiske volum av interesse (VOI) ble trukket rundt den høyeste opptaket til å omfatte hele lesjonen. Den ytre kant av hver VOI ble halvautomatisk definert av en isocontour som representerer 60% av den maksimale aktivitet i VOI. Den midlere SUV i denne VOI ble anvendt for videre analyse. For lesjoner som ikke var identifiserbar på bildet av en tracer (
18F-AIF-NOTA-PRGD2 eller
18F-FDG), ble VOI plassert på stedet av lesjonene i henhold til CT og bildet av andre tracer. Hovedaksen av lymfeknuter i CT ble benyttet for analyse. For å unngå en skjevhet av pasienter med et usedvanlig høyt antall lesjoner (n 4)., Ble lesjoner med høyest tracer opptak valgt (4 lesjoner per person)
Statistikk analyse
All kvantitative data ble uttrykt som gjennomsnitt ± SD. Wilcoxon test ble utført for å sammenligne SUVer mellom ondartede og godartede lesjoner. Korrelasjonen mellom kvantitative parametre ble evaluert ved lineær regresjonsanalyse og ved beregning av Pearson korrelasjonskoeffisient R. Statistisk signifikans ble testet under anvendelse av SPSS (versjon 19.0, IBM) på nivå med 5%.
Ethics Statement
studiet ble godkjent av etisk komité av Shanghai Jiao Tong University og Shanghai Xin Hua Hospital og ved de institusjonelle gjennomgang styrene i Shanghai Xinhua Hospital. Informerte skriftlig samtykke ble innhentet fra alle pasienter.
Resultater
20 DTC pasienter med totalt 39 presumptive lymfeknutemetastaser ble visualisert på PET /CT-bilder, inkludert 33 RAIR lesjoner og 6 iodine- avid lesjoner. FNAB ble utført på 20 RAIR lesjoner og 5 jod-avid lesjoner. Resultatene viste 21 lesjoner var ondartet og 4 lesjoner var godartet. For fire pasienter som ikke utfører FNAB, ble til sammen ni RAIR lesjoner funnet. Alle de ni lesjoner pluss fem andre lesjoner (uten å utføre FNAB siden upassende plassering) ble bekreftet som metastaser av de andre kliniske funn som unormal nakke amerikanske bilder, forhøyet serum TG (median: 94,3 ng /L, ringte: 1 til 638,4 ng /L) og serum TG-antistoff (for den eneste pasient med normal TG, serum TG-antistoff var 68,75 u /ml). I korte trekk, 35 lesjoner var ondartet og 4 lesjoner var godartet. Ytterligere detaljer om pasientene ble presentert i tabell 1.
De gjennomsnittlige SUVer for
18F-AIF-NOTA-PRGD2 i alle RAIR lesjoner (n = 29) og alle godartede lesjoner (n = 4) var henholdsvis 2,5 ± 0,9 og 2,8 ± 0,9. Gjennomsnittlig SUV for
18F-FDG i alle RAIR lesjoner var 4,5 ± 1,6, mens i godartede lesjoner var det 3,3 ± 1,2. Verken
18F-AIF-NOTA-PRGD2 eller
18F-FDG viste signifikant forskjellig sporopptak i ondartede og godartede lesjoner (p = 0,576 og 0,133, henholdsvis). Videre studier var nødvendig fordi det lille antallet av benigne lesjoner i denne studien. For alle maligne lesjoner, var gjennomsnittlig SUV for
18F-FDG var betydelig høyere enn for
18F-AIF-NOTA-PRGD2 (P 0,05) (figur 1). SUVer av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 i 5 lesjoner var enda lavere enn 1,5, mens
18F-FDG opptak var signifikant (median: 3,7; rang: 03.02 til 08.02). Det var bare en lesjon der middelverdien SUV av
18F-FDG var lavere enn 2,5, mens viste høyere
18F-AIF-NOTA-PRGD2 opptak (bety SUV = 2,8). Ingen signifikant korrelasjon ble funnet mellom SUV av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG for 35 maligne lesjoner (r = 0,114,
P
= 0,515; fig.2).
forstørret lymfeknute identifisert på CT (A1 og B1) hadde signifikant høyere opptak av
18F-FDG PET (B2-B3) enn for
18F-AIF-NOTA-PRGD2 (A2 -A3).
det var 25 lymfeknuter som diameteren var større enn 1 cm. Ingen statistisk forskjell mellom gjennomsnitts SUVer av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG hadde blitt funnet mellom lesjoner større enn 1 cm og lesjoner mindre enn 1 cm (P = 0,06 og 0,41, henholdsvis) . Imidlertid 15 lesjoner av hvilken diameter som er større enn 1,5 cm hadde noe høyere opptak av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 sammenlignet med de lesjoner som er mindre enn 1,5 cm (3,1 ± 0.7vs 2,4 ± 0,8; p 0,05) mens var det fortsatt ingen signifikant forskjell på
18F-FDG opptak mellom forskjellige størrelser av lymfeknute lesjoner.
Tre pasienter (pasient nr 10-12) i vår studie med seks lesjoner totalt konsentrert radioiodine. SUVer av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 i disse seks lesjoner var blant 2,7-4,0 (gjennomsnitt: 3,2). Vi sammenlignet gjennomsnitts SUVs av RAIR (n = 29) og jod-avid lesjoner (n = 6). Resultatet viste at ingen signifikant forskjell på
18F-AIF-NOTA-PRGD2 opptaket ble funnet, samt
18F-FDG (P 0,05)
Diskusjoner
Ikke-invasiv. PET avbildning av integrin α
vp
3 har blitt et viktig verktøy for svulst diagnostisering og behandling overvåking i både prekliniske og kliniske studier [6] – [7], [14]. Foreløpig har flere radiomerkede RGD peptider blitt evaluert i kliniske studier, og en mer utstrakt bruk av PET avbildning av inte uttrykk er ventet i nær fremtid.
Når det gjelder diagnose, en multisenterstudie av
99mTc -3PRGD2 for integrin-reseptor-avbildning av lungekreft indikerte at
99mTc-3PRGD2 avbildning på en time var sensitiv nok for påvisning av lungekreft, med en sensitivitet på 88% for semikvantitativ analyse [9]. Også studie utført av Zhao et al. viste at RGD avbildning er verdifull i diagnostisering av RAIR DTC [10]. Som den utbredte bruken av PET /CT i Kina og dens relativt høy oppløsning, for første gang vi brukt en ny PET billeddiagnostikk agenten
18F-AIF-NOTA-PRGD2 i DTC pasienter, som viste lenger svulst oppbevaring og enklere merking prosessen , og har blitt brukt i lungekreftpasienter og hjerteinfarkt /reperfusjon dyremodell [14] – [15]. Som vi vet, fravær av jod-konsentrasjon evne RAIR DTC lesjoner utgjorde en relativt vanskeligheter lesjon plassering og terapi [16]. Derfor, de fleste av pasientene som er involvert i vår studie var RAIR DTC lesjoner. I denne studien har vi sammenlignet
18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET /CT med
18F-FDG PET /CT, for å se om den tidligere kan erstatte senere i form av sin diagnostisk verdi i RAIR DTC lesjoner, med den ekstra overlegenhet vurdere tumor angiogenese.
Det gjennomsnittlige SUV for
18F-AIF-NOTA-PRGD2 av alle maligne lesjoner i denne studien var 2,6 ± 0,9, mens den for
18F-FDG var 4,5 ± 1,5 (P 0,05). Selv om de to tracere har helt forskjellige farmakodynamiske mekanismer, er det et faktum at en høyere SUV vanligvis øker sjansen for å få en pålitelig diagnose. I de fleste tilfeller ble den SUV på 2,5 betraktet som cut-off-verdien i den kliniske rutinemessig, med en kombinasjon av andre faktorer i praktisk diagnose. I vår studie, SUVer for RGD tracer i mange maligne lesjoner er rett rundt denne cut-off verdi og noen enda lavere enn 1,5, noe som kan resultere i lav følsomhet. Noen studier tilskrives den nedre SUV for RGD tracer av årsaken til at
18F-FDG akkumulert i større antall tumorceller, mens
18F-merkede RGD peptid hovedsakelig bundet til den mindre antall av endotelceller [17]. Imidlertid, selv om ingen studier har rapportert integrin α
vp
3 ekspresjon i DTC lesjoner, var det studier har observert at RGD peptidet ikke bare bundet til tumor endotelceller, men også tumorceller, og ingen signifikant forskjell i binding ble funnet mellom de to typer celler [18].
Videre fem godartede lymfeknute lesjoner har blitt bekreftet som inflammatoriske hyperplasi av FNAB viste også en høy SUV-verdi (2,8 ± 0,9). Dette er ikke overraskende, siden integrin α
vp
3 spiller en viktig rolle, ikke bare i tumorprogresjon, men også i makrobetennelsesreaksjoner [19]. Dette betyr
18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET /CT kan ha en lav spesifisitet, som trenger ytterligere studier som involverer større prøver for å bekrefte. Cervikale lymfeknuter med inflammasjon kan også viser høy
18F-FDG-opptak på PET, men i generelle
18F-FDG PET /CT ble rapportert å være 71% sensitive, 96% spesifikk og 81,3% nøyaktig for identifisering av RAIR DTC lesjoner [20].
Likevel, siden den primære hensikt av integrin α
vp
3 avbildning var ikke ment å diagnostisere tumorer, men i stedet for å evaluere tumor angiogenese, den har en lovende verdi i å identifisere potensiell terapeutisk mål og overvåking anti-angiogenese terapi [7]. For DTC pasienter med RAIR lesjoner, som vi vet, kirurgisk fjerning og ekstern stråle strålebehandling representerer de eneste terapeutiske muligheter. Kjemoterapi var vanligvis ikke effektiv fordi den manglende innmelding av pasienter med terapeutiske mål [21]. RAIR DTC lesjoner er normalt anses å være mer aggressive og metastatisk [22], avslørende cellene er mer sannsynlig å ha høy integrin α
vp
3 uttrykk, som kan bli målrettet av integrin α
vp
3-hemmere. Fra resultatene av vår studie, noen RAIR lesjoner gjorde viser en høy integrin α
vp
3 uttrykk, mens andre ikke gjorde det. I denne forstand kan
18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET gi vurdering av tumor angiogenese for planlegging og oppfølging av mål anti-angiogenese terapi for RAIR DTC pasienter. Videre, i prostata kreft, hjernesvulst og svulster viste lav
18F-FDG opptak [23] – [25].
18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET kan fortsatt ha fordeler i form av diagnose
Som vi nevnte ovenfor, integrin α
vp
3 uttrykk og glukosemetabolismen ble begge antas å korrelere med tumor aggressivitet og progresjon. Derfor noen kobling ble antatt å eksistere mellom
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG til tross for deres helt forskjellige farmakodynamiske mekanismer. Faktisk har mange rapporter beskrevet en sammenheng mellom
18F-FDG opptak og angiogenese in vitro og in vivo [12] – [13]. Cheng et al. har vist at
18F-FDG kan anvendes for å overvåke behandling av integrin-inhibitoren cilengitide som retter seg mot α
vp
3 og α
vp
5 reseptorer i beinmetastase [26]. I vår studie ble det imidlertid ingen slik sammenheng finnes mellom middel SUVer av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og at av
18F-FDG, noe som medførte to tracere gi utfyllende opplysninger i DTC lesjoner. Vårt resultat var på linje med enkelte andre studier, som mente at
18F-FDG opptak var uavhengig av angiogenese [27]. Siden ingen sammenheng mellom
18F-FDG opptak og angiogenese ble funnet i DTC lesjoner,
18F-FDG PET /CT kan ikke erstatte RGD bildebehandling i form av vurdering av tumor angiogenese og planleggings α
vp
3 terapi.
i tillegg undersøkte vi de tøffe SUV av lymfeknuter med forskjellige størrelser. Som vi vet, når tumorene vokse utover 2-3mm, økt mellomliggende trykk inne i svulsten hemmer diffusjon av metabolitter og næringsstoffer som er nødvendig for tumorvekst og en tilstand av celle hypoksi begynner, noe som kan føre til tumor angiogenese [28] – [29 ]. Dessuten har Zhao studie viste en sammenheng mellom rask tumorvekst og integrin α
vp
3 uttrykk i RAIR lesjoner [10]. Basert på disse funnene, en positiv korrelasjon mellom integrin α
vp
3 uttrykk og lesjon størrelse ville vært tenkelig. I vår studie i lesjonene større enn 1,5 cm, var gjennomsnittlig SUV av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 var høyere enn lesjoner mindre enn 1,5 cm. Dette resultatet delvis viste en positiv sammenheng mellom integrin α
vp
3 uttrykk og lesjon størrelse. Likevel må vi vurdere virkningen av den partielle volumeffekt som senker SUV verdien av den lille størrelsen lesjon og oppstår vanligvis når lesjonen størrelse er mindre enn 1 cm [30].
Bortsett fra RAIR DTC lesjoner vi har også tre pasienter med seks jod-avid DTC lesjoner. SUVer av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 jod-avid lesjoner var blant 2,7-4,0 (gjennomsnitt: 3.2) og ingen signifikant forskjell på sporopptak ble funnet mellom RAIR og jod-avid lesjoner. Dette resultatet kan tyde på at disse lesjonene har et potensial av invasjon og metastatisk og krever mer aggressive behandlinger. Men siden i vår studie pasienter med jod-avid lesjoner ble arrangert for å ha radiojod ablasjon terapi, slik høy integrin α
vp
3 uttrykk kan tilskrive ablasjon-indusert skade og reparasjon og lite antall av jod-avid lesjoner var også egnet til å føre til noe svar.
Konklusjon
Selv om de fleste lymfeknutemetastaser av DTC viste unormal opptak av
18F-AIF-NOTA-PRGD2, sin diagnostisk verdi ble dårligere til den tradisjonelle bilde agenten
18F-FDG mens det hadde en fordel i evaluering av planlegging og oppfølging målrettet anti-angiogenese behandling. Ingen korrelasjon ble funnet mellom opptaket av
18F-AIF-NOTA-PRGD2 og
18F-FDG, tyder de to tracere gitt utfyllende informasjon i DTC lesjoner.
