Abstract
I de siste årene har resistens loci er identifisert for kreft i urinblæren (UBC) gjennom kandidat-gen og genomassosiasjonsstudier. Prognostisk relevansen av de fleste av disse loci er ennå ukjent. I denne studien brukte vi data for Nijmegen blærekreft Study (NBCS) for å utføre en omfattende evaluering av den prognostiske betydningen av alle bekreftet UBC mottakelighet loci. Detaljerte kliniske data vedrørende diagnose, scene, behandling og sykdomsforløp av en populasjonsbasert serie 1602 UBC pasientene ble samlet retrospektivt basert på en medisinsk fil undersøkelsen. Kaplan-Meier overlevelsesanalyser og Cox proporsjonal hazard regresjon ble utført, og log-rank tester beregnet, for å vurdere sammenhengen mellom 12 bekreftet UBC resistens varianter og tilbakefall og progresjon i ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBC) pasienter. Blant muskel-invasiv eller metastatisk blærekreft (MIBC) pasienter ble sammenslutning av disse variantene med total overlevelse testet. Subgruppeanalyser av tumor aggressivitet og røykestatus ble utført i NMIBC pasienter. I den totale NMIBC gruppen (n = 1269), ble det observert en statistisk signifikant sammenheng mellom rs9642880 på 8q24 og risiko for progresjon (GT vs TT: HR = 1,08 (95% KI: 0,76 til 1,54), GG vs TT: HR = 1,81 (95% KI: 1,23 til 2,66), P for trend = 2,6 × 10
-3). I subgruppeanalyser, flere andre varianter viste tankevekkende, men ikke-signifikant, prognostisk betydning for tilbakefall og progresjon i NMIBC og overlevelse i MIBC. Denne studien gir tankevekkende bevis for at genetiske loci involvert i UBC etiologi kan påvirke sykdommen prognose. Opplysning av årsaks varianten (e) kunne øke vår forståelse av mekanismen av sykdommen, kan peke på nye terapeutiske mål, og kan hjelpe til forbedring av prognostiske verktøy
Citation. Grotenhuis AJ, Dudek AM, Verhaegh GW , Witjes JA, Aben KK, van der Marel SL, et al. (2014) Prognostic Relevans av kreft i urinblæren Følsomhet Loci. PLoS ONE 9 (2): e89164. doi: 10,1371 /journal.pone.0089164
Editor: Peter C. Svart, University of British Columbia, Canada
mottatt: 26 august 2013; Godkjent: 16 januar 2014; Publisert: 25 februar 2014
Copyright: © 2014 Grotenhuis et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. AG var støttet av et forskningsinvesteringstilskudd fra Radboud University Medical Centre. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i urinblæren (UBC) er en heterogen sykdom med hensyn til dens prognose. De tilgjengelige prognostiske verktøy som er basert på clinicopathological variabler, for eksempel den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) risikotabellene og Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) scoring modellen, har for lite diskriminerende evne til å forutsi risikoen tilbakefall av sykdommen og progresjon på nivået av den enkelte pasient. [1] Det samme gjelder for score som omfatter molekylære markører. [2], [3] Andre eller bedre markørene er klart behov for personlig helsetjenester. Det er økende bevis for en rolle (kimcellelinje) genetisk polymorfisme i sykdom prognose og behandlingsrespons. [4] – [7] Identifisering av slike genetiske varianter kan føre til forbedring av sykdomsforløp prediksjon i UBC pasienter. Funn av slike varianter kan også gi hint om den underliggende mekanismen for urothelial kreftutvikling og kreft progresjon, og dermed peke ut veien for nye terapeutiske mål.
Tilstrekkelig drevet og godt designede studier i den prognostiske og prediktive verdien av germline genetisk polymorfisme i UBC er sjeldne. Chen
et al.
Identifisert og (eksternt) validert påvirkning av genetisk variasjon i den soniske pinnsvin pathway (
dvs.
, rs1233560 i
SHH plakater (Sonic pinnsvin) og rs11685068 i
GLI2 plakater (GLI familie sink finger 2)) på risikoen for tilbakefall etter transuretral reseksjon av svulsten (turt) i ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBC) pasienter. [8] Den samme forskergruppen oppdaget sammenslutning av en polymorfisme i en av mikroRNA BIOGENESIS gener (
vil si, etter rs197412 i
DDX20 plakater (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) boks polypeptid 20)) med tilbakefall av sykdommen i samme UBC gruppen, som kan bli replikert i en ytterligere NMIBC pasient serie. [9] Resten av de publiserte kandidat-genet undersøkelser for UBC prognose er av liten størrelse og fortsatt venter uavhengige kjøringer for å utelukke falske positive funn. [10] – [12] Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) til UBC prognose er fortsatt mangelfull. For UBC
mottakelighet
har skiftet til en agnostiker GWAS tilnærming førte til vellykket identifisering av flere roman, etablert genetisk polymorfisme. [13] For en rekke krefttyper, inkludert kolorektal, bukspyttkjertel, bryst, lunge og prostata cancer, er det blitt vist at GWAS-identifiserte følsomhet varianter også ha prognostisk betydning. [14] – [20] Faktisk, i en av våre GWAS for UBC mottakelighet, fant vi at T-allelet av de identifiserte risiko variant rs798766 (
TACC3 /FGFR3 plakater (trans, syrlig coiled-spole inneholder protein 3 /fibroblast-vekstfaktor-reseptor-3) locus) er forbundet med en høyere risiko for tilbakefall, spesielt hos pasienter med lav grad av Ta tumorer. [21] Her har vi omfattende evaluere prognostisk relevansen av 12 varianter på 11 (omfattende) replikert UBC mottakelighet loci. Vår studie viser at det er overlapping i genetiske varianter underliggende UBC etiologi og prognose.
Materialer og metoder
Etikk uttalelse
Studien ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen deklarasjonen~~POS=HEADCOMP. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke og studien ble godkjent av Institutional Review Board av Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nederland.
Pasient befolkningen
Denne studien ble utført i 1602 pasienter med primære UBC fra Nijmegen blærekreft Study (NBCS). Den NBCS fungerte som den nederlandske oppdagelses befolkningen i UBC GWAS ledet av Radboud University Medical Center og dekode genetikk (Reykjavík, Island). Den NBCS har blitt beskrevet i detalj tidligere. [13] Pasienter med tidligere eller samtidig (innen tre måneder) diagnose av øvre urinveiene kreft, basert på informasjon fra Nederland Kreftregisteret (NCR), ble ekskludert. Detaljerte kliniske data vedrørende diagnose, scene, behandling og sykdomsforløp (tumor tilbakefall og progresjon) ble samlet retrospektivt ved en medisinsk fil undersøkelsen. Basert på scenen og histologisk grad, ble alle NMIBC pasienter klassifisert med hensyn til tumor aggressivitet (
vil si.
, Risiko for progresjon). Individer med lav risiko for progresjon ble definert som de som har TNM stadium Ta i kombinasjon med WHO 1973 differensiering grad 1 eller 2, WHO /ISUP 2004 lav karakter, eller Malmström (modifisert Bergkvist) karakter 1 eller 2a. Alle andre pasienter ble klassifisert som har svulster med høy risiko for progresjon (stadium CIS eller T1 eller WHO 1973 klasse 3, WHO /ISUP 2004 høy klasse, eller Malmström (modifisert Bergkvist) karakter 2b eller 3). Selvrapporterte data om røykestatus var tilgjengelig basert på en livsstil spørreskjema fylt ut av deltakerne ved studiestart inkludering.
Valg av varianter og genotyping
De ti UBC mottakelighet single-nukleotid polymorfismer (SNPs ) som ble identifisert ved GWAS for UBC risiko og replikert i minst et uavhengig populasjon, ble utvalgt for denne undersøkelsen (se tabell 1 for detaljer). Alle disse SNPs ble genotypet via Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip, bortsett rs2736098 som ble genotypet av en enkelt-SNP Centaurus (Nanogen) analyse. [22] Den genom-wide genotyping av SNPs i NBCS, og relaterte kvalitetskontroll (QC) prosedyrer ble beskrevet i detalj før. [13] Den samstemmighet mellom (UBC mottakelighet) SNP genotyper målt ved hjelp av Illumina plattform og de som stammer fra en enkelt-SNP Centaurus (Nanogen) assay ble tidligere funnet å være 99,5%. [13], [21], [23]
I tillegg, sletting av glutation S-transferase mu 1 (
GSTM1
) genet (null genotype) og en tag SNP for N-acetyltransferase 2 (
NAT2
) langsom acetylering fenotype (rs1495741) [24], ble begge med en etablert innflytelse på UBC risiko basert på (meta-analyse av) anden-genet studier, er inkludert i denne studie (se tabell 1).
GSTM1
kopiantall variasjon (CNV) status ble bestemt av en Applied Biosystems TaqMan Kopier nummer analyse (analyse ID: Hs02575461_cn).
NAT2
tagSNP ble genotypet gjennom Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip.
Som vi innser at de 10 GWAS-identifiserte genetiske varianter evalueres er ikke nødvendigvis årsaks varianter, vi gjennom genetiske varianter i et 200 kb region sentrert på hver av de mottakelighet SNPs i forhold til hver av de prognostiske endepunkter. For dette, vi brukte genome-wide målt og tilregnet SNP data. Imputation ble utført ved hjelp av 1000 genomer lav dekning pilot haplotyper (utgitt Juni 2010, 120 kromosomer) og HapMap3 haplotyper (utgitt februar 2009 1920 kromosomer) som en kombinert referansepanel. [13] Vi dermed automatisk inkludert de to UBC mottakelighet varianter (
vil si.
, Rs2978974 (8q24.3) og rs17863783 (2q37.1)) som ble identifisert i tidligere publiserte finemapping innsats. [25], [26]
Outcome definisjon
I NMIBC undergruppe, foreningen av de 12 varianter med prognostiske endepunkter tilbakefall overlevelse (RFS) og progresjonsfri overlevelse (PFS ) ble undersøkt.
Dato for første gjentakelse
ble definert som datoen for histologisk bekreftelse av en nylig funnet blæren eller prostata urethra svulst etter minst ett tumor-negative oppfølging cystoskopi eller to kirurgisk fjerning økter for primærtumor.
Dato for første progresjon
ble definert som datoen for første forekomst av grad progresjon, scene progresjon, lokale og /eller fjernmetastaser, og /eller cystektomi for terapiresistent ( «lyste») sykdom. Se Tekst S1 for en mer detaljert beskrivelse av de prognostiske endepunkt definisjoner. NMIBC pasienter som ble behandlet med en umiddelbar radikal cystektomi etter primærdiagnose ble ansett ikke i fare for (intravesikal) gjentakelse, og derfor ekskludert fra videre analyser. Ved manglende tilbakefall /progresjon, ble oppfølging sensurert på den siste datoen for urologisk sjekke opp. Bare de første 5 år etter primær NMIBC diagnosen ble vurdert i analysene for å fokusere på de mest klinisk relevant periode for de prognostiske endepunkter, og også for å redusere effekten av konkurrerende risikoer (særlig for eldre pasienter). RFS og PFS ble definert som perioden mellom datoen for den første turt og dato for første hendelse (tilbakefall eller progresjon, henholdsvis), dato for sensur, eller dato for fem-års oppfølging, avhengig av hva som kom først.
i undergruppen av muskel-invasiv (≥T2) eller metastatisk blærekreft (MIBC) pasienter, ble sammenhengen mellom de 12 varianter og total overlevelse (OS) evaluert. For dette formålet, ble informasjon om vital status hentes via NCR gjennom posten kobling til den landsomfattende nederlandsk Municipal Personlige Records Database. Hvis pasienten fortsatt var i live 31. desember
st, 2011, oppfølging ble sensurert på denne datoen. Igjen ble oppfølgingstid anses begrenset til de første fem år etter diagnose. OS ble definert som perioden mellom datoen for den første turt og dødsdato (av alle årsaker), dato for sensur, eller dato for fem-års oppfølging, avhengig av hva som kom først.
Statistisk analyse
Kaplan-Meier overlevelse og Cox proporsjonal fare regresjonsanalyser ble utført, og log-rank tester beregnet, for å vurdere sammenhengen mellom de 12 varianter og de ovennevnte prognostiske endepunkter. Multivariat Cox regresjonsanalyse ble brukt til å justere hazard ratio (HR) for effekten av behandlingen i NMIBC pasienter, og for utvidet /spredning (
dvs.
, primære stadium T4 (b) eller noen T med N + /N ≥1 og /eller M1) versus lokalisert sykdom (
dvs.
., primære stadium T2-T4a med N0 /NX og M0 /MX) ved diagnose i MIBC pasienter. For å evaluere undergruppe spesifikke effekter, en stratifisert analyse ifølge tumor aggressivitet NMIBC (
dvs.
, lav vs høy risiko for progresjon) og røykestatus (
dvs.
, aldri vs. noensinne sigarett røyking) ble utført.
foreningen med sykdommen prognose ble evaluert basert på en genotypisk modell med homozygot genotype av de vanligste (major) allel (basert på våre data) tildelt som referansekategori. For
GSTM1
vi studerte forening for pasienter med null genotype sammenlignet med pasienter med minst én kopi av genet til stede, og for
NAT2
vi evaluert foreningen av langsomme acetylators (rs1495741: AA) i forhold til middels /rask acetylators (AG /GG). Den Bonferronikorreksjon ble brukt til å justere statistisk signifikans terskelen for de 12 testede varianter (alpha = 0,05 /12 = 4 × 10
-3) (med P-verdier utledet basert på en (tosidig) trend test). På dette alfa nivå, og forutsatt en risiko allel frekvens på 0,20, vår studie hadde 80% strøm til å oppdage en HR større enn 1,35 og 1,89 for tilbakefall (femårsrisiko: 50%), og et minimum HR 1,57 og 2,36 for progresjon (fem-års risiko: 20%), ifølge en dominant og recessiv arvehenholdsvis (IBM SPSS SamplePower slipper 3.01)
i tillegg til enkelt SNP analyser, vi evaluert kumulativ prognostisk verdi. av UBC mottakelighet varianter av testing forbindelse med genetisk risiko score,
dvs.
, totale summen av antall UBC risiko alleler (0,1,2) for hver SNP blant personer med hell genotypet for alle 12 varianter. For
NAT2 Hotell og
GSTM1
, telte vi risikoen genotype (0,1). Akkumulert (additiv) sammen med RFS og PFS blant NMIBC pasienter ble testet ved å inkludere denne genetiske risikoscore som kontinuerlig (uavhengig) variabel i en Cox regresjonsmodellen (med justering for behandling type). Statistiske analyser ble utført ved hjelp av IBM SPSS Statistics for Windows 20 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).
Association parametere for kalkulatorisk SNP varianter rundt risiko SNPs GWAS (i henhold til en additiv arv modell) var innhentet av Cox regresjonsanalyse utført med ProbABEL v0.1-3 fra GenABEL pakke med programmer. [27] Den Cox-modell (
pacoxph
funksjon) implementert i ProbABEL-pakken gjør bruk av kildekoden til R pakken «overleve» som gjennomføres av T. Lumley. Regionale foreningen tomter ble tegnet med LocusZoom programvare. [28]
Resultater
Ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBC)
Blant den totale studiepopulasjonen av 1602 UBC pasienter, 1327 ble diagnostisert med NMIBC (etapper Ta, T1, CIS). Tretti pasienter ble ekskludert fordi de var tidligere eller samtidig diagnostisert med kreft i øvre urinveiene. I tillegg ble ni pasienter ekskludert fordi tilbakefall og progresjon status ikke kan være gyldig vurdert basert på den medisinske filen gjennomgang. Til slutt, ekskluderte vi 19 NMIBC pasienter som hadde en umiddelbar radikal cystektomi (se tabell S1 for pasient- og kreft egenskaper). Median tid mellom datoen for den første turt og dato for siste urologisk check-up besøk av de resterende 1,269 NMIBC pasienter var 5,3 (interkvartilt område (IQR): 3.7-8.7) år. Demografiske og clinicopathological karakteristikker av både NMIBC og MIBC gruppe er vist i tabell 2.
Association of UBC mottakelighet loci med tilbakefall av sykdommen.
Median tid i fare for gjentakelse av 1269 inkludert NMIBC pasienter var 2,9 år. I løpet av de første 5 årene etter den primære UBC diagnose, 601 (Kaplan-Meier 5-års risiko: 51,3%) NMIBC pasientene opplevde tilbakefall av sykdommen. Ingen av de 12 genetiske varianter undersøkt viste en statistisk signifikant sammenheng med RFS på Bonferroni-justert eller nominell signifikansnivå (P 0,05) (se tabell 3)
Association of UBC mottakelighet loci med sykdom. progresjon.
Median tid med risiko for progresjon av 1,269 NMIBC pasienter var 4,9 år. 195 NMIBC pasienter (Kaplan-Meier 5-års risiko: 17,2%) opplevde sykdomsprogresjon i løpet av de første fem årene etter den primære UBC diagnose. En av de 12 genetiske varianter,
dvs.
rs9642880 på
MYC plakater (v-myc avian myelocytomatosis viral onkogen homolog) locus viste en statistisk signifikant sammenheng med risiko for sykdomsprogresjon (P for trend = 2,6 × 10
-3). Genotypen spesifikke resultater tyder på en recessiv virknings (GG vs TT: HR = 1,81 (95% konfidensintervall (CI): 1,23 til 2,66)), med ingen bevis for en forskjell i progresjon risiko mellom GT heterozygoter og TT homozygote (se tabell 3 og figur 1). Med en strengere progresjon definisjon,
dvs.
, overgang fra NMIBC (Ta /T1 /CIS) til muskel-invasiv sykdom (≥T2) (60 hendelser innen 5 år med diagnose, Kaplan-Meier 5-års risiko: 5,5%), foreningen av rs9642880 ble enda mer uttalt og økt risiko for progresjon ble observert blant både heterozygote og homozygote bærere av G allelet (GT vs TT: HR = 1,49 (95% KI: 0,72 til 3,08) og GG vs. TT: HR = 3,15 (95% KI: 1,50 til 6,61), P for trend = 1,32 × 10
-3). I tillegg strengere progresjon definisjon avslørt nominell bevis for økt risiko for progresjon blant bærere av rs710521 [G] allel (AG vs AA: HR = 1,52 (95% KI: 0,89 til 2,61) og GG vs AA: HR = 2,84 (95% KI: 1,24 til 6,51), P for trend = 0,01) i NMIBC pasienter. Ingen av de andre risikovariantene var nominelt eller statistisk signifikant assosiert med tid til progresjon.
Kaplan-Meier overlevelses plott som viser sammenheng mellom rs9642880 genotype og progresjonsfri overlevelse (PFS) av ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBC ) pasienter.
Subgruppeanalyser ifølge tumor aggressivitet.
for flere av følsomhet loci, ble den etiologiske link med blærekreft tidligere rapportert å være spesifikk for (eller mest fremtredende blant ) i gruppen med lav eller høy risiko for progresjon. Derfor vurderte vi også om samarbeid med tilbakefall av sykdommen og progresjon for de 12 genetiske varianter varierer mellom disse NMIBC undergrupper. Vi justert for eventuelle gjenværende behandling variasjon innen de to NMIBC undergrupper. Etter begrensning til NMIBC med kjent type innledende behandling, 672 ble klassifisert som «lav risiko for progresjon «, og 534 som» høy risiko for progresjon «, mens for 12 tilfeller aggressivitet kunne ikke fastslås. Fem års risiko for tilbakefall er 48% og 52% blant lav og høy risiko tilfeller, henholdsvis (som indikerer at tumor aggressivitet er ikke en god klassifikator for risikoen for tilbakefall). Med hensyn til progresjon varierer fem-års risiko mellom 9% blant lav risiko og 26% blant høyrisiko tilfeller. Den stratifisert analyse avdekket ikke statistisk signifikante assosiasjoner i en av undergruppene, ikke for gjentakelse og ikke for progresjon; noen tankevekkende funn (borderline) nominell betydning ble funnet (se tabell S2).
Effect modifisering av røykestatus.
På grunn av deres engasjement i avgiftning av xenobiotiske og kreftfremkallende stoffer (inkludert bestanddeler av sigarettrøyk, hoved UBC risikofaktor), vurderte vi også foreningen av
NAT2
acetylering status,
GSTM1
CNV, og av rs11892031 SNP (i UDP glucuronosyltransferase en familie, polypeptid En kompleks locus (
UGT1A
) cluster) med NMIBC prognose etter røykestatus (se tabell 4). Data om selvrapportert røykestatus og type innledende behandling var tilgjengelig for 1,035 NMIBC pasienter (852 og 183 noensinne, og aldri (sigarett) røykere, henholdsvis). Analysene avdekket noen bevis for en forhøyet risiko for tilbakefall av sykdommen i
NAT2
langsomme acetylators sammenlignet med pasienter med en middels eller rask acetylering status spesielt blant ever røykere (rs1495741 AA vs AG /GG: HR
adj . = 1,29 (1,04 til 1,61), P for trend = 0,02). Dessuten, blant aldri-røykere,
NAT2
langsom acetylering status ble funnet å korrelere med en redusert risiko for sykdomsprogresjon i forhold til middels /rask acetylators (HR
adj. = 0,42 (0,19 til 0,93), P for trend = 0,03). Ingen bevis for effekt modifisering av røykestatus ble funnet for sammenhengen mellom
GSTM1
CNV eller rs11892031 og NMIBC prognose.
Interessant, en utforskende analyse for den andre mottakelighet loci indikert sammenslutning av rs798766 på 4p16.3 (
TACC3-FGFR3
) locus med risiko for tilbakefall av sykdommen spesielt blant aldri røyk NMIBC pasienter (aldri sigarett røykere: CT vs. CC. HR
adj = 2,71 (95 % KI: 1,73 til 4,24) og TT vs. CC: HR
adj = 2,43 (95% KI: 0,73 til 8,05), P for trend = 2,7 × 10
-5; ever sigarett røykere. CT vs . CC: HR
adj = 1,07 (95% KI: 0,86 til 1,32). og TT vs. CC. HR
adj = 0,98 (95% KI: 0,63 til 1,52), P for trend = 0,75) (se tabell 4 og figur 2)
Kaplan-Meier overlevelses plott som viser sammenheng mellom rs798766 genotype og tilbakefall overlevelse (RFS) i A) aldri sigarett røykere (Logrank p = 3,0 × 10
. – 5) og B) noensinne sigarett røykere (Logrank p = 0,84) med ikke-muskel invasiv blærekreft (NMIBC).
Prognostic analyse av genetisk risikoscore.
i tillegg til evaluering av prognostisk relevansen av UBC følsomhet variantene på enkelt-SNP nivå, vurderte vi deres samlede virkning (additiv) på NMIBC prognose ved testing assosiasjon med det totale antall av UBC risiko alleler (
dvs.
, den genetiske risikoscore). Etter begrensning til pasienter med komplette genotype data for alle 12 varianter og kjent behandling type, 872 NMIBC pasienter (390 tilbakefall og 117 progresjon hendelser) ble inkludert. Flertallet av uegnet pasienter for denne analysen var på grunn av en manglende genotype for rs2736098 SNP (N = 279: ikke inkludert i Centaurus analyse [22]) eller
GSTM1
CNV (N = 94; utilstrekkelig DNA mengde eller CNV analyse mislyktes). . Denne analysen viste en trend mot en litt verre RFS (HR
adj = 1,05 (95% CI:. 1,00 til 1,10, P for trend = 0,05) med hver ekstra risiko allel gjennomført dette omsettes til en ~1,3- fold og 1,6 ganger økt risiko for tilbakefall blant bærere av 5 og 10 risiko alleler (sammenlignet med pasienter med null UBC risiko alleler), henholdsvis. det ble ikke observert mellom den genetiske risikoscore og PFS blant NMIBC pasienter (HR
adj = 0,99 (95% KI: 0,91 til 1,07), P for trend = 0,77)
Muskel-invasiv og metastatisk blærekreft (MIBC)
Nijmegen blærekreft Study inneholder. 275 MIBC pasienter. To pasienter ble ekskludert fra analysen fordi de var tidligere eller samtidig diagnostisert med kreft i øvre urinveiene.
Association of UBC mottakelighet loci med total overlevelse.
Median tid på risikoen for total død av de 273 MIBC pasientene var 6,8 (IQR: 3.1-11)) år. I løpet av de første 5 år etter primærdiagnose, 81 av de MIBC pasienter (Kaplan-Meier 5-års risiko: 29,9%) døde. Ingen av de 12 variantene evaluert ble funnet å være assosiert med OS på Bonferroni-justerte statistisk signifikans-nivå (se tabell 5).
GSTM1
CNV viste en statistisk signifikant sammenheng med OS til nominelt P 0,05: HR = 1,70 (95% KI: 1,04 til 2,79) for pasienter med null genotype versus alle andre. Foreningen tapte nominelle betydning men etter justering for overlevelsen forskjell mellom pasienter med utvidet /spredning og lokalisert kreft (se tabell 5). På grunn av den lille størrelsen på utvalget, analyser ingen undergruppe ble utført.
Regional forening analyse
Evalueringen av foreningen av (målt og kalkulatorisk) genetiske varianter innen en 200 kb region sentrert på hver av de 10 GWAS-identifisert mottakelighet SNPs ikke avsløre en forening ved statistisk signifikans terskelen P 1 x 10
-4 (i gjennomsnitt ca. 500 varianter i 200 kb region) for noen av de genetiske markører i forhold til den endepunktene RFS og PFS i den totale NMIBC gruppen (se figur S1 og S2) og OS i MIBC gruppen
For
MYC
locus viser rs9642880 den nest sterkeste foreningen signal.; rs10094872 viser en litt sterkere assosiasjon signal med risiko for progresjon NMIBC (P = 1,8 x 10
-3; r
2 mellom de to SNP’er basert på 1000G Pilot 1 CEU data = 0,54). Justert for effekten av rs9642880, foreningen av rs10094872 mistet styrke i forhold til HR og statistisk signifikans (p = 0,25). Det samme gjelder for foreningen av rs9642880 (P = 0,37) betinget på effekten av rs10098472, noe som indikerer at begge variantene representerer samme foreningen signal.
Diskusjoner
Det er økende bevis for at det samme gener eller genetiske varianter kan være innblandet i både kreft disposisjon, sykdom prognose, og behandlingsrespons. Så langt er denne inter på genetisk nivå spesielt observert for gener som er involvert i kjente onkogene reaksjonsveier slik som xenobiotisk metabolisme, DNA-reparasjon, og cellesykluskontroll. [29], [30] I tillegg har flere GWAS identifiserte cancer susceptibility loci (flere med ennå ukjent mekanisme) er blitt funnet å spille en rolle i kreftprognose. [14] – [21] Dette er den første omfattende evaluering av den prognostiske betydningen av alle bekreftet UBC mottakelighet loci
Basert på denne studien, for bare én av de undersøkte UBC mottakelighet loci en sammenheng med sykdommen prognose var. identifisert som passerte flere tester terskel. Denne hovedfunn indikerte en effekt av rs9642880 SNP på
MYC
locus på PFS i den samlede gruppen av NMIBC pasienter. Pasienter med rs9642880 GG genotype opplevd en økt risiko for sykdomsprogresjon sammenlignet med pasienter med GT eller TT genotype. Ulike etiologiske studier (inkludert innledende GWAS) har konsekvent indikerte at risikoen for UBC er økt for bærere av rs9642880 [T] allele, som var mest uttalt for lav grade Ta svulster. [23], [31] – [35] Dette etiologic koblingen av rs9642880 [T] med en mindre aggressiv type UBC kunne forklare den reduserte risikoen for progresjon i bærere av dette allelet. Men vi observere redusert risiko for progresjon i både lav og høy risiko for progresjon undergrupper. Dette innebærer at det innenfor disse risiko strata rs9642880 [T] overfører en ekstra gunstig innvirkning på det kliniske sykdomsforløpet. Studier i andre krefttyper viser en forening for andre (uavhengige) SNPs i 8q24 kromosomale region med sykdom aggressivitet og /eller klinisk utfall. [14], [36] – [41] Dette styrker viktigheten av å rakne mysteriet av denne 8q24 locus, en såkalt gen ørkenen, som ser ut til å være involvert i mottakelighet og klinisk sykdom løpet av flere krefttyper. I tillegg til validering i en uavhengig pasientpopulasjon, det krever ytterligere etterforskning om foreningen som vi har funnet er formidlet gjennom en langtrekkende, regulerende effekt på 30 kb oppstrøms beliggende
MYC
proto-onkogen, eller gjennom en annen biologisk mekanisme. [42], [43]
Tidligere, i en av publikasjonene basert på vår GWAS for blærekreft risiko, vi beskrev sammenslutning av rs798766 [T] allel (
TACC3 /FGFR3
locus ) med en økt risiko for tilbakefall av sykdommen blant lav-trinns lavgradige NMIBC tilfeller. [21] Vi gjør observere en lignende trend i denne artikkelen (lav risiko for progresjon undergruppe: CT vs. CC: HR
adj = 1,27 (95% KI:. 1,00 til 1,61), og TT vs. CC: HR
adj = 1,18 (95% KI: 0,71 til 1,94), P for trend = 0,09). Men foreningen er mindre uttalt og ikke passerer betydning terskel. Denne forskjellen i effektestimatene kan forklares ved det faktum at denne analysen og den foregående GWAS analysen er basert på bare en delvis overlappende pasient serie og bruke en litt annen gjentakelse definisjon. Også i vår nåværende evaluering, vi justert for selvstendig effekt av behandling blant lagene i henhold til tumor aggressivitet. Basert på en utforskende analyse, fant vi indikasjoner på at sammenhengen mellom rs798766 og NMIBC tilbakefall kan være mediert av røykestatus, men dette må bekreftes av andre studier.
For flere andre mottakelighet loci, gir tankevekkende vår studie bevis for en sammenheng med UBC prognose, spesielt i subgruppeanalyser, noe som kan gjenspeile de ulike molekylære stier som spiller en rolle i ulike sykdoms subtyper. Vi presenterte foreningen resultater i dette papiret, men ikke diskutere dem i mer detalj her som disse funnene først kreve replikasjon i selvstendig UBC pasient serien. Evaluering mellom MIBC gruppen er hemmet av den relativt lille størrelsen på utvalget. Fremtidige analyser bør utføres i større pasient serie som tillater analyser i relevante undergrupper med hensyn til sykdom scenen og behandling.
Vår prognostisk vurdering basert på en kumulativ genetisk risiko poengsum antyder at UBC risiko loci kan kollektivt påvirke NMIBC gjentakelse. Dette funnet kan skyldes en kumulativ effekt av flere små økninger i tilbakefall risiko tillagt ved flere av mottakelighet varianter.
Hvor klassifisering av NMIBC pasienter i to risiko lag i forhold til tumor aggressivitet resulterte i rimelig diskriminering i risikoen for progresjon i vår årsklasse, det viste seg å være en dårlig klassifikator for tilbakefall av sykdommen. Mangel på data om tumorstørrelse og eksakt svulst nummer (to viktige tilbakefall prediktorer i EORTC risikomodellen, men egenskaper som er dårlig dokumentert i medisinske diagrammer) for en stor andel av pasientene begrenset oss i våre muligheter til å forbedre prognostiske risikoklassifisering.
