Abstract
Mål
For å evaluere den prediktive verdien av den tilsynelatende diffusjonskoeffisienten (ADC) for patologisk komplett respons (pCR) for å neoadjuvant kjemoradioterapi (NCRT) i lokalavansert endetarmskreft.
Metoder
totalt 265 pasienter med endetarms adenokarsinom, hele Diffusion-vektet MRI (DWI-MRI) bilder, klinisk stadium II til III (cT3-4 og /eller cN +) og behandlet med NCRT fulgt av TME ble screenet. Femti pasienter med PCR og ytterligere 50 pasienter uten PCR med lignende kliniske charcacters og behandlingsregimer ble valgt for statistisk analyse. Alle pasientenes pre-CRT og post-CRT gjennomsnittlige ADC-verdiene ble beregnet fra koeffisienten baner laget av DWI-MR og registrert uavhengig. Forskjellen i ADC verdier mellom pCR og ikke-PCR ble analysert ved hjelp av Mann-Whitney U-test. Cut-off ADC verdi av mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve med PCR ble deretter etablert.
Resultater
De gjennomsnittlige pre- og post ADC verdier i alle pasienter, og i PCR pasienter og ikke-PCR pasientene var 0,879 ± 0,06 og 1,383 ± 0,11, 0,859 ± 0,04 og 1,440 ± 0,10, 0,899 ± 0,07 og 1,325 ± 0,09 (× 10
-3mm
2 /s), henholdsvis. Forskjellen mellom pre- og post-ADC-verdier hos alle pasienter, PCR pasienter, og ikke-PCR pasienter ble ansett for å være statistisk signifikant. Den pre-ADC verdi var betydelig lavere i PCR pasienter enn hos de ikke-PCR pasienter (
p
= 0,003), mens post-ADC-verdier var signifikant høyere i PCR pasienter enn i den ikke-PCR pasienter. Den prosentvise økning av ADC-verdien (ΔADC%) i pCR og ikke-PCR-pasientene var 68% og 48% henholdsvis (
p
0,001). ROC-kurver av cut-off-verdien av den pre-CRT pasient ADC-verdi var 0,866 x 10
-3mm
2 /s. AUC, sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV, og nøyaktigheten for diagnostisering av pCR var 0,670 (95% CI 0,563 til 0,777), 0,600, 0,640, 60%, 60% og 60%, respektivt. Cut-off verdi på ΔADC% var 58%. Den tilsvarende AUC, sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV, og nøyaktighet for å diagnostisere pCR var 0,856 (95% KI 0,783 til 0,930), 0,800, 0,760, 76,9%, 79,2% og 78%, henholdsvis.
konklusjoner
DWI-MR-teknologi kan være effektivt for å forutsi pCR for LARC etter NCRT. Selv om den gjennomsnittlige pre-CRT ADC verdi og ΔADC% er moderat prediktorer for PCR, ville sistnevnte være mer nøyaktig
Citation. Chen YG, Chen MQ, Guo YY, Li SC, Wu JX, Xu BH (2016) Tilsynelatende diffusjonskoeffisienten Spår Pathology Komplett Response av endetarmskreft behandlet med Neoadjuvant kjemoradioterapi. PLoS ONE 11 (4): e0153944. doi: 10,1371 /journal.pone.0153944
Redaktør: Daniele Generali, Instituti Ospitalieri di Cremona, Italia
mottatt: 18 september 2015; Godkjent: 06.04.2016; Publisert: 21 april 2016
Copyright: © 2016 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
endetarmskreft er den tiende vanligste kreftformen i Kina [1], og de fleste av pasientene er på et lokalt avansert stadium ved førstegangsdiagnose. Neoadjuvant kjemoradioterapi (NCRT) kombinert med total mesorectal eksisjon (TME) har blitt standard behandling for lokalavansert endetarmskreft (LARC) [2,3].
Sammenlignet med postoperativ kjemoradioterapi (CRT), er NCRT anses å har mindre akutt giftighet, bedre lokal kontroll, og høyere forekomst av sphincter bevaring [4]. I tillegg vil pasienter som oppnådde en patologisk komplett respons (PCR) etter NCRT dra nytte av bedre langtidsoverlevelse enn ikke-PCR pasienter og dette kan endre behandlingsstrategi [5,6]. Egentlig bare noen av pasientene (11-27% rapporterte) opplevde en PCR etter NCRT [7]. Hvordan forutsi PCR i endetarmskreft pasienter behandlet med NCRT av enkle kliniske merthods er ikke bestemt.
Magnetic Resonance Imaging (MRI) har bedre bløtvev diskriminering enn computertomografi Imaging (CT), gir det mer informasjon om de pelvus enn Endorectal ultralyd (EUS) hos pasienter behandlet med strålebehandling [8] og ble anbefalt som en viktig undersøkelse for klinisk staging i endetarmskreft [9]. Med raske teknologiske utviklingen av MR, den Diffusion-Weighted MR (DW-MRI), som avhenger av mikroskopiske mobilitet av vann, kan gi macromolecular og mikrostruktur informasjon før anatomiske endringer [10]. Disse er gitt i form av den tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC), og DW-MR er anbefalt som et klinisk metode for kreft avbildning av biomarkører i mange typer av tumorer [11]. Flere studier har vist at det er mulig å bruke ADC verdi for å forutsi responsen til NCRT i rektale kreftpasienter [12-14]. Men studier av ADC verdi forutsi pCR som et endepunkt etter NCRT er få og resultatene er fortsatt kontroversielt og krever videre undersøkelser [15].
I denne studien, kliniske data av LARC pasienter behandlet med NCRT fulgt med TME i våre sykehus ble samlet og retrospektivt gjennomgått. ADC verdier av pasienter med pCR etter NCRT ble vurdert og analysert med ikke-PCR pasienter for å gi en referanse for å forutsi prognosen.
Materialer og metoder
Pasient utvalg
dette retrospektiv analyse ble godkjent av Fujian Medical University Union Hospital Institutional Review Board (No. 2013KY012). Alle pasienter full informert samtykke før behandling og all informasjon var blitt anonymisert og avidentifisert før sin analyse.
Fra januar 2011 til juli 2013, totalt 265 pasienter med patologisk bekreftet rektal adenokarsinom, hele DWI- MRI forestiller seg, klinisk stadium II til III sykdom (cT3-4 og /eller regional lymph node-positiv), og behandlet med NCRT fulgt av TME ble screenet. Av disse 50 pasientene oppnådde pCR etter NCRT. En annen 50 pasienter uten PCR (ikke-PCR pasienter) ble valgt ut fra de resterende 215 pasienter for komparativ statistisk analyse i den aktuelle studien. Den ikke-PCR pasienter var lik PCR pasienter i kjønn, alder, forbehandling T stadium, forbehandling Clinical N, forbehandling tumor maksimal tykkelse, forbehandling tumor lang-aksen diameter, intervallet mellom CRT og kirurgi, stråling dose på brutto tumorvolum, og kjemoterapi, inkludert samtidige og intensiv kjemoterapi, regimer og sykluser. Forbehandlingen CEA-nivåer var en av de sterke prediktorene for en reaksjon for å NCRT rapportert i vårt tidligere studium [16], og den forbehandling CEA nivå var den eneste signifikante forskjell mellom pCR og ikke-PCR-grupper i denne studien. De kliniske kjennetegn er oppsummert i tabell 1.
Behandling
Alle pasientene ble simulert på en computertomografi (CT) simulator. Definisjonen av det kliniske mål-volum (CTV) og bruttotumorvolum (GTV) ble publisert tidligere. [17] Planleggingen target volum (PTV) ble definert som en ytterligere 1.0cm utenfor rammen av CTV og GTV.
Femti-fire pasienter fikk tre felt (to lateraler med 15 mV og en posterior med 6mV) konforme strålebehandling med en dose resept av 45Gy i 25 fraksjoner til CTV og 5.4Gy i tre fraksjoner økte til GTV. De øvrige 46 pasientene fikk fem felt (6mV) IMRT med dose 45Gy til CTV og 50Gy til GTV i 25 fraksjoner [17].
Alle pasientene fikk samtidig kjemoterapi med en 5-FU-basert regime. Herav ble 84 pasienter administreres med CAPOX regime. Etter gjennomføring av NCRT, ble ett eller to kurs med intensiv neoadjuvant kjemoterapi med en diett av FOLFOX4 eller CAPOX utført på 67 pasienter i løpet av intervallet til TME.
TME ble utført på ca 6-12 uker etter ferdigstillelse av NCRT og minst to uker etter ferdigstillelse av intens neoadjuvant kjemoterapi.
Diffusion-vektet MRI
Alle pasientene fikk MR-røntgen med en 3.0T superledende MRI (Magnetom Trio Tim, Siemens Medical Systems, Tyskland), en uke før starten av NCRT og innen en uke før operasjonen.
En 32-kanals faset array kroppsspole ble brukt som mottakeren spolen. Alle skanninger ble utført med pasienter i liggende stilling på en flat tabletop uten tarm forberedelse eller ta antispasmodic narkotika. MR-protokollen besto av tverr T1-vektet, T2-vektede bilder, 3D-VIBE samt tverr diffusjon vektede MR. Axial DWI bilder ble oppnådd ved bruk av enkeltskudd ekko-planar avbildningsteknikk [TR3900ms, TE40.3ms (b = 50s /mm
2), TE53.8ms (b = 400s /mm
2), TE76. 7ms (b = 800s /mm
2)]. Bilder ble rekonstruert med en 144 × 192 matrise, en skive tykkelse på 5 mm, og et stykke åpning på 1 mm. Den totale oppkjøpet tid for DWI var ca 4-5 minutter.
ADC kartene ble generert fra diffusjon vektede MR-bilder med b-verdiene av 800s /mm
2. ADC-bildene ble analysert og målt på et Leonado arbeidsstasjon. Med henvisning til plassering og morfologiske kjennetegn ved lesjon på høy oppløsning T2WI, DWI, og 3D-VIBE skanning, svulsten ble demonstrert på et relativt lavt signal intensitet (SI) sammenlignet med vanlig tarmen på ADC bilder (b = 800S /mm
2). Ved å ekskludere de nekrotiske eller cystisk deler inne i svulsten, ble tumorområdet på laget der det hadde maksimal tykkelse avgrenset som en region av interesse (ROI). For å gjøre det tettere til ADC-verdien av hele tumoren, ble ADC-verdien på både over og under lagene også målt. Etter CRT, avkastningen av det samme anatomiske beliggenhet i ADC bildene var formet. Dersom svulsten fullstendig forsvunnet etter NCRT og ingen unormale signal kan bli funnet på ADC bildet, den normale tarm på samme sted på det andre bildet, med henvisning til den ROI pre-CRT, ville bli et måleområde (figur 1)
a. Avgrensning av svulsten på en ADC bilde før NCRT. b. Ingen svulst kan bli funnet på T2WI etter NCRT. c. Ta normal tarmen på samme sted som et mål området på grunn av den forsvunnede svulst i ADC bildet etter NCRT
Den prosentvise økningen av ADC verdi (ΔADC%) definert som;. Ble beregnet. Verdien av den prosentvise økningen var en indikator som anvendes for å vurdere virkningen av CRT på endringen av ADC-verdier. Den statistiske indikasjon nøyaktigheten av den prosentvise økningen verdiene ble kvantitativt evaluert av bruk av positiv prediktiv verdi (PPV), negativ prediktiv verdi (NPV), og prediktiv nøyaktighet.
Patologi
Alle tumorreseksjon prøver ble vurdert av to erfarne patologer i henhold til den syvende utgaven av AJCC Cancer Staging Manual [18]. En PCR ble definert som fullstendig tumorregresjon med bare fibrøse vev som gjenstår. Ellers ble tilfellene identifisert som ikke-PCR.
Statistical Analysis
Dataene ble analysert med SPSS programvare, versjon 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Forskjellene i ADC-verdi mellom før og etter NCRT (pre-ADC og post-ADC) og ΔADC% ble testet ved hjelp av Mann-Whitney U-test. Diagnostisk ytelse for å forutsi PCR ble evaluert ved anvendelse av mottaker-drift karakteristikk (ROC) kurve analyse. Under forutsetning av cut-off verdi foreslått av ROC kurve analyse, sensitivitet, spesifisitet, nøyaktighet, positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV) ble beregnet med McNemar test. En tosidig p-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
De gjennomsnittlige pre- og post ADC verdier i alle pasienter, i PCR pasienter, og i ikke- PCR pasientene var henholdsvis 0,899 ± 0,07 og 1,325 ± 0,09 (× 10
-3mm
2 /s), 0,879 ± 0,06 og 1,383 ± 0,11, 0,859 ± 0,04 and1.440 ± 0,10. Forskjellen mellom pre- og post-ADC-verdier hos alle pasienter, PCR pasienter, og ikke-PCR pasientene var statistisk signifikant (tabell 2).
Den pre-ADC verdi var betydelig lavere i PCR pasienter enn i ikke- pCR gruppe (
p
= 0,003, fig 2), mens post-ADC verdi var betydelig høyere i PCR enn i de ikke-PCR pasienter (
p
0,001, figur 3). Den ΔADC% i PCR og ikke-PCR-gruppene var 68% og 48% henholdsvis, med betydelig heterogenitet (
p
0,001)
den midlere pre-CRT ADC-verdien i den. pCR gruppe var betydelig lavere enn i ikke-PCR-gruppen (0,859 ± 0,04 x 10
-3mm
2 /s versus 0,899 ± 0,07 x 10
-3mm
2 /s, p = 0,003).
gjennomsnittlig post-CRT ADC verdi i PCR gruppen var signifikant høyere enn i ikke-PCR-gruppen (1,440 ± 0,10 × 10
-3mm
2 /s vs. 1,325 ± 0,09 × 10
-3mm
2 /s, p. 0,001)
ROC-kurver ble også plottet ved hjelp av pre-CRT ADC verdi og ΔADC. ROC-kurvene viste at cut-off-verdien av den forhånds CRT ADC-verdien var 0,866 x 10
-3mm
2 /s (figur 4). For å diagnostisere en PCR AUC var 0.670 (95% KI 0,563 til 0,777), følsomhet var 0.600, spesifisitet 0.640, PPV 60%, NPV 60%, og nøyaktighet 60%. Cut-off verdi på ΔADC% var 58% (fig 5). Den tilsvarende AUC var 0,856 (95% KI 0,783 til 0,930), sensitivitet 0,800, spesifisitet 0,760, PPV 76,9%, NPV 79,2%, og nøyaktighet for å diagnostisere pCR 78%. Det var en høyere nøyaktighet når vi tar ΔADC% som prediktiv indikator (
p
0,001), detaljert i tabell 3.
ROC kurver viste at cut-off verdien av pre-CRT ADC verdi på det nærmeste punktet til venstre kryss var 0,866 × 10
-3mm
2 /s. Sensitiviteten og spesifisiteten for diagnostisering av pCR var 0.600 og 0.640, respektivt. Og AUC-verdien tangert 0.670 (95% KI 0,563 til 0,777).
cut-off verdien av ADC prosentvis økning verdiene på det nærmeste punktet i venstre hjørnet var 58%. Det tilsvarende følsomhet og spesifisitet for å diagnostisere pCR var 0,800 og 0,760, respektivt. Og AUC-verdien var 0,856 (95% KI 0,783 til 0,930).
Diskusjoner
Dzik-Jurasz hadde først rapportert at DW-MR kan brukes som en bildebehandling biomarkør forutsi respons på kjemoterapi eller kjemoradioterapi i endetarmskreftpasienter [19]. I sin studie, var gjennomsnittlig pre-ADC verdi før kjemoterapi eller kjemoradioterapi var mindre enn gjennomsnittet post-ADC verdi. Den aktuelle studien viste at en økning av ADC verdi etter NCRT hos alle pasienter, PCR pasienter, og ikke-PCR pasienter og forskjellen mellom før og etter behandling var statistisk signifikant.
I tidligere studier var lavere pre-CRT ADC verdi brukes som en prediktor for PCR er ikke avgjørende. Kim [20] og Genovesi [21] hadde rapportert at pre-ADC verdi i PCR gruppen ikke avvike betydelig sammenliknet med ikke-PCR-gruppen. Imidlertid Jung [22] viste at pre-CRT ADC av de histopatologiske respondere var signifikant lavere enn for de histopatologiske ikke-responser (
p
= 0,034). Sun et al. [23] viste at den lave pre-ADC verdi i endetarmskreft korrelert med et godt svar på CRT (
p
= 0,013). I vår studie, pre-CRT ADC verdi i PCR ble betydelig lavere enn ikke-PCR (0,859 ± 0,04 vs. 0,899 ± 0,07,
p =
0,003). Den pre-CRT ADC verdi kan være en potensiell prediktor for PCR reaksjon på NCRT.
Det var en signifikant forskjell mellom pCR gruppen og ikke-PCR gruppe i post-CRT ADC i vår studie. Men DWI i dag brukes i klinikken begrenset bildeoppløsning, noe som kan føre til vanskeligheter i nøyaktig tegne en ROI for en tilbakegang liten svulst, særlig i PCR-gruppen. Det kan være en begrensning for å oppnå en enestående diagnostisk ytelse for å forutsi PCR ved analyse av post-CRT ADC alene [15]. Selv om resultatene fra denne studien tyder på at post-CRT ADC verdi var betydelig høyere, kan det ikke brukes som en potensiell prediktor for PCR, i likhet med hva Intven et al. rapportert [24].
Måling av ADC verdi kan bli påvirket av bildekvalitet, romlig oppløsning på DWI bilder og selv en liten forskjell på størrelsen og plasseringen av ROI (figur 6), og den relative verdien kan være bedre for evaluering enn absoluttverdien. Genovesi et al [21]. rapporterte også at ΔADC% ser ut til å være en pålitelig fremgangsmåte for å skille fra ikke-CR CR pasienter etter CRT hos pasienter med LARC. I denne studien, er ΔADC% i PCR-gruppen var signifikant større enn i de ikke-PCR-gruppen (0,68 vs. 0,48,
p
0,001), noe som viser ΔADC% kan være en prediktor for pCR.
det gjennomsnittlige ADC verdien av den røde ROI og den grønne ROI var 0,801 × 10
-3mm
2 /s og 0,911 × 10
-3mm
2 /s hhv. Forskjellen på absoluttverdien var bare 0,11 × 10
-3mm
2 /s, men forskjellen i relativ verdi oppnådde 13,7%.
I tillegg til den absolutte pre-ADC verdi, post-ADC verdi, og ΔADC%, hadde flere studier rapportert cutoff verdi og prediktiv nøyaktighet ved ROC kurver. Kim et al. [20] har rapportert at de post-CRT-ADC-verdier i PCR-gruppen var signifikant høyere enn de som er i den ikke-PCR-gruppe, hvilket ga en følsomhet på 100% og spesifisitet på 84,6% for å forutsi PCR. Mens den pre-CRT ADC ikke signifikant forskjellig mellom pCR og de ikke-PCR-pasienter. Lambrecht et al. [25] bekreftet at pre-CRT ADC verdi og ΔADC% var signifikant forskjellig hos pasienter med en PCR sammenlignet med pasienter med ikke-PCR. Men etter CRT ADC verdi kunne ikke pålitelig diskriminere PCR fra ikke-PCR pasienter. I en fersk meta-analyse, Xie et al. [26] rapporterte at den prosentvise økningen av ADC verdi hadde høyest diagnostisk ytelse for å forutsi en PCR sammenlignet med pre-ADC og post-ADC.
I kontrast til de tidligere studier, har denne studien 50 PCR pasienter. Vi konstruerte ROC-kurver for PCR prediksjon i henhold til pre-CRT ADC verdi og ΔADC%; cut-off verdiene var 0,866 × 10
-3mm
2 /s og 58%, henholdsvis. Kurven viser at AUC, sensitivitet, spesifisitet, og prediktiv nøyaktighet av pre-CRT-ADC-verdien var 0.670, 0.600, 0.640, og 60%, respektivt. For ΔADC%, de var 0,856, 0,800, 0,760, og 78%, henholdsvis. Det analytisk demonstrerte at en pre-CRT-ADC-verdi som er lavere enn 0,866 x 10
-3mm
2 /s og /eller ΔADC% som er høyere enn 58% synes å være en signifikant indikator på forekomsten av PCR. Vi ytterligere sammenlignet forutsi effekten og funnet ut at ΔADC% er et mer pålitelig prediktiv indikator enn pre-CRT ADC verdi (
p
0,001).
Magnetic resonance imaging (MRI), positronemisjonstomografi-computertomografi (PET-CT), serum carcinoembryogenic antigen (CEA) nivåer, molekylære biomarkører undersøkt ved immunhistokjemi, og genekspresjon profilering er de mest nyttige og effektive diagnostiske metoder for overvåking av lokalavansert endetarmskreft. Diffusion-vektet MR kan være best på å oppdage de dynamiske endringene av endetarmskreft og for å estimere responsen på et tidlig stadium. Genuttrykk profilering og enkeltnukleotidpolymorfi anses å være lovende til å avsløre de underliggende komplekse genetikk av responsen på CRT. På grunn av de fordeler og ulemper ved hver, blir de flere teknologier forventes å bli kombinert i fremtiden for å mer nøyaktig og mer kraftfullt bedømme responsen til NCRT [27,28].
studien har flere begrensninger. For det første er antallet pasienter i studiekohorten liten, og utformingen er en retrospektiv analyse. For det andre, denne studien matchet kontrollpasienter med tilsvarende betingelser for analyse, noe som kan redusere eksperimentelle effektivitet. Tredje, vi har observert og evaluert bare to verdier før og etter NCRT og vi ikke overvåket alle kliniske komponenter: Derfor er det en viss ensidighet til studiet. I fremtiden vil vi bruke en modell med et tilfeldig stort utvalg og dynamiske observasjoner for å gjøre opp for disse manglene i studien.
Konklusjon
DWI-MR-teknologi kan være effekt å forutsi PCR for LARC etter NCRT. Selv om den gjennomsnittlige pre-CRT ADC verdi og ΔADC% er moderat prediktorer for PCR, vil sistnevnte være mer nøyaktig.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Primærdata fra ADC for PlosOne
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153944.s001 plakater (XLS)
