Abstract
Bakgrunn
Prediksjon av sykdomsspesifikke overlevelse (DSS) for enkelte pasient med magekreft etter R0 reseksjon er fortsatt en klinisk bekymring. Siden clinicopathologic karakteristikkene av magekreft varierer mye mellom Kina og vestlige land, er denne studien å vurdere et nomogram fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) for å forutsi sannsynligheten for DSS hos pasienter med magekreft fra en kinesisk kohort.
Metoder
fra 1998 til 2007 kliniske data fra 979 pasienter med magekreft som gjennomgikk R0 reseksjon ble retrospektivt hentet fra Peking University Cancer Hospital Institutt og brukes til ekstern validering. Utførelsen av MSKCC nomogram i vår befolkning ble vurdert ved hjelp samsvar indeks (C-indeks) og kalibrering plot.
Resultater
C-indeks for MSKCC prediktiv nomogram var 0,74 i den kinesiske kohorten, sammenlignet med 0,69 for amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesettelse system (
P
0,0001). Dette tyder på at den diskriminerende verdien av MSKCC nomogram er overlegen AJCC staging system for prognostisk prediksjon i den kinesiske befolkningen. Kalibrerings plott viste at selve overlevelsen av kinesiske pasienter tilsvarer tett til MSKCC nonogram-anslåtte overlevelsessannsynlighet. Videre MSKCC nomogram spådommer demonstrerte heterogenitet for å overleve i stadium IIA /IIB /IIIA /IIIB sykdom i kinesiske pasienter.
Konklusjon
I denne studien har vi eksternt validert MSKCC nomogram for å forutsi sannsynligheten for 5- og 9-år DSS etter R0 reseksjon for magekreft i et kinesisk befolkning. Den MSKCC nomogram gode resultater med god diskriminering og kalibrering. Den MSKCC nomogram forbedret individualiserte spådommer om overlevelse, og kan bistå kinesiske leger og pasienter i individuell oppfølging planlegging og beslutningsprosesser med hensyn til ulike behandlingsalternativer
Citation. Chen D, Jiang B, Xing J, Liu M, Cui M Liu Y, et al. (2013) Validering av Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomogram å forutsi sykdomsspesifikke overlevelse etter R0 reseksjon i en kinesisk Gastric Cancer Befolknings. PLoS ONE 8 (10): e76041. doi: 10,1371 /journal.pone.0076041
Redaktør: Hoguen Kim, Yonsei University School of Medicine, Korea, Republikken
mottatt: 16 juni 2013; Godkjent: 23 august 2013; Publisert: 17 oktober 2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av tilskuddene fra Natural Science Foundation National of China (No. 81272766, nr 31171270, og nr 81071658), Capital Medical Development and Research Foundation (No. 2009-2093), kliniske karakteristika og brukerveiledninger fra Capital ( Beijing Municipal Science Technology Commission No. Z121107001012130), Beijing Natural Science Foundation (No. 7,132,054), New Star of Science and Technology Program of Beijing (Beijing Municipal Science Technology Commission No. 2,011,060). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Selv om magekreft prisene har sunket betydelig de siste tiårene, er fortsatt den sykdommen en av de hyppigste kreftformer over hele verden. Over 70% av nye tilfeller og dødsfall forekommer i Øst-Asia, Øst-Europa og Sør-Amerika, inkludert nesten 42% i Kina [1], [2]. Kirurgi er fortsatt den primære kurativ behandling av magekreft uten metastase [3], [4]. Med tillegg av pre- og postoperativ adjuvant behandling, har 5-års overlevelse av magekreft blitt forbedret opp til 30-35% [5], [6]. I de fleste institutter, er magekreft behandlet basert på det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) staging grupper, inkludert de kliniske parametre for patologisk dybden av invasjonen (T), antall metastatiske lymfeknuter (N), og fjernmetastaser (M ) [7]. Imidlertid, fordi pasientene i den samme scene kan ha forskjellig prognose, er det avgjørende å identifisere pasienter med høy risiko for tilbakefall og dårlig resultat. Følgelig kan de individuelle behandlinger administreres til pasienter
En rekke nyere studier tyder på at bruken av nomogrammet i å forutsi prognose av malignitet bedre beslutningstaking i kreftterapi [8] -. [12]. Den nomogram omfatter flere kliniske parametre i kreft prediksjonsmodeller, tillater en mer individualisert prediksjon av utfallet, og gir et mer nøyaktig anslag enn konvensjonelle iscenesettelse eller poengsystemer [8] – [12]. De nomogrammer for flere krefttyper er tilgjengelige (https://www.mskcc.org/cancer-care/prediction-tools). For magekreft, selv om det er flere nomogrammer for å predikere individuell overlevelse, nomogram avledet fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) er den eneste som er tilgjengelig på nettet [13] – [17]. I 2003 Kattan et al. utviklet et nomogram for å forutsi sannsynligheten for sykdomsspesifikk overlevelse (DSS) etter R0 reseksjon på grunnlag av 1039 pasienter som gjennomgikk behandling ved MSKCC [13]. Dette nomogram har blitt validert som et nøyaktig anslag verktøy for DSS i USA, Nederland og Tyskland [18] – [20]
Men flere clinicopathologic karakteristikker av magekreft i østlige land skiller seg fra de. i vestlige land, som inkluderer rasemessig mangfold, miljømessige eksponeringer, tumor beliggenhet, kirurgisk behandling, og adjuvant behandling pasientene fikk [21], [22]. Disse forskjellene kan føre til unøyaktig prediksjon av kliniske resultatet av østlige pasienter ved hjelp av samme nomogram modell. For eksempel pasienter fra Korea ser ut til å ha gjennomgående bedre DSS, sammenlignet med de fra USA når analysert med den validerte nomogram fra MSKCC [21]. I tillegg MSKCC nomogram var ikke nøyaktig forutsi den kliniske resultatet av magekreftpasienter i den tyrkiske befolkningen [23]. I mellomtiden, hvorvidt den eksisterende MSKCC nomogram for DSS forutsigelse er egnet til å analysere kinesiske pasienter med magekreft er stort sett ukjent. Derfor vurderte vi resultatene av nomogram ved hjelp av en stor og uavhengig pasientgruppen fra Peking University Cancer Hospital Institute.
I denne studien har vi eksternt validert MSKCC nomogram forutsi sannsynligheten for 5- og 9 år DSS etter R0 reseksjon for magekreft i en kinesisk pasientpopulasjon. Våre resultater tyder på at MSKCC nomogram gode resultater med god diskriminering og kalibrering i å forutsi DSS sannsynligheten for kinesiske pasienter med magekreft. Prediksjon av den enkelte pasient prognose ved MSKCC nomogram fungerer som en pålitelig strategi for å bedre informere pasientene, skredder adjuvant behandling, og planen oppfølging for kinesiske pasienter med magekreft.
Materialer og Metoder
etikk erklæringen
retrospektiv studie ble godkjent og overvåket av forskningsetisk komité av Peking University Cancer Hospital Institute (Beijing, Kina). Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før de blir registrert i denne studien.
Pasienter
Mellom 1 juni 1998 og 30. mars 2007 1065 påfølgende pasienter med magekreft som gjennomgikk R0 reseksjon ved Peking University Cancer Hospital Instituttet ble retrospektivt gjennomgått. Verken neoadjuvant kjemoterapi eller strålebehandling ble utført før operasjonen for pasientene i løpet av denne perioden. Omfanget av reseksjon for magekreft var total eller subtotal gastrektomi med D2 lymphadenectomy ifølge det japanske Research Society for magekreft (JRSGC). En R0 reseksjon ble definert som komplett reseksjon uten mikroskopisk resttumor. Pasienter ble ekskludert fra studien hvis endelige patologi avslørt en positiv kirurgisk margin eller metastatisk sykdom
Clinicopathologic Variabler
Pasientdata ble samlet inn blant annet følgende prognostiske variabler:. Kjønn, alder av diagnose, primær plassering (antrum eller pyloriske, mellomste tredjedel, gastroøsofageal knutepunkt, og proksimal en tredjedel), Lauren histotype (diffuse, intestinal, blandet), tumorstørrelse, antall positive lymfeknuter tatt reseksjon, antall negative lymfeknuter resekterte, og dybde av tumor invasjon (mucosa, submucosa, propria muskularis, subserosa, mistenkt serøse invasjon, klart serøse invasjon, og tilstøtende organer er rammet). Av de 1065 pasientene i vår database, ble 979 pasienter med komplette poster som inngår i denne studien, og resten pasienter ble ekskludert på grunn av mangel på informasjon, død av årsaken er relatert til magekreft, eller tap for oppfølging.
Oppfølgings
Pasienter med stadium II eller III magekreft rutinemessig fått postoperativ adjuvant kjemoterapi med en relativt konsekvent protokoll basert på fluorouracil og platina i vårt sykehus institutt. Det vanlige oppfølging program startet etter pasienter som skrives ut fra sykehuset. Pasientene ble fulgt opp hver 3-6 måneder i løpet av de første 2 årene, hver 6. måned inntil den femte postoperative året, deretter en gang hvert år etterpå. Oppfølging evaluering besto av fysisk undersøkelse, radiologiske undersøkelser, endoskopisk undersøkelse, og laboratorieundersøkelse.
Statistisk analyse
DSS ble definert som tiden fra primær kirurgi for å dø av magekreft eller siste oppfølging -up, og ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Univariat og multivariat analyse ble utført ved hjelp av Cox regresjonsmodellen. 5- og 9-års sannsynlighet predikert av DSS ble beregnet for hver pasient ved hjelp av MSKCC nomogram søknad (https://nomograms.mskcc.org/Gastric/ROResection.aspx).
MSKCC nomogram ble validert med konkordans indeks (C-indeks) og en kalibrering tomten ved hjelp av datasettet fra Peking University Cancer Hospital Institutt. C-indeksen er en sannsynlighet for samsvar mellom predikerte og observerte overlevelse, lik arealet under mottakeren opererer karakteristiske kurven for sensurerte data. C-indeksen kan variere fra 0,5 til 1,0, noe som indikerer en tilfeldig prediksjoner og perfekt overensstemmelse hhv. En Z test ble brukt for å evaluere forskjellen mellom nomogram og iscenesettelse system konkordans indekser. En kalibreringsplott ble brukt for å vurdere prediksjonsnøyaktigheten av nomogrammet ved å plotte den faktiske overlevelse mot nomogrammet bestemte overlevelsessannsynlighet. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av R programvare med rms pakke versjon 3,6 til 3 (https://CRAN.R-project.org/package=rms). En tosidig
P
verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Clinicopathologic egenskaper
clinicopathologic karakteristikker av kinesiske pasienter ble oppsummert i tabell 1. median alder ved diagnose var 61 år (range, 20-87). Prosentandelen av hann (74,0%) var høyere enn den for kvinner (26,0%) i studiekohorten. Den siste oppfølgingsdato er 17. juli 2012. Median oppfølgingstid var 48 måneder (spredning, 0 til 137 måneder). Seks hundre og to pasienter døde av magekreft i løpet av denne perioden. Som vist i figur 1, DSS ved den syvende AJCC stadium TNM gruppering foreslått et tilstrekkelig antall pasienter med risiko både 5 og 9 år for å evaluere MSKCC nomogrammet.
Kaplan-Meier-DSS kurver for alle pasienter mottok R0 magekreft reseksjon ved Peking University Cancer Hospital Institute fra 1998 til 2007. Hver linje representerer overlevelse av pasienter innenfor en enkelt TNM stadium.
Univariat og multivariat analyse for å identifisere DSS-forbundet variabler
I vår kohort , univariat analyse viste at alder ved diagnose, primær tumor plassering, Lauren histotype, tumorstørrelse, antall positive noder hentet frem, antall negative noder hentet frem, og dybden av tumorinvasjon var signifikant assosiert med DSS, mens kjønn var ikke (tabell 2) . Multivariat analyse viste at alder av 61-68, tumor i GE krysset, stor svulst størrelse, høyt antall positive noder hentet, lavt antall negative noder hentet, og dypt tumor invasjon var signifikant assosiert med dårlig DSS. Det ble imidlertid ikke signifikant korrelasjon med DSS funnet i sex eller Lauren histotype (tabell 2).
Evaluering av MSKCC nomogram
Utførelsen av MSKCC nomogram i vår kohort ble evaluert ved to metoder. For det første ble det C-indeksen vurderes å kvantifisere diskriminering blant enkeltpasienter i MSKCC nomogram. C-indeksen for denne modellen var 0,74. Dernest kalibrerings tomter sammenlignet Nomogram-spådde sannsynlighetene for DSS med den observerte frekvensen av DSS på 5 og 9 år (figur 2). Utførelsen av den ideelle nomogram ble plottet ved den stiplede linje, i hvilken den forutsagte resultatet ville helt overlapper med det faktiske resultat. Den heltrukne linjen representerer ytelsen til MSKCC nomogram forutsi DSS sannsynligheten for kinesiske pasienter med magekreft etter R0 reseksjon. Kalibrerings plott viste at selve overlevelsen samsvarer tett til MSKCC nonogram-anslåtte overlevelsessannsynlighet. Selv om MSKCC nomogram svakt under- eller overvurdert sannsynligheten for DSS i pasienter som har en lav eller høy sannsynlighet for selve DSS, henholdsvis, det var innen 10% margin av nomogrammet prediksjon (figur 2).
på kalibrerings plottet, x-aksen nomogrammet bestemte sannsynlighet for DSS, og y-aksen er den faktiske sannsynligheten for DSS estimert av Kaplan-Meier-metoden. Den stiplede linjen representerer den ideelle nomogram; den faste linje representerer resultatene av MSKCC nomogrammet i kinesisk kohort. (A) Fem års nomogram, (B) Ni år nomogram.
Deretter sammenlignet vi den prediktive evne MSKCC nomogram med at i den sjuende AJCC scenen risiko gruppering. Den MSKCC nomogram ble funnet å være kvantitativt mer kritiske enn den syvende AJCC TNM klassifikasjon (C-indeksen 0,74 versus 0,69;
P
0,0001). For å illustrere avvik mellom de to forutsi metoder, Figur 3 viser et histogram av nomogram-spådd overlevelsessannsynlighet for hver AJCC stadium, noe som tyder på at heterogenitet innenfor flere av AJCC etapper, spesielt stadier IIA, IIB, IIIA og IIIB. Når histogrammer av et nomogram spådd sannsynligheter sammenlignes, lapper hver AJCC scenen med nabo AJCC etapper. Dette tyder på at pasienter med etapper IIA, IIB, IIIA og IIIB har langt mer variabel overlevelse enn forventet i henhold til AJCC scenen alene.
Den x-aksen representerer AJCC etapper, og y-aksen representerer nomogram beregnet sannsynligheten for DSS. Legg merke til heterogenitet spådd sannsynlighetene for overlevelse innenfor hver AJCC stadium, spesielt i etapper IIA, IIB, IIIA og IIIB. (A) Fem år predictons, (B) ni år spådommer.
For å ytterligere evaluere MSKCC nomogram i vår årsklasse, ble pasientene gruppert i kvartiler i henhold til nomogram bestemte overlevelse (første kvartil 25%, andre kvartil, 25-50%, tredje kvartil, 50-75%, fjerde kvartil, 75%). Figur 4 viser de observerte overlevelseskurver for de fire risikogrupper. De kvartiler av nomogram bestemte overlevelse var signifikant assosiert med ulike observerte overlevelsessannsynlighet (
P
0,0001,
P
0,0001, i 5 år, og 9 år, henholdsvis figur 4 )
Pasienter i den kinesiske kohorten ble gruppert i kvartiler i henhold til nomogram bestemte overlevelse (første kvartil,. 25%, andre kvartil, 25-50%, tredje kvartil, 50-75%; fjerde kvartil, 75%). (A) Fem års overlevelse (B) Ni års overlevelse.
Diskusjoner
Magekreft er den nest viktigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall på verdensbasis. I Kina, anslagsvis 380.000 nye tilfeller hvert år står for mer enn 40% av den globale årlige magekreftforekomst [1], [2], [24]. For pasienter som gjennomgikk R0 reseksjon, er AJCC stadium er det mest brukte system for å forutsi prognose [7]. Men andre faktorer som kjønn, alder av diagnose, primærtumor beliggenhet, Lauren histotype og tumorstørrelse, noe som kan ha konsekvenser for DSS, ikke ble tatt hensyn til i AJCC scenen gruppering. En nomogram, som kombinert alle bevist prognostiske faktorer og kvantifisert risiko, ble utviklet av Kattan et al, og er godkjent for å være mer nøyaktig for å forutsi DSS frekvensen av magekreft i USA, Nederland og Tyskland [13], [ ,,,0],18] – [20], mens dette nomogram ikke har blitt evaluert hos kinesiske pasienter. Dermed bestemte vi den prediktive verdien av MSKCC nomogram for kinesiske pasienter med magekreft. Vår analyse viser at den prediktive verdien av MSKCC nomogram forble nøyaktig i en kinesisk befolkning på pasienter med magekreft.
I denne studien ble valideringen av MSKCC nomogram utført ved hjelp av C-indeksen og kalibrerings tomter . Resultatene viste at MSKCC nomogram forutsier sannsynligheten for DSS i magekreftpasienter med en C-indeks på 0,74, noe som er mer nøyaktig enn den syvende AJCC klargjøringssystem (C-indeks, 0,69). Resultatene antydet at diskrimineringen av pasienter ved nomogrammet er overlegen i forhold til AJCC stadium gruppering (
P
0,0001). I tillegg kalibrerings plott av MSKCC nomogram for den kinesiske kohorten viste seg å være nøyaktig for både 5- og 9-års prognose.
Den kinesiske og MSKCC pasienter var sammenlignbar i fordelingen av alle clinicopathologic variabler. Det er flere forskjeller i clinicopathologic trekk mellom kinesisk og MSKCC kohort (tabell S1). For det første, en betydelig flertall av pasientene i den kinesiske kohorten var menn, sammenlignet med kvinner i MSKCC kohort. Dernest er primærtumor plassering ofte sett på antrum eller pylorusstenose i den kinesiske kohorten, sammenlignet med gastroøsofageal krysset (GEJ), noe som indikerer dårlig overlevelse i MSKCC kohort. For det tredje er det Lauren histotype annerledes, med høy andel av diffus type i kinesisk kohorten, sammenlignet med tarmen type i MSKCC kohort. I tillegg, selv om den kinesiske kohort og MSKCC kohort brukte syvende og femte AJCC TNM klassifisering, henholdsvis kinesiske pasienter har en tendens til å bli diagnostisert med mer avansert magekreft med høyere T stadium (dybde av tumorinvasjon), og mer positiv lymfe noder gjenfinning for R0 reseksjon, sammenlignet med MSKCC kohort i Kattan studie [13]. Dessuten, når man sammenligner behandling, kinesiske pasienter med stadium II eller III svulst rutinemessig fått postoperativ adjuvant kjemoterapi, pasienter fra MSKCC kohort gikk ingen adjuvant behandling [13], [19]. Til tross for disse avvikene mellom de to kohortene ble MSKCC nomogram validert som en mer nøyaktig overlevelse prediktor enn AJCC staging system for kinesiske pasienter i vårt institutt.
Den forbedrede nøyaktigheten av nomogram prediksjon er på grunn av det faktum at det inneholder mange DSS-relaterte variabler som ikke er vurdert i AJCC klassifisering. I studien av Kattan et al, kjønn, alder av diagnose, primærtumor beliggenhet, Lauren histotype og tumorstørrelse ble inkludert som prognostiske faktorer for utvikling av MSKCC nomogram [13]. Videre, for noen pasienter, endringene i prognostiske spådommer tyder på god klinisk nytte. Når det gjelder AJCC TNM-klassifikasjon, ville pasienter i den samme scene bli tildelt for den samme prognosen. Men nomogram spådommer skilt pasienter innenfor samme scene i ulike overlevelse prognose, og tillot bedre diskriminering blant pasientene. Nøyaktig overlevelse spådommer av nomogram kan bistå i enkelte pasient rådgivning og oppfølging planlegging. Det kan også spille rolle i å identifisere pasienter med høy risiko for dårlig klinisk resultat innenfor kjente AJCC trinn, så vel som ved valg av pasienter som kan dra nytte fra visse hjelpestoff-behandlinger.
Det er imidlertid begrensninger i denne studien. Den MSKCC nomogram ble eksternt validert ved hjelp av en retrospektiv datasett fra en enkelt kinesisk institutt. For den generaliserte bruk av MSKCC nomogram for kinesiske pasienter, er validering av andre kinesiske kohorter nødvendig. Videre er anvendelsen av nomogrammet avhenger av flere patologiske variabler som bare er tilgjengelige etter operasjonen, dvs. Lauren histotype, dybde av tumor invasjon og antall positive eller noder hentet. Således er det vanskelig å foreta en nøyaktig vurdering av disse faktorene preoperativt. Derfor har nomogrammet begrenset effekt med hensyn til alternative behandlinger før kirurgi, herunder bruk av neoadjuvant kjemoterapi.
Som konklusjon, på basis av en enkelt kinesisk kohort database, vi eksternt validert den MSKCC nomogrammet i å forutsi sannsynligheten for 5- og 9-år DSS etter R0 reseksjon for magekreft. Den MSKCC nomogram gode resultater med en god diskriminering og kalibrering, noe som gjør det til en enkel og lett verktøy for å sette opp en individuell beregning av overlevelse for kinesiske pasienter med magekreft. Den MSKCC modellen kan være nyttig for klinikere i form av bedre rådgiving pasienter, skreddersy adjuvant behandling, samt planlegging oppfølging.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. Host Sammenligning av pasient clinicopathologic egenskaper i det kinesiske og MSKCC kohort
doi:. 10,1371 /journal.pone.0076041.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Dr. Jiabo Di for kritisk lesing av manuskriptet.
