Abstract
Bakgrunn
insulin-like growth factor (IGF) systemet ble dokumentert til å spille en dominerende rolle i neoplasi. Som lungekreft er en av de mest ondartede kreftformer, gjennomførte vi en meta-analyse for å undersøke styrken på sammenhengen mellom sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 nivåer og lungekreft.
Metodikk /hovedfunnene
En systematisk litteratursøk ble gjennomført for å identifisere alle potensielle case-control studier og case-control studier på sirkulerende IGF og IGFBP nivåer. Seks nestet case-control studier (1 043 case fag og 11 472 kontroll deltakere) og åtte case-kontrollstudier (401 case fag og 343 kontroll deltakere) ble inkludert i denne meta-analysen. Felles mål ble beregnet som den inverse variansen veid gjennomsnitt av den naturlige logaritmen av multivariate justert OR med 95% CI’er for høyeste vs laveste nivåene for å vurdere sammenslutning av sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 konsentrasjoner og lungekreft. Standard gjennomsnittlige forskjellen (SMD) ble også beregnet for å angi differansen av de sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 konsentrasjoner mellom den lungekreft tilfelle gruppen og kontrollgruppen. Av de nestede case-kontrollstudier, ORS for de høyeste vs laveste nivåene av IGF-1 og IGFBP-3 var 1,047 (95% KI: [0.802,1.367],
P
= 0,736) og 0,960 ( 95% KI: [0.591,1.559],
P
= 0,868) henholdsvis; og SMDS var -0,079 (95% KI: [-0,169, 0,011],
P
= 0,086) og -0,097 (95% KI: [-0.264,0.071],
P
= 0,258) for IGF-1 og IGFBP-3 henholdsvis. Som til kasus-kontrollstudier, SMDS var 0,568 (95% KI: [-0,035, 1,171],
P
= 0,065) og -0,780 (95% KI: [-1,358, -0,201]
P
= 0,008) for IGF-1 og henholdsvis IGFBP-3.
Konklusjon /Betydning
Inverse foreningen ble vist mellom IGFBP-3 og lungekreft i case-kontroll studier, og det sirkulerende nivået av IGFBP-3 gikk en nedgang i tumorogenesis og utvikling av lungekreft, som foreslo IGFBP-3 en lovende kandidat for biomarkør for lungekreft
Citation. Cao H, Wang G, Meng L, Shen H, Feng Z, Liu Q, et al. (2012) Sammenheng mellom sirkulerende nivåer av IGF-1 og IGFBP-3 og Lung Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (11): e49884. doi: 10,1371 /journal.pone.0049884
Redaktør: Xianglin Shi, University of Kentucky, USA
mottatt: 25. juli 2012; Godkjent: 15 oktober 2012; Publisert: 19.11.2012
Copyright: © 2012 Cao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Provincial Natural Science foundation of Shandong (ZR2010HM067 og ZR2011HM077) og Provincial Science and Technology Development Planning av Shandong (2011GGH21819) .Den finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet .
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
insulin-like growth factor (IGF) system blir sett på som en kompleks multifaktoriell system både fysiologiske og patofysiologiske forhold. Det består av to ligander (IGF-1 og IGF-2), tre cellemembranreseptorer (insulin reseptor (IR), IGF-1-reseptor (IGF-1R) og IGF-2-reseptor (IGF-2R)), og seks høyaffinitets-IGF-bindende proteiner (IGFBP-1 til -6) [1]. Under normale forhold, er nivået av komponentene nå en balanse, slik at IGF aksen kan utføre som en regulator av cellulær proliferasjon, så vel som celleoverlevelse. Mens i tilfelle det opprinnelige beløpet er brutt, spiller det en dominerende rolle i patogenesen, hvorav neoplasi tiden å tiltrekke betydelig interesse. Opprettholde proliferativ signalisering og unndra vekstdemper som er forårsaket av over-uttrykk for vekstfaktorer eller deres reseptorer er nå regnet som kjennetegner kreft [2].
De IGF og IGFBP som hovedsakelig syntetiseres i leveren, i mellomtiden, de også virke korrekt i autokrine og parakrine moduser. IGF-1 har blitt dokumentert å utføre sterk mitogen og anti-apoptotiske virkninger både i normale og kreftceller [3], [4], inkludert lungekreft-cellelinjer [5], [6]. De fleste serum IGF er ikke i frie former, men bonding med IGFBP, hvorav IGFBP-3 er den dominerende medlem [7]. De IGFBP regulere den biologiske tilgjengelighet og aktivitet av IGF ved å øke halveringstider på sirkulerende IGF og kontrollere deres tilgjengelighet for reseptor binding. Utover det, IGFBP-3 virker som en inhibitor eller potensiator av IGF uavhengig av IGF-1-binding. I flere ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) cellelinjer, IGFBP-3 virker som en potent inhibitor av IGF-1 R-signalering ved å interferere med både MAPK og PI-3K /Akt signalveier, noe som resulterer i vekststans og indusering av apoptose [ ,,,0],8].
Ovenfor på, et forhøyet nivå av sirkulerende IGF-1 og /eller et lavere nivå av IGFBP-3 ble relatert til økt risiko for kreft, og dette ble støttet av noen studier i bryst, prostata og kolorektal kreft [9], [10], [11]. For risiko lagdeling, ble de ment å være lovende biomarkører for kreft for tidlig diagnose og prognose. Men praktisk talt var det også noen epidemiologiske studier som viser null assosiasjon mellom sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 nivåer og kreft [12], [13], [14]. Også for lungekreft, flere konklusjoner fra studiene nådde konsistens, men likevel, noen dukket opp motstridende.
På grunnlag av de inkonsekvente resultater, vi utførte en meta-analyse forventer å undersøke styrken på sammenhengen mellom sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 nivåer og lungekreft.
Metoder
datainnsamling og utvalgskriterier for Meta-analyse
Et litteratursøk var utført på PubMed, Medline, Embase og ISI Web of Knowledge bruke begrepene: «insulin-like growth factor-1» «insulin-like growth factor binding protein-3» «lungekreft» «serum» med alle mulige kombinasjoner. Alle potensielt kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble sjekket for andre relevante artikler. Artikler og bibliografier andre relevante artikler identifisert ble inspisert manuelt for å finne flere kvalifiserte studier. Inklusjonskriteriene i meta-analysen var som følger: 1) prospektive kohortstudier, nested case-control studier og case-control studier publisert før august 2012; 2) artikler inneholdt data om sirkulerende IGF-1, IGFBP-3, og risikoen for lungekreft; 3) den mest informative artikkelen når flere artikler ble publisert av de samme forfatterne eller grupper. Følgende artikler ble ekskludert: 1) artikler uten originaldata; 2) artikler mangler data eller inneholder data upassende for meta-analyse; 3) kasuistikker og 4) overlappende artikler eller kopiere data. Alle potensielt relevante artikler ble gjennomgått av to etterforskere uavhengig, og den endelige avgjørelsen ble gjort avhengig av korrespondanse av etterforskerne.
A. Odds ratio med tilsvarende 95% CI’er av sirkulerende IGF-1 nivå på individuelle studier og samlede data for de nestede case-kontrollstudier. B. odds ratio med tilsvarende 95% CI’er av sirkulerende IGFBP-3 nivå på individuelle studier og samlede data for de nestede case-kontrollstudier. C. Standard bety forskjeller med tilsvarende 95% CI’er av sirkulerende IGF-1 nivå på individuelle studier og samlede data for de nestede case-kontrollstudier. D. Standard bety forskjeller med tilsvarende 95% CI’er av sirkulerende IGFBP-3 nivå på individuelle studier og samlede data for de nestede case-kontrollstudier.
A. Standard gjennomsnittsdifferanser med tilsvarende 95% CI’er av sirkulerende IGF-1 nivå på individuelle studier og samlede data for de case-kontrollstudier. B. Standard bety forskjeller med tilsvarende 95% CI’er av sirkulerende IGFBP-3 nivå på individuelle studier og samlede data for de case-kontrollstudier.
Data Extraction
Data utvinning og kvalitetsvurdering ble utført uavhengig av to etterforskere ved hjelp av en standardisert protokoll og dataregistrering form. Og informasjonen ble undersøkt og pådømt selvstendig etter å ha blitt trukket ut og vurderes.
I alt 1 798 artikler ble hentet etter første søk i PubMed, Medline, Embase og ISI Web of Knowledge. Som vist på fig. 1, seks nestet case-control studier [15], [16], [17], [18], [19], [20] (tabell 1) og åtte case-control studier [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26] (to artikler inneholdt to studier som passet våre behov henholdsvis) (tabell 2) møtte kriteriene beskrevet i forrige avsnitt. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: navnet på den første forfatter, utgivelsesår, års oppfølging, region av studiene, mener alder, kjønn av tilfellene, patologisk type, assey metoder for IGF-1 og IGFBP- 3, antall case og kontrollgruppene, gjennomsnitt og standardavvik (SD) av IGF-1 og IGFBP-3, odds ratio (OR) for høyeste vs laveste nivåene og den tilsvarende 95% konfidensintervall (KI), justeringsfaktorer samt andre detaljer er beskrevet i artiklene.
Statistiske analyser
Absolutt, er en nestet case-control studie består av fag samplet fra en samlet epidemiologisk prospektiv kohortstudie der prøvetaking avhenger sykdomsstatus, det vil si sammenligner det eksponeringer i tilfelle pasienter (pasienter i kohorten som utvikler sykdom) og et utvalg av individer i kohorten som ikke har utviklet sykdommen; case-control studien er en retrospektiv studie hvor pasienter som allerede har en viss tilstand er i forhold til folk som ikke [27], [28], [29]. Med andre ord, ble blodprøver av de nestede case-control studier oppsamlet ved begynnelsen av undersøkelsene, som er, IGF-1 og IGFBP-3 konsentrasjoner indikerte tilstand av tilfellene flere år før den detekterbare svulst først; mens blodprøver av de case-kontrollstudier ble samlet etter at sakene ble definitivt diagnostisert som lungekreftpasienter. Som et resultat, har vi antatt at disse indre miljø i de tilfellene var av forskjellige forhold ved de to trinn når blodprøver ble samlet, så vi behandlet data separat for å finne noen forskjell om det fantes.
Når det gjelder de nestede case-control studier, brukte vi justert OR med 95% CI’er for høyeste vs laveste nivåene som rektor effektivt tiltak. Felles mål ble beregnet som den inverse variansen veid gjennomsnitt av den naturlige logaritmen av multivariate justert OR med 95% CI’er for høyeste vs laveste nivåene for å vurdere sammenslutning av sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 konsentrasjoner og lungekreft. Standard bety forskjellen (SMD) ble også beregnet for å angi differansen av de sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 konsentrasjoner mellom den lungekreft tilfelle gruppen og kontrollgruppen.
I de tilfelle kontrollstudier, bare vi vedtatte midler og SDS som brukes tiltaket for å vurdere de sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 konsentrasjoner mellom lungekreft saken gruppen og kontrollgruppen fordi ORS ikke ble gitt i de fleste studier.
heterogenitet mellom studiene ble evaluert av I-squared (
I
2
) statistikk [30]. Disse indeksene vurdere hvor mange prosent av variasjonen på tvers av studier som kan henføres til heterogenitet i stedet sjansen. Statistiske heterogenitet ble betraktet som signifikant når
I
2
50%. En
I
2
verdi 50% for
I
2
statistikken indikerer en mangel på heterogenitet blant studiene, så den samlede OR estimat av hver studie ble beregnet ved den faste effekter modellen (Mantel-Haenszel metode) [31]. Eller annet, tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) ble brukt [32].
«la en ut» sensitiv analyse [33] ble utført ved hjelp av
I
2
50% som kriterier for å evaluere de sentrale studiene med betydelig innvirkning på mellom-studie heterogenitet. Publikasjonsskjevhet ble estimert ved hjelp Egger er regresjon asymmetri test [34]. En analyse av innflytelse ble gjennomført [35], som beskrev hvordan robust oppsamlede estimator var å fjerne individuelle studier. En person studie ble mistenkt for overdreven innflytelse, hvis poenget estimat av sin utelatt analyse løy utenfor 95% CI av den kombinerte analysen. Alle rapporterte
P
verdiene var tosidig med betydning satt til 0,05. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata 11.0 (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA).
Resultater
nøstet pasient-kontroll-studier
Seks nestet case-kontrollstudier ble til slutt valgt i denne meta-analysen. Alle studiene samlet ble et totalt antall på 1 043 case fag og 11 472 kontroll deltakere inkludert. Fire artikler tilbudt midler og SDS til de sirkulerende konsentrasjoner av IGF-1 og IGFBP-3, og utgjør 682 saks fag og 1 623 kontroll deltakerne ble inkludert.
Med hensyn til den sirkulerende IGF-1-konsentrasjonen og kreftrisiko lunge, har første meta-analyse viser at det var på ingen signifikant økt risiko med OR av 1,047 (95% KI: [0.802,1.367],
P
= 0,736) for den høyeste vs laveste nivåer av IGF-1 (fig. 2A). SMD av de fire artiklene viste ingen statistisk forskjell mellom sak og kontrollgruppen med SMD av -0,079 (95% KI: [-0.169,0.011],
P
= 0,086) (figur 2C.).
Når det gjelder forholdet mellom sirkulerende IGFBP-3 konsentrasjon og kreftrisiko lunge, den samlede OR 0.960 (95% KI: [0.591,1.559],
P
= 0,868) (fig. 2B) så vel som til SMD -0,097 (95% CI: [-0.264,0.071],
P
= 0,258) (fig. 2D) ble beregnet lik den til IGF-1. Den statistiske styrken var ikke sterk nok til å demonstrere sammenhengen mellom IGFBP-3 konsentrasjon og risikoen for lungekreft.
kasus-kontrollstudier
Åtte case-kontrollstudier ble involvert i denne meta-analysen, hvorav åtte inkluderte midler og sikkerhetsdatablad av sirkulerende konsentrasjon av IGF-1, det vil si, ble til sammen 401 case fag og 343 kontroll deltakere inkludert. Den sirkulerende konsentrasjon av IGFBP-3 ble nevnt i fem studier, det vil si 323 case fag og 273 kontroll deltakerne ble involvert.
For å undersøke sirkulerende IGF-1-konsentrasjonen og risikoen for lungekreft, SMD 0,568 (95% KI: [-0,035, 1,171],
P
= 0,065) (fig. 3A) ble beregnet med de midler og SDS leveres i artiklene. Statistisk sett er det ingen forskjell mellom saken og kontrollgruppen sett
Når det gjelder forholdet mellom sirkulerende IGFBP-3 konsentrasjon og risiko for lungekreft, vi også beregnet SMD -0,780 (95% KI:. [-1,358 , -0,201],
P
= 0,008) (fig. 3B) med midler og SDS leveres i artiklene. Vi kunne se inverse forholdet mellom sirkulerende konsentrasjon av IGFBP-3 og risikoen for lungekreft.
IGF-1 og IGFBP-3 i nøstet pasient-kontroll-studier og case-control studier
I begge nestet case-control studier og case-kontrollstudier, de samlede resultatene viste ingen statistisk forskjell mellom de konkrete fag og kontroll deltakerne for de sirkulerende nivåer av IGF-1, som indikerer sirkulerende nivåer av IGF-1 var begge i normal spenner på tilsvarende tid. Når det kom til de sirkulerende IGFBP-3 nivåer, ble ingen forskjell vist mellom de konkrete fag og kontroll deltakerne i nestet case-kontrollstudier, men at av lungekreftpasienter «var betydelig lavere enn kontroll deltakerne «i case- kontrollstudier. Sirkulasjons IGFBP-3 status oppdaget år før diagnosen lungekreft var innenfor normalområdet; imidlertid den sirkulerende IGFBP-3 status av de bekreftede lungekreftpasienter var lavere enn normalområdet. Tydelig at de sirkulerende IGFBP-3 nivåer av lungekreftpasienter ble vist, selv om vi ikke kunne definere mønster og varigheten av nedgangen.
Sensitive Analyse og publikasjonsskjevhet analyse
«la en ut «sensitive analyser ble utført ved hjelp av
i
2
50% som kriterier for å evaluere de sentrale studiene med betydelig innvirkning på mellom-studie heterogenitet. De sammenslåtte ORS og SMDS ble ikke vesentlig endret etter at sensitive analyser.
I Egger er regresjon asymmetri test, var det ingen bevis for publikasjonsskjevhet av IGF-1 og IGFBP-3 i nestede case-kontrollstudier og IGF-1 i kasus-kontrollstudier. Men IGFBP-3 i kasus-kontrollstudier ble testet for å ha publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
De samlede resultatene fra meta-analysen viste ikke tegn til forholdet mellom sirkulerende konsentrasjoner av IGF-1 og IGFBP-3 og lungekreft i nestet case-kontrollstudier. Resultatet var i samsvar med de fleste av de nestede case-kontrollstudier som inngår i denne meta-analysen. Skjønt London, S. J. et al. erklærte at personer med høyere serumnivåer av IGFBP-3 var på redusert risiko for lungekreft fra en prospektiv studie av menn i Kina [16], de samlede data viste ikke avslørende av funksjon av høy sirkulerende IGFBP-3 nivå til redusert risikoen for lungekreft. Det indikerte at verken sirkulerende nivået av IGF-1 eller som av IGFBP-3 kan fungere som langsiktig (oppfølgingsperioden var alle mer enn fem år, og noen enda mer enn tjue år i prospektive studier vi inkludert i denne meta-analyse) prediktor for lungekreft.
Tilsvarende er meta-analyse viste ingen sammenheng mellom den sirkulerende IGF-1-nivå og lungekreft i tilfelle kontrollstudier skjønt den midlere verdi av sirkulerende konsentrasjon av IGF- en av saks fag var høyere enn den til kontrollgruppen i flere studier som er involvert i den meta-analyse [24], [26], [36]. Men den sirkulerende konsentrasjon av IGFBP-3 ble vist å assosiere med omvendt lungekreft. I et annet ord, ble de lungekreftpasienter statistisk vist å ha lavere nivåer av sirkulerende IGFBP-3 sammenlignet med kontroll deltakere, som foreslo IGFBP-3 en lovende kandidat for biomarkører for lungekreft.
Hva mer, forskjellen mellom de nestede case-control studier og case-control studier uthevet vår varsel. Den sirkulerende IGFBP-3 konsentrasjoner av blodprøver tatt år før påvisbar lungekreft var ingen forskjell med den for kontrolldeltagere (personer som er involvert i den prospektive studier uten lungekreft inntil endepunktet av studiene); mens, når det kom til case-kontrollstudier, de sirkulerende IGFBP-3 konsentrasjoner av blodprøver fra de definitivt diagnostisert lungekreftpasienter var betydelig lavere enn for kontroll deltakere. Selv om resultatene ble oppnådd fra forskjellige populasjoner, spekulert vi at IGFBP-3 nivå gikk en nedgang under prosessen med tumorogenesis og utvikling og bemerkelsesverdig fall i det sirkulerende IGFBP-3-nivå kan bli detektert i løpet av den raskt utvikler perioden av tumorogenesis. Dette resultatet ekko hypotesen vi har nevnt før til en viss grad. Vi antok at det ville være en tenkelig tidspunkt at konsentrasjonen av sirkulerende IGFBP-3 kunne deltaker i å hjelpe oss å skille status for folk i høy risiko for lungekreft og lave lungekreft risikogrupper. Videre forskning bør gjennomføres med vekt på større studier, sammenslåtte analyser, analyser av kreft subtype, forbedret eksponeringsvurdering, bedre og standard design kategorier, og mulige mekanismer for å underbygge antagelsen.
Potensialet insuffisiens av denne meta-analysen var at studier design og assey metoder for serum IGF-1 og IGFBP-3, så vel som andre risikofaktorer ikke ble standardisert. De ikke-standardiserte assey metodene var den viktigste årsaken til heterogenitet mellom studiene. Så vi brukte OR med 95% CI’er for høyeste vs laveste nivå med de mest justeringsfaktorer som rektor effektive tiltaket hvis de opprinnelige artiklene levert for å oppveie insuffisiens som mulig som vi kunne. Videre, for å identifisere om langtidslagring av blodprøvene vil påvirke konsentrasjonen av IGF, Morris, J. K. et al. utført et eksperiment for å teste konsentrasjoner av IGF begge prøver samlet før 1982, som er lagret ved -40 ° C og prøver samlet i 2003. deri, var median nivåene av blodprøver før 1982, sammenlignet med median av blodprøver i 2003 var 1% (95% KI: [-12%, + 25%]) høyere for IGF-1 (
P
= 0,66), viser at langtidslagring (over 20 år) av serum ved -40 ° C forandret seg ikke nivåene av IGF-1 [20]. Så vi vurderte at konsentrasjonene av IGF-1 og IGFBP-3 i serum med langtidslagring var troverdig.
Sirkulasjons IGF-1 og IGFBP-3 absorbert synspunkt av mange forskere for deres store potensial. Det har vært satset ventet å bevise den kliniske betydningen av sirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 i kreft etter evidensbaserte metoder [37], [38], [39], [40], [41], [42], blant annet lungekreft er et fantastisk vesen [43], [44]. Med presise statistiske metoder og flere studier som inngår i, fikk vi overbevisende resultater som den sirkulerende IGFBP-3 nivået ble omvendt assosiert med lungekreft i kasus-kontrollstudier. Praktisk talt, kan målinger fra kasus-kontrollstudier reflektere svulst markør status snarere enn ekte risikovurdering. Det ga hopely base for å oversette laboratoriet indikator i klinisk setting som en svulst markør. Videre ble en nedgang på IGFBP-3 under tumorogenesis utledes gjennom våre resultater.
