Abstract
Colon kreft er tenkt å være en uunngåelig følge av aldring, mens testikkelkreft kreft antas å utvikle seg i bare en liten brøkdel av menn, som begynner
i utero
. Disse modellene av kreftutvikling er til dels basert på aldersspesifikke insidensdata. Den spesifikke forekomsten av tykktarmskreft ser ut til å monotont øke med alderen, mens det av testikkelkreft øker til en maksimal verdi på om lag 35 år, avtar deretter til nesten null i en alder av 80. Vi antok at aldersspesifikke forekomsten av disse to kreftformer er lik; den tilsynelatende forskjellen er forårsaket av en lengre utviklingstid for tykktarmskreft og mangelen på aldersspesifikke insidensdata for personer over 84 år. Her viser vi at en enkelt distribusjon kan beskrive aldersspesifikke forekomsten av både tykktarm kreft og testikkelkreft. Videre spår denne fordelingen at den spesifikke forekomsten av tykktarmskreft bør nå et maksimum på ca 90 år, og deretter avta. Data om forekomsten av tykktarmskreft for kvinner i alderen 85-99, kjøpt fra seer og US Census, er i samsvar med denne spådommen. Vi konkluderer med at aldersspesifikke data for testikkelkreft kreft og tykktarm kreft er lik, noe som tyder på at den underliggende prosessen som fører til utvikling av disse to formene for kreft kan være lik
Citation. Soto-Ortiz L, Brody JP (2013) likheter i de aldersspesifikke forekomsten av tykktarms og testikkelkreft kreft. PLoS ONE 8 (6): e66694. doi: 10,1371 /journal.pone.0066694
Redaktør: Frank Emmert-Streib, Queens University Belfast, Storbritannia
mottatt: 25 januar 2013; Godkjent: 09.05.2013; Publisert: 26 juni 2013
Copyright: © 2013 Soto-Ortiz, Brody. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det er allment antatt at tykktarmskreft er en uunngåelig følge av aldring [1] – [4]. Et kolon tumor utvikler seg når en celle akkumulerer en tilstrekkelig sett av mutasjoner [5], [6]. Disse mutasjonene akkumuleres gjennom hele livet. Således, jo lenger man bor, er det mer sannsynlig at en for å utvikle en svulst i tykktarmen.
På den annen side er det antatt at den tilbøyelighet til å utvikle en testikkel bakterie celletumor eksisterer tidlig i livet og i bare en liten sub-populasjon [7]. Forekomsten av en av de vanligste formene for testikkelkreft, bakterie celle seminom, topper i tidlig 30-tallet og synker til nær null i en alder av 60 [8].
Colon og testikkelkreft kreft, som de fleste former av solid kreft, dele noen felles kjennetegn. De hver starter fra en enkelt celle. Til å begynne med er denne cellen ikke annerledes enn de mange lignende celler som finnes i hvert vev. En svulst utvikler, og er diagnostisert, når en av disse cellene akkumulerer et tilstrekkelig sett av mutasjoner
Statistiske modeller av aldersspesifikke forekomsten gi informasjon om kreftprosessen [9] -. [11]. Læreboken modell av aldersspesifikke forekomsten data ble utviklet av Armitage og Doll i 1954 [12] – [14]. I denne modellen var forekomsten, øker med alderen, som en styrkelov, der er antall hastighetsbegrensende trinn, ofte tolket som antall mutasjoner. Denne modellen førte til mye sitert oppfatningen at de fleste kreftformer er forårsaket av fire til seks mutasjoner [5].
Den aldersspesifikke forekomsten data har bedret seg betydelig siden 1954. I 1954, da dataene basert på dødelighet og hentet fra dødsattester. Den seer nettverk av kreftregistre begynte i 1972 med ni forskjellige kreftregistre. Disse registrene kompilere standardisert informasjon om alle krefttilfeller diagnostisert innenfor bestemte geografiske områder. Som seer data ble tilgjengelig, ble det klart at aldersspesifikke forekomsten data avviker fra Armitage Doll modell [13].
For å ta hensyn til forskjellen mellom aldersspesifikke forekomsten og Armitage Doll modell, Moolgavkar, Venzon, og Knudson utviklet to-trinns med klonal utviklingen modell i 1979 [15] – [18]. Denne modellen postulerte at en celle trengte to hastighetsbegrensende trinn, etterfulgt av klonal ekspansjon. Denne modellen gitt en bedre tilpasning til de aldersspesifikke insidensdata, spesielt for tykktarmskreft i evigheter mindre enn 85 år.
Den statistiske kraften i de aldersspesifikke insidensdata fortsatte å øke over tid. SEER inneholder nå 18 geografisk atskilte registre med over en fjerdedel av den amerikanske befolkningen, se figur 1.
For å estimere befolkningen etter alder av 85-99 år gamle mennesker, vi har funnet den beste kampen mellom den amerikanske befolkningen og seeren-17 befolkningen for alderen 60-84, som vises med heltrukne linjen på 0,24. Vi deretter brukt som multiplisert at ratio (0,24) av den målte 2000 US Census befolkningen etter alder for 85 til 99 åringer, for å få et estimat av seer-17 befolkning etter alder for aldre 85-99. Denne figuren viser estimatene for alderen 85-99, sammen med tilhørende feil og forholdet for alderen 0-84 år.
Med moderne seer data, ble det klart at den spesifikke forekomsten av tykktarmskreft flater eller avtar med alderen etter ca 80 år [18] – [24]. For å veie opp for denne nedgangen, Pompei og Wilson utviklet en ad-hoc beta modell [20] av aldersspesifikke forekomsten. Denne modellen postulerte at en aldersavhengig prosess som finnes der celledeling bremser. Denne prosessen fører til en nedgang i forekomsten av kreft hastigheten avanserte aldre. Den matematiske modellen er formulert med en matematisk beta funksjon, og dermed navnet.
Svulster er diagnostisert når den første av mange lignende celler samle et tilstrekkelig sett av mutasjoner. Alle disse tre modellene (Armitage Doll /totrinns med klonal ekspansjon /beta distribusjon) gi en matematisk formel som beregner sannsynligheten for en celle utvikler seg til en svulst. Den fare funksjon av sannsynlighetsfordelingen er forbundet med de aldersspesifikke insidensdata.
I motsetning til beta-modellen, har vi foreslått at de aldersspesifikke insidensdata bør følge en ekstrem verdi fordeling. Den ekstreme verdi distribusjonsmodell av aldersspesifikke forekomsten er basert på tre veletablerte forutsetninger [25].
Kreft starter i en enkelt celle [26]
Dette enkelt celle er ikke spesiell , mange lignende celler finnes i en vev.
en svulst er diagnostisert når den første av disse mange lignende celler har samlet et tilstrekkelig sett av mutasjoner.
et kjennetegn ved ekstrem verdi modellen er at den verken avhenger av detaljene om hvordan en celle får mutasjoner eller hastigheten som cellen proliferates.
i denne artikkelen, tester vi en hypotese om at aldersspesifikke forekomsten av testikkelkreft nomas og for colon carcinoma følge den samme fordeling. Testikkelkreft er vanligvis diagnostisert i 20-40 år gamle menn, mens tykktarmskreft er vanligvis diagnostisert hos personer over 50 år.
Resultater
Den aldersspesifikke forekomsten av testikkelkreft er konsistent med Weibull fordeling. Parameterne for best mulig passform Weibull fordeling er den beste passform Weibull fordeling er vist i figur 2. Den har en verdi på 66 med 42 frihetsgrader (alder 20-67). Dataene avviker fra den forventede fordelingen i alderen 17-20. Denne forskjellen kan skyldes heterogen aldringen av befolkningen.
Punktene viser de målte verdiene og feil linjene viser 95% konfidensintervall. Forekomsten når et maksimum i begynnelsen av 30-tallet og avtar til nær null. Den heltrukne linjen angir den beste passform Weibull fordeling. Avtalen mellom data og linjen støtter ekstreme verdimodellen. Arealet under linjen er ca 207, noe som indikerer at i en befolkning på 100.000 mennesker bare ca 207 menn er utsatt for å utvikle denne formen for kreft. Det faktiske antallet svulster som utvikles i disse 100.000 menn vil være lavere enn 207 fordi noen menn vil dø før de utvikler testikkelkreft.
Den aldersspesifikke forekomsten av tykktarmskreft er også konsistent med Weibull modell, for alderen 30-84. Modellen tar ikke høyde for noen gjenstander i dataene, noe som bidro til den høye verdien. To merkbare gjenstander er en økning i alderen 50 og 51, sannsynligvis på grunn av screening for kolorektal kreft, og økningen på 65 år, sannsynligvis på grunn av tilgang til universelle helsetjenester.
Dataene kan ikke skille klart mellom en modell hvor 100% av befolkningen er mottakelige (), og en hvor en liten andel av befolkningen er mottakelige ().
grønn linje på figur 3 representerer det beste tilpasning Weibull-fordeling til data når to parametere får lov til å variere (og) ble løst mens å være 100 000, eller 100% av befolkningen. Dette gir en akseptabel form, som kjennetegnes ved en verdi på 252 med 54 frihetsgrader når og.
To montert Weibull distribusjoner vises. Den første går ut på at 100% av befolkningen til slutt vil utvikle tykktarmskreft, mens den andre gir ingen antagelse om den del av befolkningen som vil utvikle colon carcinoma, men i stedet det passer som en parameter. Den passer best parameter er ca 12% av befolkningen, mens linjen representerer 100% av befolkningen er en god passform, men ikke perfekt. Mer data i 85-99 serien vil klart avgrense mellom de to sakene
Den røde linjen i figur 3 representerer den beste passform Weibull fordeling til data når tre parametere får lov til å variere (og.; ble festet til null etter foreløpig analyse viste at den beste passform verdien var konsistent med null.) verdien ble minimert da,, og. Dette ga en god passform til dataene, som kjennetegnes av med 53 frihetsgrader.
All data for 0-84 år ikke entydig utelukke enten modell. For å skille mellom de to modellene, vi samlet målinger for den spesifikke forekomsten av tykktarmskreft fra 85 til 99 år, som vist ved den blå sirkler i figur 4. Med disse dataene hypotesen om at 100% av befolkningen er utsatt for tykktarmskreft kan utelukkes.
To linjer vises, en representerer forutsetning av 100% av befolkningen, representerer andre de best tilpassede data fra 0 til 84 år gamle data, med 12% utsatt. Datapunktene indikerer den målte spesifikke forekomsten for kvinner 85-99 år. Datapunktene klart faller på 12% linjen, utelukker 100% hypotesen
Diskusjoner
Kreft er allment antatt å være en sykdom av aldrende [27] -. [29 ]. Denne påstanden er blitt brukt til å understøtte den hypotese at tumor-suppressor mekanismer bidra til aldring [28], og som telomer-dysfunksjon er nøkkelen til å utvikle kreft [27]. Men Figur 4 viser at den spesifikke forekomsten av tykktarmskreft reduseres med alderen, etter om alder 84. Andre har gjort lignende observasjoner [22] – [24]. Disse funnene så tvil om påstanden om at kreft er forårsaket av aldring.
Flere gjenstander could skjevhet de aldersspesifikke insidensdata. Disse inkluderer redusert forekomst av screening, ulik tilgang til helsetjenester, og fødselskohort effekter.
Kolorektal screening prisene reduseres med alderen etter 60 år. The National Survey of ambulerende kirurgi kvantifisert frekvensen av polikliniske koloskopier (over 90% av kolonoskopier som polikliniske pasienter) i 1994, 1995, 1996 og 2006 [30]. (Undersøkelsen ble ikke gjennomført i årene mellom 1996 og 2006.) Satsene er vist i tabell 1. Basert på disse anslagene, colorectal screening priser i den eldre befolkningen (over 85) var trolig ca 40% av prisen fra 50 til 64 åringer.
den økte diagnostisert kreft på grunn av screening kan estimeres fra data. Retningslinjer foreslår begynner screening ved 50 år. Kolon carcinoma aldersspesifikke forekomsten data viser en liten, men merkbar, økning over forventet rente på 50 år. Fra dette, anslår vi antall nye tilfeller av tykktarmskreft på grunn av screening på ca 2 per 100.000, når ca 5000 per 100 000 er skjermet. Basert på disse tallene, anslår vi at dersom screening prisene ikke reduseres med alderen, vil den spesifikke forekomsten av tykktarmskreft øker med om lag 40 tilfeller per 100 000 innbyggere i en alder av 85. Dette er ikke en betydelig forskjell. Til sammenligning er 95% konfidensintervall er 50 til 200 (per 100 000) bred.
De fleste former for kreft screening ikke hindre kreft, men heller gi tidlig deteksjon. Denne effekten er synlig i colon carcinoma aldersspesifikke insidensdata, 50 og 51 åringer har litt flere krefttilfeller enn forventet, mens 52 og 53 har litt mindre enn forventet.
Tilgang til medisinsk behandling har en større effekt enn screening. Colon kreft forekomsten data viser en betydelig økning på 65 og 66 år i den amerikanske befolkningen. Dette sammenfaller med den alder hvor universell medisinsk omsorg gis i USA. Siden universell tilgang til helsetjenester begynner ved 65 og slutter ikke, er det usannsynlig å påvirke forekomsten for folk 85 til 99 år.
Nedgangen i insidens etter 85 år er ikke på grunn av fødsel cohort effekter. Den forventede verdi, hvis 100% av populasjonen var følsomme, for alder 99 er omtrent 850 per 100.000. Den observerte verdien er ca 227 med 95% konfidensintervall (96-357). Den observerte verdi er omtrent en fjerdedel av den forventede verdi, hvis 100% var følsomme for kolorektal karsinom. Hvis disse kvinnene, født i 1900-1910, hadde en betydelig redusert tilbøyelighet til å utvikle kolorektal kreft, så vi bør se en tilsvarende liten forekomst hos kvinner i alderen 63 til 73 år registrert i 1973 (de tidligste Seer tilgjengelige data). Ingen slik effekt er merkbar i 1973 data
Tolkninger av data
To tolkninger av den observerte nedgangen i den konkrete forekomsten med alderen har blitt foreslått: a. Skrøpelighet hypotese [9], [ ,,,0],31] og en eldre hypotese [19]. Den første, skrøpelighet hypotese, er at denne nedgangen indikerer eksistensen av to subpopulasjoner: en undergruppe med en medfødt tilbøyelighet til å utvikle tykktarmskreft og andre undergruppe med immunitet utviklet ved fødselen eller i tidlig alder. Den andre tolkning, eldre hypotese, postulerer at noen biologisk prosess begynner i høy alder, noe som fører til nedsatt cellulær proliferasjon og følgelig redusert kreft priser.
Pompei og Wilson har foreslått at mekanismen bak den eldre hypotesen mobilnettet senescence. De påpeker at et eksperiment [32] at genetisk endret mus for å øke mobilnettet senescence resulterte i tidlig aldring, men redusert kreftformer.
Ulike former for skrøpelighet hypotesen har vært foreslått. Trichopoulos har foreslått at hormonelt regulert kreft stammer
i utero
. Dette ville forklare en rekke nysgjerrige observasjoner om brystkreft blant dramatisk forskjell i forekomst funnet i Japan og USA [33]. Barker har foreslått at ikke bare kreftformer, men også andre voksne sykdommer har føtale opprinnelse [34], [35]. Andre har også foreslått at noen kroniske sykdommer som blir påvirket av miljøeksponering tidlig i livet, [36], [37]. Diabetes [38], schizofreni [39], og lungesykdom [40] kan også finne sin opprinnelse i tidlig i livet.
Flere kjente mekanismer kan være ansvarlig for eksistensen av to underpopulasjoner som kreves for skrøpelighet hypotesen. Disse inkluderer kjønnsceller mutasjoner, somatiske mutasjoner tidlig i livet, og /eller epigenetiske modifikasjoner.
Enkelt bakterie linje mutasjoner er utelukket. I løpet av 1990-tallet ble betydelige ressurser viet til identifisering av bakterie linje mutasjoner for de vanligste formene for kreft. Dette arbeidet førte til identifisering av BRCA1 [41]. Visse mutasjoner i BRCA1 i betydelig grad øke risikoen for at en kvinne vil utvikle brystkreft. Men disse mutasjonene er sjeldne og mindre enn 10% av brystkrefttilfeller i den amerikanske befolkningen forekommer hos kvinner med disse mutasjonene. Til tross for å søke etter lignende gener i tykktarmskreft [42], ingen har blitt funnet med betydningen av BRCA1. Ingen tilbakevendende mutasjoner er ansvarlig for utviklingen av tykktarmskreft [43]. Flere siste genomomfattende forening søker etter susceptibillity loci i kolorektal kreft (for eksempel [44] – [46], og en fersk metaanalyse av mange lignende studier [47]) har identifisert noen loci som kan ha en liten innvirkning på arvbarheten av tykktarmskreft. Imidlertid er tykktarmskreft fortsatt plaget av manglende arvbarhet problem [48], [49].
Somatiske mutasjoner ervervet tidlig i livet (under utvikling) kan forplante seg til å omfatte hele vev. Embryonale celler er aktivt prolifererende og en somatisk mutasjon anskaffet tidlig under utvikling vil bli funnet i mange celler. Bestråling av foster er kjent for å øke forekomsten av barnekreft [50] antagelig gjennom oppkjøpet av somatiske mutasjoner. Somatiske mutasjoner ervervet under utvikling er kjent for å være ansvarlig for retinoblastom, en type barndommen kreft [51]
epigenetiske forandringer spille en sentral rolle i kreftutvikling prosessen [52] -. [54]. Endring av histoner er en viktig regulatorisk trinn i transkripsjon [55] og DNA-skade reparasjon [56]. Spesifikke histonmodifikasjonene har blitt identifisert som er felles for kreft hos mennesker [57], [58]. Flere tilnærminger til å bestemme genome wide metylering finnes, men disse metodene har ennå ikke blitt mye brukt til kreft så mye som DNA-sekvensering [59].
Risikofaktorer, atferd og miljø
Risikofaktorer er ofte misforstått som årsaker. Modifiserbare risikofaktorer er alter egenskaper som øker sannsynligheten for en person å utvikle en sykdom før han døde. Faktorer som fart på utviklingen av svulsten vil fremstå som vesentlige endringer i risikofaktorer for kreft som oppstår sent i livet (tykktarmskreft), men vil ikke fremstå som viktige risikofaktorer for svulster som oppstår tidligere i livet.
Konklusjon
I konklusjonen, viser vår analyse at de aldersspesifikke insidensdata for testikkelkreft og tykktarm kreft er lik. Denne konklusjonen tyder på at etiologien av tykktarmskreft og testikkelkreft kreft kan være like. Testikkelkreft kreft antas å stamme
i utero
, tykktarm kreft kan også stamme i tidlig alder.
Materialer og metoder
kreftregistre telle diagnostisert svulster innenfor et geografisk område. Den overvåkningsorgan, epidemiologi, og sluttresultatet (seer) program av National Cancer Institute (NCI) regnes som gullstandard for datakvaliteten for kreftregistre. Den samler nå informasjon om krefttilfeller fra atten forskjellige geografiske områder av USA som omfatter om lag 28% av befolkningen i USA.
kreft tilfeller er kodet med standardiserte histologiske koding beskrivelser. Et eksempel på et standardisert kodesystem er den Collaborative Stage Schema.
Vi har innhentet antall kolon karsinom tilfeller diagnostisert som en funksjon av alder fra seeren saksmapper. Vi telte alle kolon karsinom (kodet med Collaborative Stage (CS) Schema v0202 lik 18) som fant sted i kvinner i 2000. Dette utgjorde 26119 tilfeller. Vi valgte bare kvinner fordi aldersspesifikke forekomsten er litt forskjellig mellom menn og kvinner, og befolkningen av kvinner eldre enn 90 år er mye større enn befolkningen for menn eldre enn 90 år.
Selv om seeren saksmapper inneholder alle primære svulster registrert hos pasienter i alle aldre, seeren bestanden varierer bare fra 0 til 84 år. Alle mennesker er eldre enn 84 år er inkludert i en enkelt kategori merket.
Vi brukte 2000 US Census å få et anslag på 2000 seer befolkningen for enkelt år fra 85 til 99. Nærmere bestemt, vi innhentet den amerikanske folke som en funksjon av alder for kvinner fra 2000 US Census Tabell PCT12, Sex etter alder av befolkningen, i Sammendragsfil 1 (SF1) 100 prosent data.
seeren befolkningen er ikke en tilfeldig ledd USAs befolkning. Seeren geografiske områder er valgt for å sikre god representasjon av minoritetsbefolkningen. Dermed er de i forhold til USA, overrepresentert i enkelte minoritetsbefolkningen. På grunn av denne forskjellen, er seeren befolkningen aldersfordeling litt forskjellig fra aldersfordeling for hele nasjonen.
Vi skalert befolkningsdata amerikanske for å tilpasse seer-17 befolkningsdata fra alderen 60 til 84. Vi funnet den beste tilpasning oppstod når vi multiplisert oss befolkningen med en faktor på 0,240, se figur 1. Dette resulterte i en midlere absolutt feil på 1,2% i forhold til alder i området 60-84, og en median absolutt feil på 9% i løpet av de tider 0 til 59. Basert på dette, estimerte vi feilen i befolkningen målinger for alderen 85 til 99 på 10%.
til slutt fikk vi colon carcinoma aldersspesifikke forekomsten ved å dele antall saker, som en funksjon av alder, innspilt i sEER-17 saksmapper ved skalert amerikanske befolkningen av kvinner, som en funksjon av alder.
Vi har fått aldersspesifikke forekomsten av testikkelkreft kreft direkte fra seer database. Vi valgte å bruke seer * Stat [60], alle menn som ble diagnostisert med testikkelkreft bakterie celle svulster klassifisert som nomas (Seminoma, in situ, seminom, NOS, og seminom, anaplastisk) i løpet av årene fra 2000 til 2009. Dette datasettet inkludert 12,147 menn. De tilknyttede befolkning og konfidensintervall ble beregnet ved seer * Stat.
Feil estimater er gitt som 95% konfidensintervall. Feilene ble estimert ved SEERstat med [61] for testikkel karsinomer og tykktarmskreft for alderen mindre enn 85. For aldre større enn 85, vi anslo feil, i antall,, diagnostiserte svulster som. Feilen i hastighet, (/befolkning), ble estimert ved å tilsette i kvadratur feilen i antall tumorer, og feilen i populasjonen, som ble estimert som 10% av befolkningen nummer.
modellen
en ekstrem verdi modellen beskriver den statistiske forekomsten av den første (eller siste) hendelse. Basert på den observasjon at en svulst er diagnostisert når den første celle akkumulerer en tilstrekkelig sett av genetiske forandringer, har vi foreslått [25] at de aldersspesifikke insidensdata bør følge en Weibull-fordeling. Sannsynlighetstetthetsfordeling, som en funksjon av alder,, for en Weibull-fordeling er, (1) for. For,. Weibull-fordeling har fire parametre: er en normaliseringsfaktor, er en tidsforskyvning, er kjent som form-parameteren, og kalles skalaen parameter. Formen og skala parametrene må være positive tall. Parameteren kan tolkes som brøkdel av befolkningen som til slutt ville utvikle kreft, hvis alle i befolkningen levde for alltid.
Den aldersspesifikke forekomsten måles som en fare funksjon. Vår avledning av modellen omfatter en sannsynlighetstetthetsfordeling. Den fare funksjon er lik sannsynlighetstetthetsfordeling på dividert med overlevelsesfunksjonen. Siden carcinoma bare skjer i en liten brøkdel av befolkningen, farefunksjonen og sannsynlighetstettheten er nesten lik, og forskjellen mellom de to er overskygget av sampling error fra seeren data. Derfor tilnærmet faren funksjon etter funksjon sannsynlighetstettheten ikke innføre en betydelig feil.
For å karakterisere hvor godt modellen passer dataene, fant vi ut de parametrene som minimerte chi-kvadrat-funksjon, (2) som er kvadratet av differansen mellom de observerte verdier, og modellens prediksjoner, summert over alle relevante aldre. Hver term av summen er vektet med den inverse av kvadratet av feilen forbundet med den observerte verdien. Siden tellinger Poisson-fordelt, er den estimerte feil. De relevante aldre inkludert noen med minst 10 observert teller (). Den minimering brukte generalisert redusert gradientalgoritme om minimalisering [62]. Vi brukte flere startpunkter for parametrene for å sikre at det ikke samles på et relativt minimum.
De optimale estimater for parametrene er de som minimere, når man sammenligner den hypotesen modellen til hver observert datapunkt,.
