Abstract
metallothionein (MT) har blitt grundig undersøkt som en molekylær markør for ulike typer kreft. Til tross for det faktum at mange vurderinger har blitt publisert på dette feltet, har ingen meta-analytisk tilnærming utført. Derfor ble resultatene av to-date immunhistokjemi baserte studier oppsummert ved hjelp av meta-analyse i denne anmeldelsen.
Web of Science, PubMed, Embase og sentrale databaser ble søkt (opp til 30. april 2013) og valgbarhet av individuelle studier og heterogenitet blant studiene ble vurdert. Tilfeldig og faste effekter modell meta-analyse ble benyttet avhengig av heterogenitet, og publikasjonsskjevhet ble evaluert med trakt plott og Egger tester.
I alt 77 studier ble inkludert i 8015 vevsprøver (4,631 tilfeller og 3384 kontroller ). En signifikant positiv sammenheng mellom MT flekker og svulster (vs. friskt vev) ble observert i hode og hals (odds ratio, OR 9,95; 95% KI 5,82 til 17,03) og ovarietumorer (OR 7,83; 1,09 til 56,29), og en negativ foreningen ble konstatert i leversvulster (OR 0,10; 0,03 til 0,30). Ingen signifikante assosiasjoner ble identifisert i bryst, colorectal, prostata, skjoldbruskkjertelen, mage, blære, nyre, galleblæren, og livmor kreft og i melanom. Selv om ingen assosiasjoner ble identifisert mellom MT og svulst staging, ble en positiv sammenheng identifisert med svulsten Karakter (OR 1,58; 01.08 til 02.30). Spesielt ble sterke assosiasjoner observert i bryst, eggstokkene, livmor og prostata kreft. Border signifikant sammenheng av metastatisk status og MT farging ble bestemt (OR 1,59; 1,03 til 2,46), spesielt i esophageal kreft. I tillegg, en signifikant sammenheng mellom pasienten prognose og MT farging ble også demonstrert (fareforhold 2,04; 1,47 til 2,81). Men en høy grad av inconsistence ble observert i flere krefttyper, inkludert tykktarms, nyre og prostata kreft.
Til tross for tvetydighet i enkelte krefttyper, er avgjørende resultater gitt i svulster i hode og nakke, eggstokk og leveren og i forhold til svulsten klasse og pasient overlevelse
Citation: Gumulec J, Raudenska M, Adam V, Kizek R, Masarik M (2014) metallothionein – Immunhistokjemisk Cancer Biomarker. En meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e85346. doi: 10,1371 /journal.pone.0085346
Redaktør: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Italia
mottatt: 23 august 2013; Godkjent: 04.12.2013; Publisert: 08.01.2014
Copyright: © 2014 Gumulec et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Økonomisk støtte fra Central European Institute of Technology (CEITEC CZ.1.05 /1.1.00 /02,0068) og intern Grant Agency av Helsedepartementet i den tsjekkiske republikk (IGA MH NT14337-3 /2013) er anerkjent. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
metallothioneiner (MTer) er cysteinrike lav molekylmasse intracellulære proteiner som forekommer i en rekke forskjellige eukaryoter, og som utgjør hovedandelen av intracellulære protein-tioler [1]. MT genet familien består av fire underfamilier utpekt som MT-en gjennom til MT-4 i pattedyr. MT’er er involvert i mange fysiologiske og patofysiologiske prosesser som intracellulær lagring, transport og metabolisme av metallioner, mens de regulerer essensielle spormetall homeostase og spille en beskyttende rolle i tunge metall avgiftningsreaksjoner [2], [3]. De kan beskytte cellene mot UV /ionisk stråling [4], [5], så vel som cytotoksiske alkyleringsmidler inkludert kjemoterapeutika [6] – [9], modulerer frie oksygenradikaler og nitrogenoksid, og inhiberer apoptose [10] – [12] .
MTS blir vanligvis uttrykt ved lave nivåer, men de er induserbar [13] – [16]. Syntesen av MT ble vist å være økt i løpet av oksidativt stress [17], [18] for å beskytte cellene mot cytotoksisitet [19], [20], stråling og DNA-skade [21] – [23]. Mange studier har vist en økt uttrykk for MT i humane svulster i bryst, tykktarm, nyre, lever, lunge, nasopharynx, eggstokk, prostata, spyttkjertel, testikler, skjoldbruskkjertelen og urinblæren [14]. MT-ekspresjon i tumorvevet er hovedsakelig korrelert med den proliferative kapasiteten til tumorceller [24]. Det finnes imidlertid noen spesielle tilfeller, f.eks nedregulering av MT i leverkreft [25]. Likevel, disse case-control og kohortstudier gi oss inkonsistente resultater om foreningen av MTS og tumorhistologi, iscenesettelse, gradering, prognose, og overlevelse. Selv om det er en rekke gode systema [2], [3], [11], [13], [14], [26] – [28], [29] med særlig interesse i brysttumorer [30] [31], en meta-analytisk tilnærming har ikke vært ansatt ennå. Dermed er målet med denne studien er å evaluere sammenhenger mellom immunhistokjemisk MT farging og clinicopathological forhold, tumortype, scene, klasse, prognose, og overlevelse ved bruk av meta-analyse.
Materialer og Metoder
Litteratursøk
Søk ble utført i Web of Science (Science Citation index utvidet 1945 til april 2013), PubMed (Medline 1968 til april 2013) søkemotorer og i bibliografier siterte referanser. Følgende søkeord ble brukt: histo * OR immunohisto * OR IHC; metallothionein; kreft eller svulst eller svulst eller neoplas *; melanom. Datoen for publisering og språket var ikke begrense
Utvalgskriteriene
case-control og kohortstudier om assosiasjoner mellom ondartede svulster og metallothionein immunhistokjemisk farging ble søkt. Fulltekstartikler ble inkludert bare. Følgende informasjon ble ekstrahert fra studiene: (1) MT nivå i maligne tumorer og sunne /godartede vev, (2) MT nivå med hensyn til tumorstadium, (3) tumor grad, (4) alder og kjønn av pasienten, og (5 ) MT nivå og overlevelse. Følgende dataformater ble akseptert: (1) betyr, standardavvik og utvalgsstørrelse, (2) utvalgsstørrelsen, midler, P-verdier og type statistisk testtype (én- eller to-tailed), og (3) prøve størrelse, P-verdier, statistisk test type og virkning retning for kontinuerlige data og (1) odds ratio og 95% konfidensintervall (KI), (2) 2 × 2 bord, og (3) Chi-squared og effekt anvisninger for dikotome data. Kontinuerlig og dikotome utfall ble kombinert. Cox proporsjonal risikomodell ble brukt for å overleve meta-analyse. Univariat modell av total overlevelse ble brukt, hazard ratio og 95% konfidensintervall ble hentet fra studiene. Studier med utvalgsstørrelsen 6 deltakere og uten histologisk verifisering av svulsten ble ikke inkludert. Hvis lignende data ble funnet på mer enn en studie ble studier med mer omfattende datasettet som brukes for analysen. Berettigelse av studiene for meta-analyse ble evaluert av to forfattere (JG og MR).
Koding av kategoriske variabler
Siden forskjellige skalaer vedrørende MT IHC farging ble brukt på tvers av studiene følgende regler ble brukt: (1) når MT farging ble kodet som positiv /negativ, ingen endring ble brukt; (2) når prosent data ble inkludert, beising 10% ble ansett som positive og vice versa; (3) når ingen prosentdata ble identifisert og data ble kodet av 0-2 eller 0-3 poeng, ble 0-1 betraktes som negative. Fordi 2 kategorier brukes i gradering /staging skalaer, ble klassetrinn 2-3 gruppert og sammenlignet med Grade 1; trinn 3-4 og 1-2 ble gruppert på en lignende måte.
Statistisk analyse
Odds ratio med 95% intervaller ble anvendt som punktestimater med unntak av overlevelsesanalyse. For overlevelsesanalyse, ble hazard ratio med 95% konfidensintervall brukes. For å vurdere heterogenitet på tvers av studier, Higgins jeg
2, som beskriver andelen av variasjonen i punktestimater ble beregnet [32]. Den tilfeldige effekter modellen meta-analyse ved hjelp av DerSimonian og Laird metoden ble benyttet når en distinkt heterogenitet ble observert [33] (I
2 mer enn 50,0%), ellers en fast modell ble brukt. Modellen Utvalget er basert på en studie av Borenstein et al. [34]. I den studien, er viktige forutsetninger for hver modell og matematiske baser forklart, og forskjellene mellom modellene er beskrevet; Derfor vil de ikke bli diskutert i denne artikkelen. Undergrupper ble kombinert med de faste effekter. Innenfor undergruppe estimater av tau-squared ikke ble slått sammen. Når antall studier innen gruppene oversteg fire ble publikasjonsskjevhet evaluert med trakt plott og tosidige Egger tester. Trakt plott av undergrupper som Egger test p 0,05, er asymmetrisk. Omfattende Meta-analyse versjon 2 programvare (biostatens, Englewood, NJ) ble brukt for analyse.
Diskusjon
Identifikasjon karakteristikker av relevante studier
Resultater og og
anskaffelsesprosess av studiene er vist i fig. 1. I alt 77 artikler ble inkludert i den endelige analysen etter eliminering artikler utilfredsstillende utvalgskriteriene og duplikater. Settet av 77 studier omfatter 8015 vevsprøver (4,631 tilfeller og 3384 kontroller). I gjennomsnitt 95,2 pasienter ble inkludert per undersøkelse, ble 1270 saker og kontroller som inngår i den største undersøkelsen [35] og 12 saker og kontroller ble inkludert i studien minste [36]. Datoen for offentliggjøring varierte fra 1987-2013 med median av året 2002. I alt 51 nordamerikanske og europeiske studier, 20 Asiatisk, 2 søramerikanske studier og en afrikansk studien ble inkludert.
MT isoform egenskaper
monoklonalt antistoff klone E9 ble brukt i et flertall av studier; dette antistoffet viser affinitet for både MT-1 og 2 isoformer. Anti-MT3 antistoff ble bare brukt av Sens et al. i blærekreft [37]. Sterke positive assosiasjoner av MT3 farging med tumor grad ble bestemt. Derfor, med unntak av Sens et al., Alt etter analyser bekymring de MT-1 og 2 isoformer.
MT og pasientkarakteristika
Pasientens alder.
Først foreningen av MT immunoreaktivitets og pasientens alder ble analysert. Ingen signifikant sammenheng ble bestemt ved hjelp av fast effekt-modell meta-analyse (odds ratio, OR = 1,07; 95% konfidensintervall, KI, 0,48 til 0,628). Ingen publikasjonsskjevhet ble identifisert (Egger er to-tailed test p = 0,12). Totalt ble det 9 studier med 1,069 pasienter inkludert [25], [38] – [45]. Følgende svulster ble inkludert: blære, bryst, colorectal, hepatocellulær, hode og nakke og mage
Dette er en generelt forventet å finne, ingen sammenheng av MT immunoreaktivitets og alder allerede er rapportert hos brystkreftpasienter [46. ] – [49]. Ingen slik aldersavhengig foreningen er gunstig fra perspektivet til diagnostisk bruk.
Pasient kjønn.
Derfor rolle kjønn ble analysert. Ingen publikasjonsskjevhet ble observert (p = 0,61) og ingen signifikant trend ble oppdaget ved hjelp av fast effekt meta-analyse (OR = 0,99; 95% KI, 0,74 til 1,34). Analysen ble utført på 9 studier som rapporterer kjønn (944 pasienter). Følgende tumortyper ble inkludert: blære [44], tykktarms [38], [39], [50], hode og nakke [41], [51], hepatocellulær [25], og magen [43]. Tilsvarende som i pasientens alder, var uten betydning forventet. Slike kjønns uavhengighet er en fordel for passende svulst biomarkør.
metallothionein som kreft biomarkør
Derfor foreningen av MT flekker og tumor nærvær ble analysert. Totalt antall av 31 studier ble inkludert (2,454 tilfeller og friske individer). En høy grad av heterogenitet ble identifisert (Higgins jeg
2 = 89,6%) når ble utført meta-analyse på alle krefttyper sammen (fig. 2, tabell 1). Derfor var det ingen signifikant sammenheng mellom MT-farging og tumor nærvær identifisert ved å bruke den tilfeldige effekter modell (OR = 1,19; 95% CI, 0,47 til 3,01). Ingen publikasjonsskjevhet ble identifisert. Den høye graden av heterogenitet mellom studiene krever forklaring. Derfor ble en subgruppeanalyse av tumortyper utført.
Resultatet av meta-analyse for bestemte krefttyper som vises i stedet for individuelle studier. For mer detaljerte resultater, se tabell 1 og 2. Sortert alfabetisk etter krefttyper. Forrest tomten vist som odds ratio og 95% konfidensintervall. Stiplede røde linjen viser resultatet for alle krefttyper sammen. OR, odds ratio; KI, konfidensintervall.
hode- og halskreft.
Hode-hals svulster ble analysert mest omfattende, fem studier ble identifisert (tabell 2). Svulster på følgende steder ble inkludert: munnhulen [41], tunge [52], svelg [53], og strupehodet [54], [55]. . Bortsett Sundelin et al, alle studiene viste en signifikant økning av MT nivåer i tumorvevet (OR = 9,95; 95% KI, 5,82 til 17,03). Den faste effekter modellen meta-analyse ble brukt på grunn av lav heterogenitet, jeg
2 = 34,5. Dette er i samsvar med vår studie basert på voltametrisk MT deteksjon [56]
Eggstokkreft
Totalt fire studier ble identifisert [57] -.. [60]. Alle studier med unntak av Tan et al. rapportert en betydelig økning [59]. Bruke tilfeldige effekter meta-analyse, ble betydelig høyere MT flekker identifisert i tumorer sammenlignet med friskt vev (OR = 7,83; 95% KI, 1,09 til 56,30). Disse resultatene er i overensstemmelse med Murphy et al. ved hjelp av Hg-bindingsanalysen og med Germain et al. [61], [62]
Thyroid svulster
Tre studier ble identifisert [63] -.. [65]. Følgende histologiske typer ble analysert: papillær, follikulær og medullar. Når den histologiske typen ikke ble betraktet som en analyseenhet, var ikke-signifikante forskjeller bestemmes sammenlignet med ikke-maligne vev ved den tilfeldige effekter modell meta-analyse.
Undergruppen meta-analyse av histologiske typer avslørt kildene heterogene resultater; betydelig høyere MT-nivåer ble bestemt i follikulær kreft (OR = 2,27; 95% CI, 1,11 til 4,62) ved hjelp av de faste effekter, ingen endring i papillær kreft og en betydelig reduksjon i medullar kreft (OR = 0,10; 95% CI, 0,03 til 0,39). Men medullar kreft ble bare jobbet med i en studie [64]. Bortsett fra IHC teknikk, ble motstridende resultater demonstrert av mRNA uttrykk analyse, redusert MT uttrykk ble vist i papillær kreft og ingen uttrykk endringen ble demonstrert i follikulær kreft [66].
Prostatakreft.
ingen signifikante assosiasjoner mellom MT farging og tumor nærvær ble bestemt ved bruk av tilfeldig effekt-modell. Resultater observert i denne svulsten var motstridende. Mens en studie viste signifikant lavere MT i tumorous vev [67], den andre identifisert en betydelig økt MT nivå [68]. Studien til Wei et al., Imidlertid ble brukt benign prostatic hyperplasia som en kontroll i stedet for friskt vev [67].
Selv om endring av sink-metallothionein metabolisme er et tidlig tegn på prostatakreft progresjon [69] er godartet vevet ikke en tilstrekkelig biologisk prøve for slike analyser. I tillegg er en studie basert på radioimmunoanalysis avslørte en ikke-signifikant redusert MT-nivået i tumorvevet [70]. Selv om prostata kreft er unik når det gjelder sink og MT metabolisme [71], [72], ingen avgjørende funn ble gitt av denne meta-analyse og flere studier er derfor nødvendig.
Hepatocellulær kreft.
Tre studier ble identifisert. Selv om det ble rapportert lavere MT nivåer i tumorvevet i alle studier [73] – [75], bare Lu et al. rapportert en betydelig reduksjon [75]. Til tross for dette faktum, den fikserte modellen analyse viste signifikant lavere nivåer MT (OR = 0,10; 95% CI, 0,04 til 0,30). Ikke desto mindre, Lu et al. brukes spesielt MT1F isoform antistoff i stedet for ikke-selektive MT1-2, som ble brukt av et flertall av studiegrupper.
Den reduserte MT nivå i hepatocellulær svulsten er et veletablert funn. Bortsett fra immunhistokjemi, redusert ekspresjon av MT1F [75], MT1G [76], [77] og MT1X [25] ble bestemt. ELISA-basert gjenkjenning viste også en nedgang [78]. Ingen endring i MT nivåene ble bestemt i en HPLC-basert studie [79]
Magekreft.
Motstrid Resultatene var tydelig i tre identifiserte studier. Mens to forskergrupper rapportert økte nivåer i tumorvevet [80], [81], studiet av Tuccari et al. viste en betydelig økning i nivåene MT [43]. Mens alle gruppene brukte E9 antistoff klone og omfattet både tidlige og avanserte svulster, disse motstridende resultater kalle for en nærmere forklaring av en annen studie. Imidlertid var motstridende resultater vist ved hjelp av andre metoder. Bortsett fra IHC analyser, er mangelfulle resultater også i genet uttrykk-og radioimmunoanalysis baserte metoder. Heving av MT1, 2 og 3 mRNA ble bestemt i en RT-PCR-basert studie [80] og reduksjon av MT1 og to protein ble bestemt i en radioimmunoanalysis basert studie [82].
blærekreft.
To studier om blærekreft ble identifisert [83], [84]. Ved å bruke den tilfeldige effekter modellen, ble ingen signifikant forskjell identifisert. Motstridende resultater fra studier ble observert, mens en positiv sammenheng ble demonstrert av Zhou et al. og en negativ trend ble rapportert av Saika et al. Denne motsetningen kan kanskje forklares ved bruk av godartede vev som kontroller i stedet for friske individer ved Zhou et al. I tillegg til MT1 og 2 isoformer, Sens et al. demonstrert MT3 å være signifikant oppregulert i tumorvevet, og foreslo å bruke den som en potensiell biomarkør for blærekreft [37].
Nyre kreft.
To studier ble identifisert [83], [85]. Selv om begge viser en nedgang, er nivået av betydning oppnådd i en studie bare [85]. Som et resultat, blir ingen betydning observert ved anvendelse av den tilfeldige effekter modell meta-analyse. Mens både IHC studiene brukte E9 antistoff klone, differensial affinitet til MT-1 og 2 er ikke forventet. I tillegg til IHC besluttsomhet, ble nedregulert MT1A, 1F, 1H, og 1G og oppregulert MT2A uttrykk observert også i andre studier [14], [86], [87]. På et protein-nivå, redusert MT-nivåer ble bestemt ved HPLC-basert undersøkelse [88].
Melanoma.
MT-nivåer i melanoma vev ble analysert i to studier [89], [90 ]. Av disse, er en betydelig økning presentert bare ved Zelger et al. [90] og så en ikke-signifikant endring i MT nivåer er observert ved bruk av tilfeldig effekt-modell.
Andre krefttyper.
Sammenlignet med forrige kapittel, bare én studie per tumortype ble identifisert for flere krefttyper. Derfor ble det ikke meta-analytisk tilnærming brukes. Dette gjaldt de følgende tumortyper:. Bryst, kolon og rektum, galleblæren og livmoren
I forhold til ikke-maligne vev, betydelig høyere MT farging ble identifisert i galleblærekreft [91], en betydelig reduksjon i kolorektal [92] og livmorhals [93] svulster og ingen assosiasjoner ble observert i duktale brystsvulster [94] og glioblastomas [95]. Immunhistokjemiske-baserte studier av andre svulster ble ikke identifisert.
Mens El Sharkarvy rives ikke-vesentlige endringer i brystkreft vev, andre studier om brystkreft beskrevet intensiv flekker i ductal typen, mens små eller ingen farging ble observert i lobulære og papillær kreft [14], [46], [96]. Det er mange vurderinger vedrørende MT uttrykk i tumorvevet. Pedersen, for eksempel peker på spørsmålet om avviket mellom MT uttrykk i ulike tumorer og mangelen på overordnet enighet om den nøyaktige rollen MT i humane svulster [26]. I henhold til disse forskerne, er den forbedrede ekspresjon i forbindelse med den hurtige spredning eller regenerering av normale celler, og selv med aggressivitet og medikamentresistens av neoplasmer [26]. Dette gjelder følgende svulster: nyre, bryst, lunge, nasopharynx, spyttkjertel, eggstokk, testiklene, urinblæren, leukemi og non-Hodgkins lymfom [14], [27], [97]. Imidlertid viser denne meta-analysen bare en avtale i eggstokkene og nasofaryngeal kreft, mens resten av svulster ikke viser noen endringer av MT nivåer. På den annen side er reduksjonen av MT uttrykk forbundet med dårlig prognose nemlig av prostata, lever, skjoldbruskkjertel, hjerne og testikler svulster [14], [25],. En avtale er funnet i leverkreft bare av denne analysen.
Bortsett fra forskjeller mellom de enkelte krefttyper, motstridende resultater ble funnet selv innenfor bestemte histologiske typer. Ifølge meta-analyse ble slike motsetninger observert i prostata, melanom, og mage svulster. Mens de høye MT nivåer er assosiert med hurtig spredning og medikamentresistens og lave nivåer er assosiert med dårlig prognose, er det sannsynlig at MT nivået endres i løpet av tumorprogresjon. Det er kjent at sink og metallothioneinet metabolisme blir endret i løpet av tidlige stadier av tumordannelse i prostata cancer, [69], [103], [104]; en tilsvarende tendens er forventet i andre histologiske typer. Dermed er et nøye utvalg av kontroller avgjørende; godartede kontroller er derfor ikke en optimal biologisk materiale for å påvise endringer i MT /sink nivåer. I tillegg ble det rapportert at friske vev tilstøtende til en svulst variere betraktelig sammenlignet med friskt vev (det vil si vev hos pasienter uten tumorer) av sink og MT nivåer. Tatt i betraktning det faktum at MT er tett relatert til oksidativt stress bufring [11], er økningen i oksidativt stress påvirker MT uttrykk. Derfor, stråling, cellegift medikamentell behandling, eller langvarig stress må tas i betraktning når man skal vurdere MT nivåer.
Tumor scenen
Selv om det er skisserer at dårlig prognose er assosiert med høyere MT-ekspresjon i noen tumorer, for eksempel brystsvulster [30], [40], [49], ble ingen signifikant sammenheng bestemmes ved denne meta-analyse (OR = 1,15; 95% CI, 0,74 til 1,77). Ingen publikasjonsskjevhet ble observert (Egger er to-tailed p = 0,99) og et stort flertall av studiene viste ingen signifikante trender. I alt ble 1237 prøver analysert (Fig. 3).
Tilfeldige effekter modellen som brukes for begge utfall, Relativ vekt på enkeltstudier som vises i%. * Viser studier med Dukes iscenesettelse system. For mer detaljerte resultater, se tabell 1 og 2. Sortert alfabetisk etter krefttyper. Forrest tomten vist som odds ratio og 95% konfidensintervall. Stiplede røde linjen viser resultatet for alle studier sammen. OR, odds ratio; KI, konfidensintervall.
Deretter perspektivet til enkelte krefttyper ble tatt hensyn til. En tykktarmskreft pT iscenesettelsen av to inkluderte studiene viste ingen betydning ved hjelp av meta-analyse [38], [105]; ble imidlertid motstridende resultater bestemmes ved kolorektalkreft evaluere Dukes stadieinndeling. Mens en negativ assosiasjon (dvs. lavere MT flekker i høyere stadier) ble avslørt av en studie [38], ble en positiv sammenheng bestemmes av en annen studie [106] og ikke-signifikant sammenheng ble bestemt i en annen studie [39]. Ganske forvirrende var en studie med radioimmunoanalysis med en positiv assosiasjon av MT flekker og Dukes stadium, men ingen tilknytning til TNM staging [82].
Bruk av meta-analyse, ingen sammenslutning av MT flekker og tumorstadium ble observert i blære [44], [83], [107], livmor [108], [109], testiklene [6], [98], nyre [110], [111], og hode- og halskreft [41], [ ,,,0],51]. Det er også studier av tumorer i bryst [45], lever [74], og mage [43] og viser ingen signifikant sammenheng mellom MT farging og tumorstadium (tabell 2). Likevel ble hver svulst representert bare av én studie og ingen meta-analytisk tilnærming ble brukt. Derfor er flere studier er nødvendig.
Tumor størrelse
Foreningen av MT flekker og tumorstørrelse var en ytterligere gjenstand for meta-analyse. Seks studier ble inkludert (1,962 prøver); ingen sammenheng ble observert ved bruk av tilfeldig effekt-modell og ingen publikasjonsskjevhet ble bestemt (Fig. 3).
Når enkelte krefttyper ble evaluert separat, ingen signifikante trender ble observert i kolorektal kreft ved hjelp av faste effekter og i hepatocellulær kreft ved bruk av tilfeldig effekt-modell. Brystkreft og melanomer ble identifisert i en studie, med bare positive foreningen funnet i melanom. I tillegg til IHC, ble ingen korrelasjon på MT immunopositivity og tumorstørrelse beskrevet av andre forskere enten [40], [46] – [49], [112]. Derfor, i henhold til våre resultater og tidligere studier, er MT flekker anses tumorstørrelse uavhengig
Tumor klasse
Foreningen av MT flekker med histologisk grad ble studert mest omfattende.; totalt 32 studier (2,504 prøver) ble identifisert (Fig. 4). Selv ble det observert en relativt høy grad av heterogenitet mellom studiene (jeg
2 = 67,2%), fortsatt en betydelig positiv sammenheng (dvs. høyere MT i høyere grad svulster) ble påvist ved hjelp av tilfeldig effekt-modell (OR = 1,61; 1,107 til 2,35). Ingen publikasjonsskjevhet ble observert (p = p = 0,74).
Tilfeldige effekter modellen. Relativ vekt på individuelle studier vist i%. For mer detaljerte resultater, se tabell 1 og 2. * indikerer studier med Gleason gradering. Sortert alfabetisk etter krefttyper. Forrest tomten vist som odds ratio og 95% konfidensintervall. Stiplede røde linjen viser resultatet for alle studier sammen. OR, odds ratio; KI, konfidensintervall.
Derfor ble denne foreningen analysert spesielt tumortyper. Kolorektal kreft ble studert mest med seks studier som inkluderte [38], [39], [50], [105], [106], [113]. En positiv trend ble observert i kun to studier [106], [113]. Dermed blir tilfeldige effekter meta-analyse viste ingen sammenheng mellom IHC farging av MT og svulsten klasse
Contrarily, ble en sterk positiv sammenheng bestemmes i brystsvulster ved hjelp av fast effekt-modell (OR = 1,85;. 95% CI, 1,22 til 2,82). Et totalt antall av fem studier av denne tumortype ble funnet [40], [45], [114] – [116] og gjennom den etablerte positiv sammenheng, ble en signifikant tendens observert i to studier eneste [114], [116] . Disse IHC-baserte resultater er i samsvar med funnene basert på andre teknikker, ble en tilsvarende positiv assosiasjon observert ved en rekke forfattere [46], [47], [49], [112], [117] -. [119]
Fire studier om hode- og nakke svulster ble inkludert [41], [42], [51], [120]. Imidlertid er en betydelig tendens ble observert bare i en studie [41]. Dermed ble ingen signifikant sammenheng observert ved hjelp av tilfeldig effekt-modell.
Prostatakreft er spesielt interessant fra perspektivet til MT farging. Fire studier ble inkludert i total [67], [121] – [123]. Athanassiadou og Moussa brukt Gleason skala som et mål på svulst gradering. Når karakterskalaen ikke ble tatt hensyn til, ble ingen trend identifisert ved hjelp av fast effekt-modell. Imidlertid tyder analysen, som bare Gleason skalaen viser ingen sammenheng; I motsetning til dette ble tumoren gradering positivt assosiert med MT-farging (OR = 4,65; 1,01 til 21,52). ved hjelp av de faste effekter
Ved hjelp av den faste effekt-modell, en positiv assosiasjon med tumoren karakter ble også bestemt i to studier av eggstokkene (OR = 3,08; 1,38 til 6,88) [124], [125] og to studier av livmorkreft (OR = 2,82; 1,17 til 6,80). Det ble imidlertid ikke MT-gradering krets bestemt i ovarian cancer ved hjelp av Hg-bindingsanalysen [61].
På den annen side vil en negativ forening av tumor staging ble observert i hepatocellulær kreft ved hjelp av de faste effekter, (OR = 0,43; 0,28 til 0,80). Dermed er HCC regnet som den eneste histologiske typen som viser lavere MT flekker i høyere kreft karakterer. Men bare to studier ble inkludert, og dette er grunnen til at funnet er fremdeles et begrenset prediktiv verdi [25], [74].
inkonsistente resultater ble observert i blære- og nyrekreft. Mens et ikke-signifikant sammenheng ble identifisert i begge tumortyper, både positive [111] og negative [110] forbindelser ble bestemt i tilfelle av nyrekreft. I form av blærekreft, ble en negativ assosiasjon demonstrert av Saika et al. [83], mens ikke-signifikante trender ble observert av to andre studier [44], [107]. I tillegg ble en redusert MT3 genekspresjon assosiert med høyere grad av tumorer [37].
Magen [43], lunge [126] og galleblæren [91] tumorer ble representert av bare ett studium hver, men ikke- signifikant sammenheng mellom svulsten klasse og MT farging ble bestemt i alle disse studiene. Lungesvulster ble studert ved sin histologisk type; men ikke-signifikant sammenheng ble beskrevet enten i adenokarsinomer eller plateepitelkarsinom [126]. Andre histologiske typer ble ikke inkludert.
Tatt i betraktning de beskrevne forhold MT farging med økt spredning og cytostatisk motstand [14], [27], [97], er det ikke overraskende at sammenslutninger av MT nivåer med svulst gradering ble studert i høy grad. Meta-analyse Resultatene indikerer en positiv sammenheng. Men resultatene av denne meta-analysen viser også at MT-gradering foreninger er tumor spesifikke. Mens en positiv sammenheng ble bestemt i de fleste svulster, ble en negativ trend bestemmes i hepatocellulær kreft og inkonsistente resultater ble funnet i kolorektal, blære og nyre svulster. Mens en mer eller mindre tydelig mønster er tydelig i alle svulster, er dataene fortsatt mangler for å bevise om den generelle positive sammenslutning av MT flekker og tumor grad kan generaliseres for disse krefttypene. Mens de lave MT nivåer er assosiert med en dårligere prognose og den høye MT nivåer med økt proliferasjon [26], MT-nivåene varierer i løpet av sykdomsprogresjon. Det er sannsynlig at den heterogenitet observert hos noen tumortyper er en konsekvens av dette fenomenet. Derfor er en presis forståelse av MT nivå svingninger i individuelle tumortyper under progresjon av sykdommen trengs. Forstå tidsmessige endringer vil gi bedre forståelse av cellulære kreftmekanismer og kan forutsi en mulig utvikling av cytostatisk motstand.
Lymfeknute og metastatisk status
Derfor foreningen av metastatisk status og MT farging ble tatt som en gjenstand av den meta-analyse. Inkludert var 15 studier som sammenligner nodemetastaser og 6 studier som sammenligner fjernmetastaser (Fig. 5). Bruk av tilfeldig effekt-modell meta-analyse, ble en positiv assosiasjon av metastatisk status og MT farging observert (OR = 1,59; 95% CI, 1,03 til 2,46).
