Abstract
Mål
genetiske varianter som regulerer vertens immunsystem kan bidra til mottakelighet for utvikling av magekreft. Lite er kjent om rollen til det medfødte immunity- og non-Hodgkin lymfom (NHL) -relaterte gener for magekreft risiko. Dette nøstet pasient-kontroll-studie ble utført for å identifisere kandidatgener for magekreft risiko for fremtidige studier.
Metoder
I Discovery fase, 3.072 SNPs i 203 medfødt immunity- og 264 NHL-relatert gener ved å opplyse GoldenGateTM OPA Panel ble analysert i 42 matchet case-control sett valgt fra den koreanske Multisenter senter~~POS=TRUNC Cancer Cohort (KMCC). Seks betydelige SNPs i fire medfødt immunitet (
DEFA6, DEFB1, JAK3, etter og
ACAA1
) og 11 SNPs i ni NHL-relaterte gener (
INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, Chuk, CD79B, etter og
CLDN9
) med en permutert
p
-verdi 0,01 ble gjen genotypede i Replication fase blant 386 tilfeller og 348 kontroller. Odds ratio (ORS) for magekreftrisiko ble estimert justert for alder, røykestatus, og
H. pylori Hotell og CagA sero-positivitet. Oppsummert ORS i den totale studiepopulasjonen (428 tilfeller og 390 kontroller) er presentert ved hjelp av pooled- og meta-analyser
Resultater
Fire SNPs hadde ingen heterogenitet på tvers av fasene. I meta analyse,
DEFA6
rs13275170 og
DEFB1
rs2738169 hadde både en 1,3 ganger høyere odds ratio (OR) for magekreft (95% CI’er = 1,1-1,6, og 01.01 til 01.05, henholdsvis) .
INSL3
rs10421916 og rs11088680 hadde redusert både en 0,8-fold OR for magekreft. (95% CI’er = 0,7 til 0,97, og 0,7-0,9, henholdsvis)
Konklusjoner
Våre funn tyder på at visse varianter i det medfødte immunforsvar og NHL-relaterte gener påvirker magekreftrisiko, kanskje ved å modulere infeksjon-betennelse-immunitet mekanismer som gjenstår å bli definert
Citation. Park SK, Yang JJ , Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) medfødt immunitet og Non-Hodgkins lymfom (NHL) relaterte gener i en Nøstet case-control studie for Gastric Cancer Risk. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10,1371 /journal.pone.0045274
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: Mai 10, 2012; Akseptert: 14. august 2012; Publisert: 21.09.2012
Copyright: © Park et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av en bevilgning fra Basic Science Research program gjennom National Research Foundation of Korea finansiert av departementet for utdanning, vitenskap og teknologi [2009-0066258] og ved BRL (Basic Research Laboratory) program gjennom National Research Foundation of Korea finansierte av departementet for utdanning, vitenskap og teknologi [2011-0001564]. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den nest vanligste årsaken til kreftdød i verden [1] med en markert geografisk og etnisk variasjon i forekomst og dødelighet [2].
Helicobacter pylori product: (
H. Pylori
) infeksjon, identifisert av International Agency for Research on Cancer (IARC) som en magekreftfremkallende, er en bevist årsaksfaktor for magekreft [1], [2]. Likevel har noen epidemiologiske studier har rapportert til tross for et høyt
H. pylori
prevalens, forekomsten av magekreft er lav i enkelte asiatiske og afrikanske populasjoner, kjent som det asiatiske /afrikanske gåte [3], [4]. Dette gåte kan skyldes andre risikofaktorer knyttet til forskjeller i individuell mottakelighet for magekreft.
I
H. pylori
infeksjoner, oppstår kronisk gastrisk inflammasjon og fører til en immunrespons som omfatter normal (dvs. medfødt immunitet) og unormale immunresponser som vanligvis forekommer i ikke-Hodgkins lymfom (NHL) [5] – [8]; og disse prosessene føre til atrofisk gastritt, etterfulgt av metaplasi og dysplasi, og til slutt koble til utvikling av magekreft [5] – [8]. Dermed antas det at normale immunresponser utløst av
H
.
pylori
infeksjon kan være koblet til unormale immunresponser i en direkte og /eller indirekte måte, og til slutt, kan bestemme det endelige utfallet som adenokarsinom i ventrikkel, lymfom og andre kreftformer.
Gitt at 1) en person genom er en faktor for den individuelle responsen; og 2)
H. pylori
infeksjon i mage vev fører til betennelse som i sin tur induserer normale /abnormale immunresponser, gener som koder proteiner knyttet til verts normal og /eller unormal immunitet kan være av betydning for den individuelle responsen til magekreftrisiko. Flere epidemiologiske studier har vist at gener relatert til vertens immunrespons spille en avgjørende rolle i mage karsinogenese: 1) proinflammatoriske verts genotyper indusert hypochlorhydric /atrofisk svar på mage
H. pylori
infeksjoner, som utvikler seg til noncardia adenokarsinom i ventrikkel [6]; 2) en genetisk variant av
TLR9, etter som spiller en viktig rolle i det medfødte immunsystemet, var signifikant assosiert med
H. pylori
indusert premaligne mage endringer [7]; 3)
TLR4
Asp299Gly kan være en genetisk utsatt faktor for mageslimhinnen-assosiert lymfoid vev (MALT) lymfom [8]; og 4)
CD14
genetiske varianter synes å være involvert i utviklingen av mage MALT lymfom [9].
Basert på bevisene, vi en hypotese om at genetiske varianter i normal immunrespons ( dvs. medfødt immunitet relaterte gener) og normal immunrespons (dvs. NHL relaterte gener) kan påvirke magekreftrisiko ved å modulere individuelle resistens forskjeller. For å evaluere vår hypotese, gjennomførte vi en to-trinns genetisk analyse inkludert: 1) Discovery fase for å utforske de 1536 SNPs i 203 medfødt immunitet gener og 1536 SNPs i 264 NHL relaterte gener ved hjelp av Golden (Illumina) oligonukleotid basseng analyse (OPA) og 2) Replication fase som ytterligere analysert de mest betydelige SNPs i Discovery fase.
Materialer og metoder
forsøkspersonene
Forsøkspersonene ble valgt fra den koreanske Multi-senter Cancer Cohort (KMCC) i denne populasjonsbasert nested case-control studie. Utformingen og prøvetaking strategien til KMCC er blitt beskrevet i detalj et annet sted [10] – [12]. Kort, 1993-2004, ble totalt 19,688 deltakere rekruttert fra fire urbane og rurale områder i Korea. Alle deltakere 1) signert et informert samtykkeskjema før vi går i kullet; 2) fullført detalj standardiserte spørreskjemaer ved personlig intervju; 3) donerte blod- og urinprøver; og 4) ble passivt fulgt opp gjennom rekord bindinger til den nasjonale dødsattesten, helseforsikring medisinske poster databaser og det nasjonale kreftregister.
I desember 2001 totalt 100 hendelsen magekrefttilfeller ble nylig identifisert i henhold til internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer 10. revisjon (ICD-10, C16). Av dem ble 42 saker og 42 matchede kontroller etter alder, kjønn, påmelding området, og i år er inkludert i Discovery fase og hell genotypede med Golden (Illumina) oligonukleotid basseng assay (OPA) paneler. I Replication fase ble studiepopulasjoner valgt som følger: 1) i henhold til samme metodikk for case ascertainments nevnt ovenfor, ble 199 magekrefttilfeller i tillegg definert fra KMCC i desember 2008 og matchet 01:01 til kontrollene i henhold til alder ( ± 5 år), kjønn og innmelding år; 2) ved Chungnam universitetssykehus og Hanyang Universitets GURI Hospital, ble 189 nydiagnostiserte magekrefttilfeller rekruttert fra mars 2002 til september 2006. De ga skriftlig informert samtykke og blodprøvene ved diagnosetidspunktet eller før magekreft kirurgi; og 3) totalt 189 community-baserte kontroller matchet etter alder (± 5 år), ble sex og innmelding år tilfeldig valgt fra KMCC. Av de 388 kasus-kontroll kampene ble to saker og førti kontroller eliminert på grunn av dårlig genotyping hastighet og genomisk DNA-nivå. Til slutt ble 386 tilfeller og 348 kontroller analysert i Replication fasen.
I tillegg basert på serologi-basert gjenkjenning,
H. pylori
infeksjon og CagA /Vaca seropositive ble evaluert blant alle forsøkspersonene som inngår i begge faser. Bruke immunoblot analyse Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore) som sikrer høy følsomhet (99% for begge
h.pylori Hotell og CagA seropositive) samt spesifisitet (98% for
H . pylori Hotell og 90% for CagA seropositive) blant den koreanske befolkningen [13], ble serumprøver analysert og henger i samsvar med produsentens anvisninger. Gitt at CagA produserende
H. pylori
er signifikant assosiert med økt risiko for magekreft,
H. pylori Hotell og CagA seropositive ble behandlet som potente kovariater for magekreft og justert for i de statistiske modellene.
Etikk erklæringen
De studieprotokoller av KMCC og den genetiske studien ble godkjent av de institusjonelle gjennomgang styrene i Seoul National University Hospital (H-0110-084-002, og C-0603-161-170, henholdsvis). I tillegg ble sykehusbasert ventrikkelkreftstudien godkjent av Institutional Review Board of Hanyang universitetssykehus (IRB no.2003-4). Alle deltakerne i studien undertegnet et informert samtykkeskjema før vi går i studiene.
SNP Utvalg og Genotyping
I Discovery fase ble Illumina Golden ™ OPA Panel utformet med 203 medfødt immunitet og 264 NHL relatert kandidatgener som bruker SNPs i SNP500Cancer prosjektet (https://snp500cancer.nci.nih.gov) med kjente re-sekvensdata og gen relaterte kreftfremkallende mekanismer [14]. Med fokus på en region som var 20 kb 5 «for transkripsjonsstart (ekson 1) og 10 kb 3» til enden av den siste exon (N) for hver kandidat-gen, ble kandidat SNP’er preliminær skjermet. Etter dette ble Tag SNPs valgt fra designable sett av SNPs som var en del av den internasjonale HapMap Project (https://www.hapmap.org/index.html) og i senere iterasjoner, brukte vi TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) i henhold til følgende kriterier: 1) mindre allel frekvens (MAF) og 0,05; 2) utforming poengsum = 1,1; og 3) r
2 0,8 cut-off ved hjelp dbSNP fra HapMap kaukasisk (CEU) (data ikke vist). Omtrent 55% av SNP ble plassert i intronene, 22% i promotorene (flankerende region, UTR), 15% 3 «til stoppkodonet (STP), og 9% i eksonene; blant SNPs som lå i ekson, 73% var synonymt og 27% var nonsynonymous endringer [15].
Blant de 1536 SNPs tildelt medfødt immunitet relaterte gener, 384 SNPs ble ekskludert på grunn av en MAF 0,0001 (1 SNP), monomorphism (162 SNPs), og analyseproblemer (71 SNPs). For NHL-relaterte panel, fjernet vi 396 SNPs med en HWE
p
-verdi 0,0001 (2 SNPs), en MAF 0,05 (143 SNPs), analyseproblemer (50 SNPs), og monomorphism (201 SNPs). Til slutt, den statistiske analysen inkluderte 1,151 SNPs i det medfødte immun panel og 1140 SNPs i NHL-panelet for 42 kasus-kontrollsett matchet etter alder, kjønn, område, og påmelding år.
Genotyping ble utført ved hjelp av genomisk DNA hentet fra perifert blod med Gentra Puregene Blood Kit (Gentra, Minneapolis, USA) i kjernen Genotyping Facility (CGF) av divisjon for Cancer Epidemiology og genetikk, National Cancer Institute. I denne studien genotype ferdigstillelse på genomiske DNA-prøver oversteg 95%.
For Replication fase, seks SNPs av fire gener i medfødt immunitet genet panel (
DEFA6
rs2738120,
DEFB1
rs2702829,
DEFA6
rs13275170,
JAK3
rs2286662,
DEFB1
rs2738169, og
ACAA1
rs2239621) og 11 SNPs av ni gener i NHL panel (
INSL3
rs10421916,
CHMP7
rs7463256,
BCL2L11
rs686952,
TNFRSF8
rs755398,
INSL3
rs11086080,
RAD50
rs17772583,
CASP7
rs11196422,
Chuk
rs2230804,
CD79B
rs2003549,
CLDN9
rs11862306, og
TNFRSF8
rs641941) ble valgt i samsvar med følgende kriterier: SNP’er med 1) en permutert
p
-verdi 0,01; og /eller 2) Benjamini-Hochberg falske funnrate (BH-FDR) korrigert
p
-verdier 0,2 på de mest betydelige SNPs av alle genene i Discovery fase. Genotyping ble utført ved hjelp av Illumina VeraCode Golden analysen med BeadXpress i henhold til produsentens instruksjoner (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. For å sikre påliteligheten av genotyping metoder i de to fasene, ble 188 prøver genotypet to ganger ved hver metode. Den samstemmighet var 98,4%. To saker og førti kontroller med utilstrekkelig DNA eller en genotyping takst. 90% ble ekskludert
Statistical Analysis
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollgruppen ble evaluert ved hjelp av chi kvadratet test eller Fishers eksakte test med en cut-off nivå av HWE 0,0001. Valgte ble undersøkt ved hjelp av χ
2 for kategoriske variabler og
t
tester for kontinuerlige variabler. Vi har evaluert sammenhengen mellom individuelle SNPs og magekreftrisiko basert på både rå og permutert
p
-verdier som ble beregnet ved hjelp av Likelihood ratio test (LRT) med en grad av frihet i trenden (additive) modell . Trenden testen går ut en doseresponseffekt (dvs. lineær effekt) med et økende antall variant alleler. Permutert
p
-verdier ble anslått av 10.000 permutasjon tester. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) ble estimert ved hjelp av logistisk regresjonsmodell justert for alder, røyking status (ja
vs.
Nei),
H. pylori
smittsomhet, og CagA virulente faktorer (positive
vs.
negativ) som påstås risikofaktorer for magekreft selv om variablene ikke var signifikante i våre data. Når data er sparsom og asymptotiske tilnærmelser basert på logistiske regresjonsmodeller er upålitelige, bør eksakt slutning vurderes [17]. Dermed, hvis genotype frekvensen i enten tilfeller eller kontrollene var mindre enn 10% (N = 4), eksakt logistisk regresjonsanalyse ble utført for å beregne ORS og 95% CIS.
For å unngå falske assosiasjoner med falsk positive resultater, valgte vi alle SNPs med de mest betydningsfulle
p
-verdi for hvert gen, og Benjamini-Hochberg falske funnrate (BH-FDR) korrigert
p
-verdier på hver SNP ble beregnet i henhold til det antall gener [18]. Vi valgte først og fremst betydelige SNPs med en permutert
p
-verdi 0,01 og en BH-FDR
p
-verdi. 0,2
I Replication fasen, den mest betydningsfulle SNPs identifisert i Discovery fase ble re-evaluert. Basert på additiv eller recessive modeller, ble magekreft risiko estimeres ORS og 95% CI’er bruker logistisk regresjonsmodell justert for de samme kovariater nevnt ovenfor. For å oppsummere resultatene fra Discovery og replikering fasene, ble pooled- og meta-analyser utført. Bruke fast effekt modellen, oppsummert ORS og 95% konfigurasjons ble beregnet. I tillegg ble heterogenitet i begge studier evaluert av Cochran Q statistikken [19].
Alle statistiske analyser ble utført med den Plink programvareversjon 1,06 (https://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) og SAS programvareversjon 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina).
Resultater
Vesker og kontroller var sammenlignbare i alder,
H. pylori
infeksjon, CagA /Vaca seropositive, drikker status, og magesår historie. En marginalt betydelig og signifikant forskjellig distribusjon for sigarettrøyking mellom saker og kontroller ble observert i Replication og Poolede analyser (tabell 1).
genotypefrekvensene for alle SNPs ikke avviker fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) (
p
0,0001).
i Discovery fase Seks SNPs i fire gener (
DEFA6, DEFB1, JAK3
, og
ACAA1
) blant 1152 SNPs valgt fra medfødt immunitet relaterte gener og 11 SNPs i ni gener (
INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11, etter og
CLDN9
) blant 1,104 SNPs i 246 NHL-relaterte gener var signifikant assosiert med mage kreftrisiko i henhold til permutert
p
-verdier (
p
0,01). Korrigert for multiple sammenligninger, bare to SNPs,
DEFA6
rs2738120 og
DEFB1
rs2702829, forble marginalt signifikant for magekreft (FDR = 0,08 og FDR = 0,08, henholdsvis), som viste en økt risikoen for magekreft (OR [95% CI] = 4,1 [01.06 til 10.04] og 2,9 [01.03 til 06.01], henholdsvis). Av NHL-relatert gen panel, en SNP i ni gener forble marginalt signifikant (FDR-BH
p
verdi = 0,09);
INSL3
rs10421916 var assosiert med en signifikant redusert for magekreft (OR [95% CI] = 0,6 [0,3 til 0,97]) (tabell 2).
I den kombinerte analysen (dvs. samlet og meta-analyser) som inkluderte oppdagelsen og Replication faser, to SNPs,
DEFA6
rs13275170 og
DEFA1
rs2738169 i medfødt immunitet gener og
INSL3
rs10421916 og rs11086080 i NHL-relaterte gener forble signifikant assosiert med risiko for magekreft (meta OR = 1,3 [95% KI: 1,1-1,6]; meta OR = 1,3 [95% KI: 1,1-1,5]; meta OR = 0,8 [ ,,,0],95% KI: 0,7 til 0,97]; meta OR = 0,8 [95% KI: 0,7-0,9], henholdsvis). Det var ingen heterogenitet på tvers av analysene (Cochran Q test,
p
0,05). (Tabell 3)
Diskusjoner
En to-trinns genetisk assosiasjon studere med 1536 SNPs i 203 medfødt immunitet relatert (dvs. den normale immunresponsen relatert) gener og 1536 SNPs i 264 NHL-relatert (dvs. unormal immunrespons relatert) gener ble gjennomført for å identifisere varianter i medfødt immunitet og NHL-relaterte kandidat gener assosiert med magekreft. I Discovery fase seks SNPs i fire medfødt immunitet gener (
DEFA6, DEFB1, JAK3
, og
ACAA1
) og 11 SNPs i ni NHL-relaterte gener (
INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11, etter og
CLDN9
) var signifikant assosiert med magekreft (permutert
p
0,01); og etter BH-FDR test for genene i 42 sett med saker og kontroller,
DEFA6 Hotell og
DEFB1
i medfødt immunitet genet panel og
INSL3
i NHL -relaterte gen panel var signifikant assosiert med magekreft (BH-FDR
p
0,1). I Replication genotyping fase med flere kasus-kontrollsett og i meta og sammenslåtte analyser,
DEFA6, DEFB1
, og
INSL3
fortsatt var signifikant assosiert med magekreft risiko uten heterogenitet over faser.
DEFA6 plakater (defensin alpha 6, Paneth celle-spesifikke) og
DEFB1 plakater (defensin beta 1), som tilhører de defensin familiemedlemmer, består av seks menneskelige beta defensins (hBD1-hBD6) og to humane alfa-defensins (HD5-HD6) og spiller en avgjørende rolle i vertsforsvarsmekanisme, spesielt i forhold til antimikrobiell aktivitet og cytotoksisitet av nøytrofile [20], [21]. Defensins induserbare av betennelse eller infeksjoner kan motstå bakteriell kolonisering på epitel overflater, inkludert gastrointestinal epitel [22] – [24]. Spesielt binder defensin lipopolysakkarid på
H. pylori
cellevegg og defensin-
H. pylori
kompleks aktiverer NF-kB signaltransduksjonsbane for magekreftutvikling [25]. Nyere studier indikerte defensins involvert i kreftutvikling ble uttrykt i forskjellige humane tumorer inkludert magekreft [26] – [28]. Som en av de potensielle agenter for magekreftutvikling, kan defensins samhandle med
H. pylori
infeksjon for både motstand og beskyttelse, og deres unormale aktiviteter kan indusere det første skrittet mot magekreft utvikling. Dermed er det mulig at enkelte varianter i
DEFA6 Hotell og
DEFB1
påvirke mottakelighet for magekreft ved å endre den inflammatoriske respons gjennom endringer i uttrykk eller funksjon av disse proteinene. Våre funn tyder på at
DEFA6
rs2738120 (ligger i intron) og
DEFB1
rs2702829 (ligger i 3 «av STP) har potensielle genetiske effekter på utvikling av magekreft. Til tross for heterogenitet på funnet og replikering fase, andre steder fra
DEFA6 plakater (rs2738120) og
DEFB1 plakater (rs2702829) var også betydelig i våre resultater. Videre studier bør gjennomføres for å utforske den eksakte biologiske funksjoner av SNPs relatert til defensin aktivitet og /eller mobilnettet kapasitet.
INSL3
genet koder for proteinet INSL3, som er en insulin som hormon. Den INSL3 Proteinet produseres hovedsakelig i gonadal vev i menneskekroppen; imidlertid, er det blitt identifisert i tumorvev i mage-tarmkanalen [29]. Lite er kjent om hvordan
INSL3
genet griper inn i menneskets kreftutvikling. I tillegg er det ikke kjent hvorvidt genetiske varianter av
INSL3
genet er knyttet til magekreftutvikling, men resultatene av denne studien indikerer at minst to SNPs (rs10421916 ligger i intron og rs11086080 ligger i 3 «av STP) i sterk koblingsulikevekt (D» = 0,86, LOD = 13,42, og r «> 2 = 0,56) synes å ha en sterk assosiasjon med en redusert risiko for magekreft. Selv om eksperimentelle bevis som indikerer en funksjonell effekt av SNPs på et molekylært nivå er ikke tilstrekkelig til å date, er det spekulert i at
INSL3
rs10421916 og rs11086080 kan påvirke individuelle responsen i magekreftutvikling. Videre forskning inkludert i dybden
in vivo Hotell og dyrestudier bør gjøres for å avklare årsaksmekanismer og
INSL3
genetiske effekter involvert i menneskelig magekreftutvikling.
En rekke av gener (dvs.
JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11
, og
CLDN9
) viste en signifikant sammenheng med magekreft i Discovery fase, selv om det ikke vesentlig i BH-FDR tester.
JAK3
,
TNFRSF8
, og
Chuk
kan påvirke kronisk betennelse og immunitet med
H. pylori
kolonisering mot magekreft, noe som er viktig i mage karsinogenese som følger: 1)
JAK3
er involvert i cytokin-reseptor-mediert intracellulær signaltransduksjon, og cytokin-reseptor ble ofte funnet i human magekreft vev [30]; 2)
TNFRSF8
mediert signaltransduksjon som fører til aktivering av NF-kB [31]; og 3)
Chuk
er involvert i NF-kB signalveien aktiveres av
H. pylori
i magekreftceller [32]. Gitt at den menneskelige mage patogen
H. pylori
utøver mye av sin patogenitet ved å indusere DNA-skade og apoptose i verts mage epitelceller [33],
BCL2L11, CASP7
, og
CD79B
rapportert å være knyttet til apoptose [34 ] – [38] og
RAD50 Hotell og
ACAA1
rapportert å være knyttet til DNA-skader og reparere systemet i forhold til magekreft utvikling [39], [40] viste også en biologisk plausibilitet .
CLDN9
fungerer som en tumor suppressor gen innblandet i intestinal-type magekreft [41].
Selv om denne studien er en to-trinns genetisk forening studien, er det flere begrensninger i studien. Først, de fleste gener ikke overvinne heterogenitet på tvers av Discovery og Replication faser. Heterogeniteten er knyttet til ulike statistiske styrken i hver fase: En liten utvalgsstørrelse i Discovery fase resulterte i forutinntatte ORS (dvs. overvurdert), og resultatene var statistisk skilles fra de normale anslått verdiene i Replication fasen. Selv om fordelingen av miljøfaktorer mellom de tilfeller konstatert fra et samfunn basert kohortstudie og sykehusbaserte tilfeller var litt forskjellig fra hverandre, de MAFs fleste SNPs hadde liten forskjell. For det andre, stratifisert analysene om de ulike egenskapene til magekreft (dvs. histologiske subtyper, hjerte
vs
ikke-hjerte;. Diffuse typen
vs
intestinal type;. Og TNM stadium) og /eller uavhengige risikofaktorer (dvs. alder, kjønn, og
H. pylori
infeksjonsstatus) kunne ikke gjennomføres på grunn av 1) den homogene natur studiepopulasjonen (dvs. de fleste pasientene viste ikke-kardiale typer eller uspesifisert typer, og mer enn 95%, og de intestinale og diffuse typer var mindre enn 3%); og 2) mangel på detaljert informasjon om de histopatologiske data på grunn av passiv oppfølging ved hjelp av data linkage metoder. Tredje, siden tag SNPs ble valgt basert på data fra en kaukasiske befolkningen, de asiatiske-spesifikke genetiske markører kan ses bort i designfasen. Til slutt, vi kunne ikke bekrefte en funksjonell effekt av SNP på et molekylært nivå. Derfor bør resultatene tolkes med forsiktighet. Til tross for begrensningene, er vår studie stabil mot flere skjevheter som er vanlige i retrospektive design på grunn av sin populasjonsbasert nested case-control design.
I konklusjonen, våre funn tyder på
DEFA6
DEFB1
, og
INSL3
genetiske varianter er resistensfaktorer for utvikling av magekreft. Videre studier med et større antall saker og en mer omfattende genomisk dekning vil tillate oss å belyse de patologiske mekanismer for magekreft. Videre bør videre biologiske studier som fokuserer på disse genene avklare sine roller i magekreftutvikling.
Hjelpemiddel Informasjon
Støtte Informasjon S1.
Detaljert informasjon om de valgte SNPs i 203 medfødt immunitet gener og 264 NHL relaterte gener: I discovery fasen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0045274.s001 plakater (XLSX)
Takk
Vi setter pris på legene. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, som hjelper innledende genotyping i Department of Health and Human Services, Kjerne Genotyping Facility ved Advanced Technology Center of the National Cancer Institute, og Seksjon for Cancer Epidemiology og genetikk, National Cancer Institute , Bethesda, Maryland, USA
