Abstract
metionin syntase (MTR), som spiller en sentral rolle i å opprettholde tilstrekkelig intracellulær folat, metionin og normal homocystein konsentrasjonen, ble antatt å være involvert i utviklingen av tykktarmskreft (CRC) og tykktarms adenom (CRA) ved å påvirke DNA metylering. Men studier på sammenhengen mellom MTR A2756G polymorfisme og CRC /CRA fortsatt motstridende. Vi gjennomførte en meta-analyse av 27 studier, inkludert 13465 saker og 20430 kontroller for CRC, og 4844 tilfeller og 11743 kontroller for CRA. Potensielle kilder til heterogenitet og publikasjonsskjevhet ble også systematisk utforsket. Samlet er sammendrag odds ratio på G variant for CRC var 1,03 (95% KI: 0,96 til 1,09) og 1,05 (95% KI: 0,99 til 1,12) for CRA. Ingen signifikante resultater ble observert i heterozygot og homozygot når sammenlignet med vill genotype for disse polymorfismer. I lagdelte analyser i henhold til etnisitet, kilden til kontroller, utvalgsstørrelse, kjønn og tumorlokalisering, ble ingen tegn til gen-sykdom foreningen oppnådd. Resultater fra meta-analyse av fire studier på MTR stratifisert i henhold til røyking og drikking av alkohol status viste en økt CRC risiko i storrøykere (OR = 2,06, 95% KI: 1,32 til 3,20) og stordrikkere (OR = 2,00, 95% CI: 01.28 til 03.09) for G allel bærere. Denne meta-analyse antyder at MTR A2756G polymorfisme ikke er assosiert med CRC /CRA mottakelighet og kan eksistere som gen-miljø interaksjoner
Citation. Ding W, Zhou Dl, Jiang X, Lu Ls (2013) Metionin syntase A2756G Polymorphism og risikoen for tykktarms Adenom og kreft: Evidence Basert på 27 studier. PLoS ONE 8 (4): e60508. doi: 10,1371 /journal.pone.0060508
Redaktør: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia
mottatt: 30 desember 2012; Godkjent: 26 februar 2013; Publisert: 09.04.2013
Copyright: © 2013 Ding et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste. malignitet og den fjerde hyppigste årsaken til kreft dødsfall på verdensbasis. Mer enn én million nye tilfeller av CRC er diagnostisert årlig, og nesten 530 000 personer dør av CRC hvert år [1]. Årsakene til CRC er kompleks og multifaktoriell. Arvelige syndromer, for eksempel familiær adenomatøs polypose og arvelig nonpolyposis CRC, konto for 10% av alle tilfeller [2]. Flertallet av tilfellene antas å være forårsaket av flere faktorer, som inkluderer kosthold og livsstilsvaner og /eller mild genetisk predisposisjon [3]. Kolorektal adenom (CRA) er en anerkjent forløper for CRC basert på epidemiologiske, histologisk, og genetiske studier som viser felles genetiske endringer [4], [5].
Lav inntak eller plasmanivået av folat er funnet å øke risikoen for tykktarmskreft (CRC) i flere case-control og kohortstudier [6] – [8]. Folat er vesentlig for syntesen av S-adenosyl-metionin, som er metyl- donor som kreves for ulike metylering reaksjoner i celler [9]. Metylering av CpG områder hemmer DNA-transkripsjon og regulerer genekspresjon og ubalanserte DNA-metylering er observert konsekvent i colon neoplasi [10], [11]. Oppsamling av bevis indikerer at DNA-metylering spiller en viktig rolle i kolorektal kreft [12].
Metionin syntase (MTR), på kromosom 1q43, koder for ett av flere viktige enzymer involvert i folat-mediert en karbon-metabolisme. Det katalyserer metyleringen av homocystein til metionin med samtidig omdannelse av 5-metyl-tetrahydrofolat (5-metyl-THF) til tetrahydrofolat (THF). MTR er essensielt for levering av S-adenosyl-metionin, den universelle donor av metylgrupper, såvel som tilveiebringelse av THF for anvendelse ved nukleotidsyntese [13]. En vanlig MTR variant består av en A-til-G-overgang ved basepar 2756 og fører til en endring fra asparaginsyre til glysin i kodon 919 (D919G) [14]. Selv om det ikke er opprettet direkte funksjonelle effekten av denne polymorfisme, det er noe bevis på at dette kan være en aktivering polymorfisme; i enkelte studier, personer med GG genotype har høyere serum folatkonsentrasjon [15] og lavere homocystein konsentrasjoner [16], [17].
En assosiasjon mellom MTR A2756G polymorfisme og genetisk mottakelighet for CRC og CRA har blitt mye dokumentert, men med inkonsekvente resultater. En enkelt studie kan være for seg svak til å detektere en mulig liten effekt av polymorfisme på CRC /cra, spesielt når prøvestørrelsen er forholdsvis liten. Dessuten kan ulike typer studiepopulasjoner og studiedesign også bidra til ulike funnene. For å bidra til å avklare de inkonsekvente funn, har vi gjennomført en omfattende meta-analyse for å kvantifisere den totale risikoen for MTR A2756G polymorfisme på å utvikle CRC /CRA.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Kvalifiserte litteratur utgitt før i slutten av september 2012 ble identifisert ved søk i PubMed, EMBASE, Web of Science og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) databaser. Søk sikt kombinasjoner var søkeord relatert til metionin syntase (for eksempel «metionin syntase», «MTR», «en-karbon metabolismen») i kombinasjon med ord knyttet til CRC /CRA (for eksempel «kolorektal kreft», «kolorektal svulst» , «colorectal carcinoma», «rektal cancer», «kolon cancer», og «kolorektal adenom») og «polymorfi» eller «variant». Alle de søkte studiene ble hentet frem, og deres referanser inkludert relevante vurderinger ble også hånd søkte i tillegg til andre relevante studier. Hvis mer enn én artikkel ble publisert ved hjelp av samme sak serien, ble kun studier med største utvalgsstørrelse valgt.
utvalgskriterier og data utvinning
Studier inkludert i meta-analysen måtte møte alle følgende kriterier: (1) originale papirer som inneholder uavhengige data, (2) identifikasjon av CRC /CRA ble bekreftet patologisk eller histologisk, (3) tilstrekkelige data til å beregne odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (KI) og P-verdi, og (4) case-control eller kohortstudier og (5) genotype fordeling av styre befolkningen må være i Hardy-Weinberg likevekt.
To etterforskere hentet ut data uavhengig av hverandre. Når det kom til motstridende vurderinger, ble det inngått en avtale etter en diskusjon blant alle forfattere. Data ble samlet inn på den første forfatterens etternavn, årstall, etnisitet studerte populasjonen (ble kategorisert som » gruppe), utvalgsstørrelse, tumor hotellet (endetarmskreft vs. tykktarmskreft), gjennomsnittsalder av tilfellene og kontroller, kjønnsfordeling i saker og kontroller, genotyping metode, sigarettrøyking status, alkoholforbruk, bekreftelse av diagnose, Hardy-Weinberg likevekt (HWE) status, og genotype frekvens i saker og kontroller. Hvor viktig informasjon ikke ble presentert i artikler, var forpliktet til å ta kontakt med forfatterne.
statistiske metoder
For MTR-genet, vi beregnet risikoen for G allel av A2756G på CRC /CAR , sammenlignet med A-allel. Deretter beregnet vi risikoen for de heterozygote og homozygote genotyper på CRC /CAR, sammenlignet med villtype AA homozygot. Styrken i sammenhengen mellom MTR-genet og CRC /CRA risiko ble målt ved ORS med 95% CIS. Cochran chi-kvadrat Q test ble brukt til å beregne heterogenitet på tvers av enkeltstudier. Tilfeldige-effekter og fast-effekt sammendrag tiltak ble beregnet som invers-varians veid gjennomsnitt av loggen eller [18]. Resultatene av tilfeldig effekt Sammendrag ble rapportert i teksten som tar hensyn til variasjon mellom studiene. Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved den Z-testen. Study størrelse (≥500, og 500 tilfeller), kilde av kontroller (befolkning versus sykehus-basert), etnisitet (Øst Asiatisk, og andre), sex, tumor sider (tykktarmskreft versus endetarm kreft) og typer av endepunkter ( CRC versus CRA) ble forhåndsspesifiserte som kjennetegn for vurdering av heterogenitet. Etnisk gruppe ble definert som østasiatiske (f.eks, kinesisk, japansk, koreansk), kaukasisk (dvs. folk av europeisk opprinnelse), og andre etniske populasjoner (blandet eller ukjente bestander). Deretter ble meta-regresjon utført for å ytterligere undersøke mulige kilder til heterogenitet-etnisitet, utvalgsstørrelse, alder og kjønn, angi metode for å anslå mellom-studien varians som begrenset maksimal sannsynlighet. Vi vurderte publikasjonsskjevhet ved hjelp av en hjelpeprosedyre tilskrives Egger et al. [19], som bruker en lineær regresjon tilnærming for å måle trakt plottet asymmetri. For å måle sensitivitetsanalyse, ble hver studie fjernet i sin tur fra den totale, og resten analyseres på nytt. Denne prosedyren ble brukt for å sikre at ingen enkelt studien var fullt ut ansvarlig for de samlede resultatene. Alle statistiske analyser ble utført med Stata programvare versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle P-verdier er tosidige ved P = 0,05 nivå.
Resultater
Kjennetegn på Studier
Figur S1 viser undersøkelsen utvelgelsesprosessen. I alt 27 studier ble hentet basert på søkekriteriene for CRC /CRA mottakelighet knyttet til MTR A2756G polymorphism [20] – [46]. De viktigste studien egenskapene ble oppsummert i tabell 1. Det er 22 studier med 13465 pasienter og 20430 kontroller om CRC og 6 studier med 4844 pasienter og 11743 kontroller om CRA. Genotypen distribusjoner i kontrollene for alle studier var i samsvar med HWE. Kjennetegn på studier med i den aktuelle meta-analyse er presentert i tabell 1.
Meta-analyse resultater
Som vist i figur 1 og tabell 2, ingen signifikant sammenheng mellom A2756G polymorfisme av MTR og CRC eller CRA mottakelighet ble funnet.
i totalanalyse ble 2756G ikke signifikant assosiert med forhøyet CRC risiko. Ved hjelp av tilfeldig effekt modellen, per-allelet generelle OR av G variant for CRC var 1,03 (95% KI: 0,96 til 1,09, P = 0,42), med tilsvarende resultater for heterozygot og homozygot på 1,04 (95% KI: 0,96 til 1,12 , P = 0,36) og 0,99 (95% KI: 0,85 til 1,16, P = 0,91), henholdsvis. Denne analysen er basert på sammenslåing av data fra en rekke ulike etniske populasjoner. Når stratifisering for etnisitet, en OR på 0,99 (95% KI: 0,92 til 1,05, P = 0,66) og 1,17 (95% KI: 1,00 til 1,36, P = 0,06) resulterte for G-allelet, blant henholdsvis kaukasiere og Østasiater,. Ved å vurdere kontroll kilde undergrupper, OR var 1,01 (95% KI: 0,94 til 1,08, P = 0,81) i populasjonsbaserte kontroller i forhold til 1,14 (95% KI: 0,97 til 1,33, P = 0,12) i sykehus kontroller. I stratifisert analyse av utvalgsstørrelsen ble ingen signifikante assosiasjoner finnes i store studier eller små studier. I subgruppeanalyser av tumorlokalisering, ble ingen signifikante assosiasjoner funnet for tykktarmskreft og endetarmskreft i alle genetiske moduser. Datterselskap analyser av sex ga en per-allel OR for mannlige pasienter med 0,92 (95% CI: 0.82-1.02, p = 0,12) og for kvinnelige pasienter på 1,02 (95% CI: 0.86-1.22, p = 0,81). Lignende resultater ble også påvist for heterozygot og homozygot. I en meta-regresjonsanalyse, hverken etnisk, prøvestørrelse, og heller ikke alder, kjønn korrelert med størrelsen av den genetiske effekt (P 0,05 for alle)
Data om genotyper av MTR A2756G polymorfisme hos tilfeller. og kontroller stratifisert ved røyking og alkoholforbruk var tilgjengelig i fire studier. Blant storrøykere (≥40 pakke /år) i alle fire studiene, G allel bærere hadde en signifikant økt CRC risiko i forhold til vill AA genotype med en OR på 2,06 (95% KI: 1,32 til 3,20; P = 0,001, p
heterogenitet = 0,29). Bruke dominant genetisk modell, tunge drikker alkohol (≥50 g etanol /d på ≥5 dag /uke) med G-allelet av A2756G variant hadde en betydelig økt CRC risiko med en OR på 2,00 (95% CI: 01.28 til 03.09; P = 0,002, p
heterogenitet = 0,38)
Totalt var det ingen bevis for sammenhengen mellom MTR A2756G og CRA risiko (G-allelet: OR = 1,05, 95% KI:. 0,99 til 1,12; heterozygot : OR = 1,03, 95% KI: 0,94 til 1,12; homozygot: OR = 1,16, 95% KI: 0,94 til 1,43). Ingen signifikant heterogenitet ble funnet for inkluderte studiene (P 0,05). Analyse begrenset til 4 studier med minst 500 tilfeller, ga en OR på 1,05 (95% KI: 0,99 til 1,12) for G allel
Følsomhet Analyser og publikasjonsskjevhet
En enkelt studie. involvert i meta-analysen ble slettet hver gang å reflektere innflytelse av den enkelte data-set til den sammenslåtte OR, og den tilsvarende samlet eller ble ikke vesentlig endret, noe som tyder på at resultatene av denne meta-analysen er stabile (data ikke vist ). Som vist i fig S2, formen på trakten plottet virket symmetrisk, noe som tyder på ikke publikasjonsskjevhet mellom studiene er inkludert. Egger test viste også ingen bevis for publikasjonsskjevhet i forhold til allel eller genotype sammenligning (P 0,05, for alle).
Diskusjoner
Gener i ett-karbon metabolismen kan modulere risiko for CRC og CRA ved å påvirke metylgruppe tilgjengelighet for DNA metylering reaksjoner eller nukleotidsyntesen [11], [28], [34], [47], [48]. Det er for tiden antatt at kanskje opptil 30% av kolorektal kreft kreftformer kjennetegnes ved denne CpG øy methylator fenotypen (CIMP), i hvilket en rekke CpG øyene er denaturert og tumorsuppressorgener slik som cellesyklus-regulator, p16, er inaktivert [ ,,,0],49], [50]. En fersk studie viste at 60% av kolorektal adenomer er unormalt metylert på minst en locus. Videre har CpG island metylering fenotype blitt vist i store kolorektale adenomer og adenomer med rørformet eller villøse histologi [51], [52]. Dette er den mest omfattende meta-analyse undersøkt A2756G polymorfisme av MTR og forholdet til mottakelighet for CRC og CRA. Dens styrke var basert på akkumulering av publiserte data som gir bedre informasjon for å detektere signifikante forskjeller. Totalt meta-analyse involvert 26 studier som ga 18309 tilfeller og 32034 kontroller.
I denne store meta-analyse, foreslo den kombinerte bevis for at MTR A2756G polymorfisme ikke bidra til utvikling av CRC eller CRA. For undergruppen analyse basert på etnisitet, utvalgsstørrelse, kilden til kontroller, tumorlokalisering, og sex var vi ikke i stand til å observere noen effekt modifikasjon, som er i tråd med samleanalysen. Data fra undersøkelsene viste ikke statistisk signifikant heterogenitet i de fleste av kontraster. Det er noen mulige årsaker til de sprikende resultater i tidlige rapporter. For det første kan etniske forskjeller tilskrive disse forskjellige resultater, siden fordelingen av A2756G polymorfisme var forskjellig mellom ulike etniske populasjoner. Faktisk, fordelingen av den mindre vanlige G-allelet varierer i stor grad mellom ulike raser, med en prevalens på ~14% blant Østasiater, ~ 20% blant kaukasiere. På den annen side kan studiedesign eller liten utvalgsstørrelse eller noen miljømessige faktorer påvirker resultatene. De fleste av disse studiene ikke vurdere de fleste viktige miljøfaktorer. Det er mulig at variasjon på dette locus har beskjedne effekter på CRC /CRA, men miljømessige faktorer kan dominere i fremdriften av CRC /CRA, og maskere effekten av denne variasjonen. Spesifikke miljøfaktorer som livsstil og sigarettrøyking er allerede godt studert de siste tiårene [53], [54]. De ubehandlede faktorer blandet sammen kan dekke rollen som MTR polymorfisme. Dermed, selv om variasjonen har en kausal effekt på CRC, kan det ta lang tid å bli observert. CRC /CRA er en kompleks sykdom, og både miljømessige og genetiske faktorer er involvert i utviklingen av sykdommen. Dermed kan effekten av enkelt genetisk faktor på risikoen for CRC /CRA være mer uttalt i nærvær av andre vanlige genetiske eller miljømessige risikofaktorer som røyking, rødt kjøtt forbruk, og alkoholmisbruk.
Alkoholforbruket har en skadelig virkning på folatmetabolismen, som er nært knyttet til DNA-metylering pathway. Dessverre, nesten alle studier ikke klarte å utforske samspillet mellom MTR genotype og alkohol drikkevaner. Dette var sannsynligvis på grunn av lav statistisk styrke av de enkelte studier for å oppdage interaksjoner. Våre resultater viser en signifikant sammenheng mellom heavy drinkers gruppen mellom MTR A2756G polymorfisme og CRC risiko. Drikking av alkohol hemmer folate absorpsjon fra tarmen, avbryter folate fra leveren, og fremmer urinutskillelse av folat fra kroppen [55], som alle resulterer i reduserte nivåer av serum-folat [56], hvorav 5-metyl-tetrahydrofolat er den dominerende komponenten. Bestemmelsen av 5-metyltetrahydrofolat er avgjørende for metionin syntase for å katalysere remetylering av homocystein til metionin. I tillegg kan alkoholinntak direkte påvirke den enzymatiske aktiviteten til metionin-syntase [57]. Videre kan påvirkning av alkohol inntak varierer mellom personer med ulik genetisk disposisjon. Vår observasjon av et samspill mellom MTR A2756G og alkoholforbruk tyder på at DNA-metylering veien er innblandet i utviklingen av tykktarmskreft. Tobakksrøyking er en etablert risikofaktor for mange kreftformer. Ved å samle de innsamlede data om røykestatus og MTR genotyper, en statistisk signifikant 2,00 ganger økt risiko for CRC dukket opp for personer som bærer risikoen G allelet sammenlignet med personer med vill AA genotype. Dette resultatet tyder på at i nærvær av begge de to risikofaktorer, vil et betydelig antall CRC tilfellene oppstår.
Noen begrensninger bør tas i betraktning når man tolker våre resultater, i tillegg til de som er arvet fra meta-analyse . For det første undergruppe meta-analyser som vurderer interaksjoner mellom MTR-genotype og sigarettrøyking, så vel som alkohol drikking, ble utført på basis av en brøkdel av alle mulige data som skal samles, slik at valget skjevhet som kan ha forekommet, og våre resultater kan bli over i fl rerte. Dernest var våre resultater basert på ujusterte estimater, mens kan bli gjennomført en mer presis analyse om alle enkelt rådata var tilgjengelig, som ville tillate for justering av andre co-variabler som alder, kjønn, drikking status, sigarettforbruk, og andre livsstilsfaktorer. Ideelt sett ønsker vi å samle individuelle nivå data. Dette er imidlertid ikke mulig for denne studien. Ytterligere store og godt designede studier må utføres for å ytterligere bekrefte våre resultater. For det tredje, fordi bare publiserte studier ble hentet i meta-analysen, kan publikasjonsskjevhet være mulig, selv om den statistiske testen ikke viste det.
I konklusjonen, tyder vår meta-analyse at det ikke er noen sammenheng mellom MTR A2756G polymorfisme og CRC /CRA. Imidlertid kan A2756G polymorfisme av MTR modulere tobakksrelaterte samt alkoholrelaterte patogenesen av CRC. For fremtidige assosiasjonsstudier, er strengt utvalg av pasienter og større utvalg av ulike etniske populasjoner nødvendig. Videre gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Study utvelgelsesprosessen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060508.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Trakt tomt på sammenhengen mellom MTR A2756G polymorfisme og CRC /CRA ordnede individer.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060508.s002 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060508.s003 plakater (DOC)
