Abstract
Mål
Formålet med denne artikkelen var å sammenligne effekt og sikkerhet av S-en-basert og kapecitabin-baserte preoperativ kjemoradioterapi regimer hos pasienter med lokalavansert endetarmskreft gjennom en retrospektiv matchet-pair analyse.
Materiale og metode
Mellom januar 2010 og mars 2014, 24 pasienter med lokalavansert endetarmskreft som fikk preoperativ strålebehandling samtidig med S-1 ble individuelt matchet med 24 moderne pasienter med lokalavansert endetarmskreft som fikk preoperativ strålebehandling samtidig med kapecitabin i henhold til klinisk stadium (som bestemmes av bekken magnetisk resonans imaging og computertomografi) og alder (innen fem år). Alle disse pasientene utført mesorectal excision 4-8 uker etter ferdigstillelse av kjemoradioterapi.
Resultater
svulst volumreduksjon priser var 55,9 ± 15,1% i S-1-gruppen og 53,8 ± 16,0% i kapecitabin gruppen (p = 0,619). Den samlede downstaging, inkludert både T downstaging og N downstaging, forekom hos 83,3% av S-1-gruppen og 70,8% av kapecitabin gruppen (
p
= 0,508). Den betydelige tumorregresjon, inkludert regresjon klasse I og II, forekom hos 33,3% av S-1 pasienter og 25,0% av pasientene kapecitabin (
p
= 0,754). I de to gruppene, ble Grad 4 bivirkninger ikke observert og Grad 3 besto av bare to tilfeller av diaré, og ingen pasienter led hematologisk bivirkning av grad 2 eller høyere. Men forekomsten av diaré (62,5%
vs
33,3%,
p
= 0,014) og hånd-fot syndrom (29,2%
vs
0%,
p
= 0,016) var høyere i kapecitabin gruppen. Andre bivirkninger var ikke signifikant forskjellig mellom to grupper.
Konklusjoner
De to preoperativ kjemoradioterapi regimene var effektive og trygt for pasienter med lokalavansert endetarmskreft, men regime med S-1 viste en lavere forekomsten av bivirkninger
Citation. Su M, Zhu LC, Wei HP, Luo WH, Lin RF, Zou CL (2014) S-1-Basert versus Capecitabine-Based Preoperativ kjemoradioterapi i behandling av lokalavansert endetarmskreft: En matchede-Pair Analysis. PLoS ONE ni (9): e106162. doi: 10,1371 /journal.pone.0106162
Redaktør: John Souglakos, Universitetet General Hospital i Heraklion og Laboratorium for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Hellas
mottatt: April 27, 2014; Godkjent: 28 juli 2014; Publisert: 02.09.2014
Copyright: © 2014 Su et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Neoadjuvant terapi for lokalavansert endetarmskreft (LARC) har fått bred aksept i dag. Preoperativ strålebehandling (RT) reduserte signifikant risiko for lokalt tilbakefall og død av kreft i endetarmen, og tillegg av fluoropyrimidin gitt ytterligere fordeler i lokal styring [1] – [4]. Derfor fluorouracil basert preoperativ kjemoradioterapi (CRT) blir en av standard behandling for LARC og muntlig fluoropyrimidin har gradvis tatt plassen til kontinuerlig 5-FU infusjon på grunn av sin brukervennlighet og sikkerhet [5].
Capecitabine ( Xeloda, Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Sveits) er en muntlig fluoropyrimidin antikreftmiddel med betydelig aktivitet i tykktarmskreft, og det har blitt hyppig brukt i preoperative CRT [6], [7]. Men diaré og hånd-fot syndrom var uunngåelig for det meste pasienter som brukte kapecitabin
S-1 (TS-1; Taiho Pharmaceutical, Tokyo, Japan). Er en annen oral fluoropyrimidin antikreftmiddel, som hadde lignende, og i noen tilfeller overlegen aktivitet, til andre aktive kjemoterapi for behandling av pasienter med kolorektal kreft med et lovende sikkerhetsprofil [8]. Og nylig S-en ble brukt til preoperative CRT for pasienter med LARC, som avslørte en høy effekt og lav forekomst av bivirkninger [9].
Selv om mange papirer har vist at både muntlig fluorpyrimidiner var effektiv og sikker , tvil fortsatt eksisterer om hvorvidt S-en eller kapecitabin er et bedre valg når forbundet med preoperativ RT for pasienter med LARC. Basert på denne vurderingen, er målet med denne studien var å sammenligne effekt og sikkerhet av S-en-basert og kapecitabin-baserte preoperative CRT regimer i pasienter med LARC gjennom en retrospektiv matchet-pair analyse.
Materialer og metoder
pasienter
fra januar 2010 til mars 2014, de medisinske registreringer av endetarmskreftpasienter ble retrospektivt gjennomgått i vårt sykehus. 24 pasienter med histopathologically bekreftet som rektal adenokarsinom, klinisk iscenesatt som T3-T4, Tx N +, M0, ingen historie med kreftbehandling, som fikk preoperativ RT samtidig med S-1, ble inkludert i denne studien. Til sammenligning ble disse pasientene individuelt matchet med 24 moderne pasienter med histopathologically bekreftet som rektal adenokarsinom, klinisk iscenesatt som T3-T4, Tx N +, M0, ingen historie med kreftbehandling, som fikk preoperativ RT samtidig med kapecitabin. Matchende Kriteriene var klinisk stadium (som bestemmes av bekken magnetisk resonans imaging og computertomografi) og alder (innen fem år). Matching av klinisk T scenen og N scenen ble ikke gjort i denne studien fordi det ville ha betydelig redusert størrelsen på utvalget.
Etikk
Denne studien ble godkjent av etikkomiteen av First Affiliated Hospital Wenzhou Medical University, Wenzhou, Kina. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasientene for utgivelsen av denne rapporten.
Kjemoterapi
Preoperativ kjemoterapi ble levert i hele perioden av bekken stråling. S-1 og capecitabin ble henholdsvis gitt to ganger om dagen i en fast daglig dose på 80 mg /m2 og 825 mg /m2 på dag 1 til 14, 22 til 35. Valget av S-en eller kapecitabin ble bestemt ved preferanser pasient eller lege.
Radioterapi
Den totale bestrålingsdose på 50 Gy ble levert i daglige fraksjoner på 2 Gy, fem ganger per uke, gjennom et par av motstående fremre-bakre felt ved hjelp av en 6 MV lineær akselerator. Behandlings feltene ble satt som følger: Den overlegne grensen ble plassert på S1 /L5 ble dårligere grensen plassert på 3-4 cm under den laveste svulst grensen eller dårligere margin på tetningsmiddelet foramen, og den laterale grenser planleggingen målet volum var 1,5 cm lateralt til den bredeste beinmargen på sann bekkenveggen.
kirurgi
kirurgi ble utført 4-8 uker etter fullføring av CRT. Den totale mesorectal excision var hoved kirurgisk behandling, og det endelige valget av lav fremre reseksjon eller abdominoperineal reseksjon ble bestemt ved estimering av kirurg og viljen til pasienten.
Assessment
tumorrespons, inkludert klinisk respons og patologisk respons, ble evaluert i denne artikkelen. Den kliniske responsen ble bestemt ved å vurdere graden av svulst krymping. Som to vurderingsinstrumenter klinisk tumorrespons, magnetic resonance imaging og computertomografi ble utført før CRT og 2-7 dager før operasjonen. Tumor volum måling var basert på Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [10].
De patologiske reaksjoner, inkludert downstaging og tumor regresjon, ble evaluert ved å undersøke resected prøver. Downstaging ble bestemt ved å sammenligne forbehandling klinisk stadium med den postoperative patologisk stadium, og den samlede downstaging omfattet både T downstaging og N downstaging. Tumorstadium ble definert i henhold til 7
th utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer staging anvisningen [11]. Svulsten regresjon Karakter (TRG) ble klassifisert i 5 nivåer: TRG I (patologisk komplett respons); TRG II (sjeldne restkreftceller); TGR III (fibrose outgrowing rest kreft); TGR IV (gjenværende kreftceller outgrowing fibrose); TGR V (fravær av regressive endringer) [12]. Vi definerte betydelig tumorregresjon (STR) som TRG I /II.
Sikkerhet ble analysert ved å vurdere forekomst av bivirkninger. Bivirknings karakterene ble definert i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger av National Cancer Institute, versjon 3.0 [13].
Statistisk analyse
I denne matchet-pair studien McNemar chi kvadratet test eller Fishers eksakte test ble brukt til å sammenligne de kategoriske variablene, og sammenkoblet
t
test eller Wilcoxon signert rank test ble brukt for å sammenligne kontinuerlige variabler. Den Wilcoxon signert rank test ble også brukt til å sammenligne priser på bivirkninger mellom de to gruppene, tar hensyn til de ulike bivirknings karakterer. Statistiske analyser ble utført med den Statistiske Package for Social Sciences, versjon 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Forskjeller med
p
. 0,05 ble ansett for å indikere statistisk signifikans og alle statistiske tester var tosidig
resultat
Pasienter
24 pasienter med LARC som fikk preoperativ RT samtidig med S-1 ble matchet av klinisk stadium og alder med 24 pasienter med LARC som fikk preoperativ RT samtidig med kapecitabin. De baseline karakteristikker for pasientene i to grupper ble registrert og er vist i tabell 1. Det var ingen signifikante forskjeller mellom to grupper for kjønn, avstand fra analåpningen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestilstander (PS), klinisk T klassifisering , klinisk N klassifisering, histologisk differensiering, pre-CRT carcinoembryonic antigen (CEA).
Effekt
Den kliniske respons og patologisk respons av to grupper er presentert i tabell 2. svulst volumreduksjon priser var 55,9 ± 15,1% (gjennomsnitt ± SD) i S-1-gruppen og 53,8 ± 16,0% i kapecitabin gruppen (
p
= 0,619). T downstaging priser var 62,5% for S-1-gruppen og 50,0% for kapecitabin gruppe (
p
= 0,549). 70,6% av CN + pasienter i S-1-gruppen og 58,8% av CN + pasienter i kapecitabin gruppen endret til PN- (
p
= 0,687). I S-1 gruppe og kapecitabin gruppen samlet downstaging (inkludert T downstaging og N downstaging) priser var 83,3% og 70,8% henholdsvis (
p
= 0,508), og STR (herunder regresjon klasse I og II) forekom i 33,3% av S-1 pasienter og 25,0% av kapecitabin pasienter (
p
= 0,754).
Sikkerhet
Tabell 3 viser behandlingsrelaterte bivirkninger hendelser som observeres blant alle 48 pasienter i løpet av preoperative CRT. Hånd-fot syndrom ble bare observert i kapecitabin gruppen (29,2%
vs
0%,
p
= 0,016). Forekomsten av diaré var også høyere i kapecitabin gruppen (62,5%
vs
33,3%,
p
= 0,014). Bortsett fra diaré og hånd-fot syndrom, fikk bivirkninger ikke signifikant forskjellig mellom to grupper. Grad 4 bivirkninger forekom ikke i noen av gruppene, og ingen grad 2 eller høyere hematologisk bivirkning ble observert. Dessuten, bare to pasienter opplevde grad 3 bivirkninger av diaré. Bivirkningene var mild i to grupper, og de fleste av dem var lettet etter riktig behandling.
Kirurgi
Den kliniske fasen etter CRT er vist i tabell 4 og var ikke signifikant forskjellig mellom to grupper. Alle 48 pasienter som gjennomgikk radikal kirurgi 4-8 uker etter fullføring av chemoradiation. Blant dem, 38 pasienter (79,2%) fikk lav fremre reseksjon og 10 pasienter (20,8%) fikk abdominoperineal reseksjon. Av de 25 pasientene som hadde endetarmskreft innen 5 cm fra analåpningen, 18 pasienter (72,0%) gjennomgikk sphincter bevare kirurgi. Alle pasientene (100%) hadde en negativ periferiske reseksjon margin.
Postoperativ
Etter operasjonen, kun en pasient i kapecitabin gruppen som fikk abdominoperineal reseksjon led av massiv blødning og døde en måned senere. Ingen andre alvorlige postoperative komplikasjoner oppstått. Av pasientene, 47 fikk fluoropyrimidin-basert adjuvant kjemoterapi (kapecitabin, S-1, FOLFOX eller XELOX). Inntil nå, var ingen lokale tilbakefall observert og fjernmetastaser ble bare observert i 2 pasienter på kapecitabin gruppen (en levermetastaser, 1 lever- og lungemetastaser). Bortsett fra en pasient døde av massiv blødning, alle pasientene er i live.
Diskusjoner
Det kortsiktige målet for behandling for kreft i endetarmen er å oppnå fullstendig reseksjon av svulsten, og den lange -term mål er å bedre total overlevelse og sykdomsfri overlevelse gjennom en høy lokoregionalt kontroll og lav fjernmetastaser rate. Men lokale avanserte de er vanskelige å nå disse mål hvis motta kirurgi alene, derfor neoadjuvant behandling etterfulgt av radikal kirurgi har blitt introdusert for å forbedre resultatet av LARC [14]. I tillegg vil neoadjuvant behandling ikke øke perioperative komplikasjoner [15]. Ifølge tidligere kliniske studier, er preoperative CRT overlegen preoperativ RT ved å forbedre patologisk respons og lokal styring [2] – [4], [16], og det kan gi fordeler med lokal kontroll, giftighet, compliance og sphincter bevaring pris når sammen med postoperativ tilnærming [17]. Sphincter bevaring er viktig for LARC pasienter å bevare en høy livskvalitet.
For år, 5-FU som en viktig rolle i behandlingen av endetarmskreft har vært mye brukt i CRT. Som et radiosensitizer i preoperative CRT, 5-FU vanligvis administrert som langvarig intravenøs infusjon. Imidlertid langvarig intravenøs infusjon av 5-FU er upraktisk, og pasienter med sentralt venekateter er forbundet med en ikke ubetydelig risiko for komplikasjoner som infeksjoner og trombose. I dag er livskvalitet for kreftpasienter stadig mer bekymret. Derfor har orale fluorpyrimidiner så som kapecitabin og S-1 blitt utviklet for å ta plassen til intravenøs 5-FU. Capecitabine og S-en er godt tolerert som etterligner kontinuerlig infusjon 5-FU, mens lovende forbedre pasient bekvemmelighet og livskvalitet [5], [8].
kapecitabin er et fluoropyrimidin karbamat som ble rasjonelt utformet som en oralt administrert forløper fra 5′-deoksy-5-fluoruridin, som er selektivt tumor-aktivert til det cytotoksiske middel 5-FU ved å utnytte de høyere nivåer av tymidinfosforylase som finnes i tumorvev sammenlignet med normalt vev [6]. Kapecitabin blir omdannet til 5-FU selektivt i tumorvevet via en tre-trinns enzymatisk kaskade, først omdannes til 5′-deoksy-fluorcytidin ved hepatisk karboksylesterase i leveren; for det andre omdannes til 5′-deoksy-5-fluoruridin av cytidindeaminase i leveren og tumorvev; endelig omdannet til 5-FU ved tumorstedet med tumorassosierte angiogen faktor tymidinfosforylase, for derved å minimalisere eksponering av normalt vev til 5-FU [18] – [20]. I fase II-studier, de viktigste toksisitet var hånd-fot syndrom og diaré. PCR Hastigheten ble strekker seg fra 12% til 31% og total downstaging hastigheten ble varierende fra 59% til 84% [21] – [23]. De kortsiktige resultater etter preoperativ behandling, som tumor reduksjon volum, patologisk downstaging, giftighet, var tilsvarende 5-FU infusjon [7].
S-1 er en muntlig anticancer stoff som kombinerer tegafur (en prodrug som omdannes av celler til 5-FU), 5-klor-2,4-dihydropyrimidin (CDHP) og kalium oxonate i et molforhold på 1:0.4:1 [8], [24]. CDHP er en potent og reversibel inhibitor av dihydropyrimidin, og dermed forlenge høy 5-FU-konsentrasjonen i sirkulasjonen [25], [26]. Ptassium oxonate er en inhibitor av orotat phosphoribosyltransferase som katalyserer fosforylering av 5-FU i mage-tarmkanalen, og dermed redusere gastrointestinale toksiske effektene av 5-FU [27]. Nakata et al. [28] rapporterte at S-1 kan øke stråleresponsen av humane tarmkreft xenografter som er resistente mot 5-FU. I en fase II studie, satsene for PCR, samlet downstaging, tumorvolumreduksjon var 22%, 78%, 69 ± 22%, henholdsvis. Bivirkningene var milde og hånd-fot syndrom ble ikke observert [9].
Som nevnt ovenfor, S-1 både og capecitabin har vært brukt i preoperative CRT for LARC pasienter, men mangler direkte sammenligning mellom dem. Ifølge vår kunnskap, er dette den første studien som sammenligner effekt og sikkerhet hos pasienter behandlet med kapecitabin eller S-en i preoperative CRT for LARC bruke en retrospektiv matchet-pair analyse. I denne studien, S-en både gruppen og kapecitabin gruppen oppnådde en høy effekt av tumorrespons, og pasienter i noen av gruppene kunne tolerere behandlingsrelaterte bivirkninger. Behandlingen compliance var ekstremt høy i to grupper, og alle pasienter fullførte behandlingsregimet, verken avbrudd eller dosereduksjon (inkludert cytostatika og stråling). Sammenligning av S-1 gruppe og kapecitabin gruppen, gjorde tumorrespons som tumor reduksjon volum, downstaging og tumor regresjon ikke signifikant forskjellig. Men pasienter behandlet med kapecitabin lidd flere bivirkninger enn som behandles med S-1. Diaré og hånd-fot syndrom ble hovedsakelig funnet i kapecitabin gruppen. Dermed pasienter som behandles med kapecitabin bør betale mer penger på administrasjon av uønskede hendelser.
Denne studien hadde noen begrensninger. Først den oppfølging tid var kort. Bare kortsiktige resultater ble vurdert i denne studien. Total overlevelse og sykdomsfri overlevelse data, som langsiktige resultater, trenger videre studier for å analysere mellom de to regimene. Sekund, antall tilfeller var liten og klinisk betydning var begrenset. Neste skritt vil være å ytterligere utvide antall tilfeller. Tredje, dette var en retrospektiv studie. Det anbefales å gjennomføre en multisenter randomisert kontrollert studie.
Konklusjoner
både preoperative CRT regimene var effektive og trygt for pasienter med LARC. Men regime med S-1 hadde en lavere forekomst av bivirkninger. Dermed denne retrospektive matchet-pair studien antydet at preoperative CRT med S-1 er et mer fornuftig valg for LARC.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Baseline kjennetegn ved endetarmskreftpasienter i to gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s001 plakater (XLSX)
Tabell S2.
klinisk respons og patologisk respons av endetarms kreftpasienter i to gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s002 plakater (XLSX)
tabell S3.
behandlingsrelaterte bivirkninger av endetarms kreftpasienter i to gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s003 plakater (XLSX)
Tabell S4.
klinisk stadium etter preoperativ kjemoradioterapi av endetarmskreftpasienter i to gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s004 plakater (XLSX)
