Abstract
Formål
Formålet med denne prospektive studien var å vurdere om [
18F] FDG-PET /CT, utført innen to uker starter erlotinib terapi kan forutsi tumor respons definert av RECIST 1.1 kriterier etter 8 ukers behandling hos pasienter med inoperabel (stadium IIIA til IV) ikke-småcellet lungekreft pasienter.
pasienter og metoder
Tre [
18F ] FDG-PET /CT-skanner ble kjøpt hos 12 pasienter før (5 ± 4 dager) og etter 9 ± 3 dager (tidlig PET) og 60 ± 6 dager (sent PET) av erlotinib terapi. Konvensjonell evaluering, herunder minst brystet CT (baseline versus etter 8 ukers behandling) ble utført i henhold til RECIST 1.1 kriterier. Endring i [
18F] FDG opptak ble sammenlignet med konvensjonelle svar, progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS).
Resultater
Ved å bruke ROC analysen, Arealet under kurven for prediksjon av metabolsk ikke-progressiv sykdom (MNP) ved tidlig PET var 0,86 (95% KI, 0,62 til 1,1, P = 0,04) ved en cut-off på 21,6% reduksjon i maksimal Standardisert opptak (SUVmax) . Denne klassifisert korrekt 11/12 pasienter (7 med ekte progressiv sykdom, 4 med sann ikke-progressiv sykdom, en med falsk progressiv sykdom). Non-progressiv sykdom etter 8 ukers behandling i henhold til RECIST 1.1 kriterier var signifikant hyppigere hos pasienter klassifisert MNP (P = 0,01, Fishers eksakte test). MNP pasientene viste forlenget PFS (HR = 0,27, 95% KI, 0,04 til 0,59; P 0,01) og OS (HR = 0,34, 95% KI, 0,06 til 0,84; P = 0,03). Late PET analyse gitt samstemmige resultater.
Konklusjon
morfologiske respons, kan PFS og OS overlevelse i ikke-småcellet lungekreft pasienter bli spådd av [
18F] FDG-PET /CT skanne innen 2 uker etter start erlotinib terapi
Citation. Hachemi M, Couturier O, Vervueren L, Fosse P, Lacœuille F, Urban T, et al. (2014) [
18F] FDG Positronemisjonstomografi innen to uker starter Erlotinib terapi kan forutsi respons i ikke-småcellet lungekreft pasienter. PLoS ONE 9 (2): e87629. doi: 10,1371 /journal.pone.0087629
Redaktør: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 29 september 2013; Godkjent: 26 desember 2013; Publisert: 05.02.2014
Copyright: © 2014 Hachemi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte død i både Europa [1] og USA. [2] de vanligste formene for lungekreft er ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) histologiske subtyper. Systemisk kjemoterapi har bidratt til en betydelig forbedring i NSCLC terapi, men fremgangen ser ut til å stagnere. [3], [4] I løpet av det siste tiåret, en bedre kunnskap om cellulære trasé har tillatt utviklingen av nye behandlingsformer basert på NSCLC-kjøring genetisk abnormiteter. Målrettet behandling er utviklet for å blokkere patologiske celle trasé som er involvert i kreftcelle overlevelse, spredning og metastasering. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) er overuttrykt i NSCLC [5] og har blitt grundig studert som en potensiell terapeutisk mål. To EGF reseptorblokkere, gefitinib og erlotinib, har vist seg å være effektive i frontlinjen behandling hos pasienter med inoperabel NSCLC husing EGFR-aktive mutasjoner. [6], [7] Erlotinib er også autorisert etter svikt av tidligere kjemoterapi og som vedlikehold terapi. [8], [9]
i klinisk praksis, er evaluering av tumorrespons basert på endringer i tumorstørrelse, i henhold til kriterier foreslått av Verdens helseorganisasjon [10] eller RECIST kriterier. [11] , [12] Denne morfologisk evaluering kan føre til undervurdering av effekten av terapeutiske cytostatiske midler slik som erlotinib som stabiliserer sykdommen i ikke-muterte pasienter, mens konvensjonelle cytotoksiske medikamenter forårsake krymping av tumor dimensjoner i tilfelle av tumorrespons. NSCLC tumorstørrelse evaluering kan også være vanskelig på grunn av atelektase av normal lunge. De store begrensningene til morfologiske bildedannende fremgangsmåter er deres manglende evne til å bedømme effekten av behandlingen på et tidlig stadium, og deres manglende evne til å identifisere kreft i restoppfylninger etter behandling.
Hos pasienter med NSCLC, [
18F] FDG- PET har blitt anerkjent som et fullverdig iscenesettelse verktøy [13], [14] og flere studier tyder også på at den standardiserte opptak verdi (SUV) har en prognostisk verdi i NSCLC. [15], [16] verdien av SUV for evaluering av tumor respons på målrettet terapi er for tiden under etterforskning. Vi laget en forstudie for å vurdere tumorrespons hos NSCLC pasienter med behov for erlotinib terapi. Formålet med denne prospektive studien var å finne ut om [
18F] FDG-PET /CT, utført flere dager etter start erlotinib terapi, kunne forutsi tumor respons definert av RECIST 1.1 kriterier og [
18F] FDG-PET /CT etter 8 ukers behandling.
Materialer og metoder
pasienter
tolv sammenhengende kvalifiserte pasienter med stadium IIIA til IV NSCLC (7 adenokarsinomer, 3 store cellekreft, 2 plateepitel karsinomer), i hvem erlotinib terapi ble angitt, ble undersøkt ved Angers universitetssykehus, Frankrike. Screening for EGF-reseptor-mutasjoner ble utført (pasientkarakteristika er vist i tabell 1). Kriteriene var: histologisk eller cytologisk bevist NSCLC; unresectable stadium III /IV sykdom eller residiverende sykdom etter kirurgi; alder over 18 år; målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus mellom 0-2; tilstrekkelig benmargsfunksjon, leverfunksjon, og nyrefunksjon. Pasienter ble ikke inkludert hvis de hadde tidligere lungesykdommer som interstitiell pneumonitt eller lungefibrose identifisert av brystet computertomografi (CT) scan eller diabetes mellitus som kan artefakt PET billeddiagnostikk. Forventet levealder ble spådd å være lenger enn 12 uker. Erlotinib ble administrert oralt i en dose på 150 mg /dag på tom mage inntil kliniske sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet pasient avslag. Den medisinsk etikk komité av CHU av Angers godkjent studieprotokollen. Alle pasienter ga informert skriftlig samtykke før inkludering i henhold til lokale medisinske etiske komité forskrifter og i samsvar med de retningslinjer som er fastsatt av Verdens legeforening Helsinkideklarasjonen.
Arbeidsplanen (studiedesign)
[
18F] FDG PET /CT bildebehandling
Tre [
18F] FDG PET /CT-skanning ble planlagt. PET1 før behandlingsstart, PET2 innen 2 uker etter behandlingsstart og en tredje [
18F] FDG PET /CT scan (PET3) 8 uker etter oppstart av erlotinib terapi.
PET /CT-undersøkelser ble oppnådd i 2D-modus fra toppunktet til midten av lår (5 minutter av skanning utslipp per seng posisjon med et gjennomsnitt på 7 seng stillinger på 15 cm avstand) (Discovery-ST, GE Healthcare, Frankrike). Pasientene ble bedt om å faste i minst 6 timer før du skanner.
Unenhanced CT scan ble utført fra skallebasis til lår. CT parametrene var 120 kVp, 100 MAS, 0,8 sekund rotasjon, 3,27 mm skive collimation, og Pitch 1,5.
CT data ble brukt for demping korreksjon, og PET-bilder ble rekonstruert av klinisk standard 2D-iterativ algoritme (bestilles undergruppe forventning maksimering med 4 gjentakelser og 16 undergrupper, zoome 100%, bildematrise størrelse. 128 × 128, og Gaussian post-glatting av 5 mm i hele bredden på halv maksimum)
Ingen korreksjoner for partiell volumeffekt , lean body mass, eller blodsukkernivået ble brukt.
Konvensjonell evaluering.
Konvensjonell iscenesettelse og oppfølging ble utført i henhold til standarder for omsorg. [11], [12] Konvensjonell evaluering inkluderte minst klinisk undersøkelse pluss CT scan utført før (CT1, 7 ± 6 dager) og 8 uker etter (CT2, 58 ± 8 dager) starter erlotinib terapi. Ingen av pasientene gjennomgikk ekstra CT scanning under 2 uker etter start erlotinib terapi.
Bryst, mage og bekken CT-skanning (Brillance 64 PHILIPS Medical System®, Frankrike) ble kjøpt fra lungene apex til symfysen etter en intravenøs embolus på 130 ml av joderte kontrastmiddel (Xenetix350
®). Spiralformede skanning parametrene var 130 kVp, 120 MAS, en andre rotasjon, 4 mm skive collimation, 8 mm /s seng hastighet og 3 mm seksjon bredde.
Bildeanalyse og responsevaluering
CT data ble tolket av to erfarne leger spesialister i thorax onkologi blindet for PET /CT-resultater i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1 kriterier [12]) ved sammenligning av baseline CT scan (CT1) og slutt CT scan (CT2). Terapeutisk respons Evalueringen ble definert som: 1) komplett respons (CR: forsvinningen av alle mållesjoner); 2) partiell respons (PR: minst 30% reduksjon i summen av den lengste diameter av fem mållesjoner); 3) progressiv sykdom (PD: minst en 20% økning i summen av den lengste diameter av fem mållesjoner); og 4) stabil sykdom (SD: verken tilstrekkelig krymping å kvalifisere for PR heller ikke tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD). Pasientene ble deretter klassifisert i progressiv sykdom (P) gruppe eller ikke-progressiv sykdom (NP) gruppe, inkludert CR, PR og SD terapeutisk respons.
[
18F] FDG PET tolkning ble utført på en Imagys
® arbeidsstasjon (Keosys, Saint-Herblain, Frankrike), kvalitativt og semi-kvantitativt av to erfarne nukleærmedisinske leger, blindet klinisk og konvensjonelle evalueringsresultater. Enhver fokus på økt [
18F] FDG opptak i løpet bakgrunn ikke ligger i områder med normal [
18F] FDG opptak og /eller [
18F] FDG utskillelse ble ansett for å være positive for svulst. For semi-kvantitative analyser av [
18F] FDG opptak, 3D regioner av interesse (VOIS) ble plassert over alle lesjoner som anses å være positivt for tumor ved hjelp Imagys
® programvare (Keosys, Frankrike). Den maksimale standardiserte opptak verdi (SUVmax) ble beregnet ved hjelp av den enkle varmeste pixel inne i svulsten VOI. SUV toppen ble også beregnet ved hjelp av en 1,2 cm diameter sfærisk VOI inneholder SUVmax. Bein lesjonene ble ikke tatt hensyn til, som de ble ansett for å være ikke-målbare lesjoner.
For pasienter med mer enn en svulst lesjon, ble summen av SUVmax og SUVpeak beregnet og brukt for evaluering av endringer mellom PET1 og PET2. PET-målinger ble utført på opp til et maksimum på fem målbare mållesjoner.
Alle SUV ble normalisert til den injiserte dosen og pasientens kroppsvekt. Den prosentvise endringer i SUV mellom PET1 og PET2 slutt ble beregnet som følger: Δ
SUV = (SUV
1-SUV
2) /SUV
1. Den samme protokoll ble benyttet for PET1 og PET3.
Statistisk analyse
Data er uttrykt som gjennomsnitt ± SD, unntatt for overlevelse data som ble uttrykt som median. Det primære endepunktet i studien var å sammenligne endringer i tumor [
18F] FDG opptak på PET2 versus PET1, PET3 versus PET1 og påfølgende CT scan evaluering ved 8 uker etter oppstart av erlotinib terapi. Friedman-testen ble anvendt for ikke-parametrisk sammenligning av gjentatte målinger. De sekundære endepunktene var å bestemme Receiver Operating Characteristic (ROC) analyse for [
18F] FDG endringer med hensyn til å forutsi respons på erlotinib terapi. Forholdet mellom metabolsk respons (pasienter stratifisert etter median verdien av SUV variasjoner) og klinisk respons ble analysert ved Fishers eksakte test. Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble bestemt ved standard Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, og mellom-gruppe sammenligning ble utført ved log-rank test. PFS ble definert som tidsintervallet fra dato for innmelding i studien til de første tegn på progresjon. OS ble beregnet fra datoen for påmelding til død uansett årsak. Alle analyser ble utført ved hjelp av Graphpad prisme versjon 4.0 b 2004 (Graphpad Software, San Diego, California). Grensen for signifikans ble satt til 0,05.
Resultater
Befolkning
Tolv kvalifiserte pasienter med NSCLC, 6 kvinner (50%) og 6 menn (50%) med en gjennomsnittsalder på 60 ± 13 år, ble inkludert. To pasienter presenterte svulster huser en aktivering epidermal vekstfaktor reseptor mutasjon (2573T G substitusjon (p.Leu858Arg) i ekson 21 i en pasient, sletting (L747_E749del) i ekson 19 i den andre pasienten). Pasient egenskaper er beskrevet i tabell 1. Median varighet av erlotinib behandling var 75 dager. På grunn av rask progresjon og død, kunne PET3 og CT3 ikke utføres hos 2 pasienter.
Tumor
18F-FDG opptak
De tre [
18F] FDG PET /CT skanner ble kjøpt som følger: PET1 5 ± 4 dager før behandlingsstart, PET2 9 ± 3 dager etter behandlingsstart og PET3 60 ± 6 dager etter start erlotinib terapi. Skanning startet 68 ± 17 min (PET1), 71 ± 16 min (PET2) og 64 ± 13 min (PET3) etter [
18F] FDG injeksjon av 271 ± 53 MBq (PET1), 270 ± 61 MBq (PET2) og 263 ± 54 MBq (PET3). Blodglukosenivå var mindre enn 1,5 g /l for alle PET-undersøkelser, dvs. 1,1 ± 0,1 g /l for PET1, 1,1 ± 0,2 g /l for PET-2 og 1,1 ± 0,2 g /l for PET3. Ikke-parametrisk Friedman tester viste ingen signifikant forskjell mellom PET1, PET2, og PET3 for FDG opptak tid, injiseres FDG dose eller blodsukker.
Femti-fem lesjoner ble beskrevet på PET1 før behandling og 45 lesjoner var definert som mållesjoner for PET evaluering av behandlingsrespons (opptil fem mest hypermetabolsk lesjoner per pasient, og en gjennomsnittlig 3,8 lesjoner /pasient). Gjennomsnittlig svulst SUVmax av de mest [
18F] FDG-avid lesjon (SUVmax) ble 10,0 ± 4,7 for PET1, og ikke varierer betydelig over tid med et gjennomsnitt på 10,1 ± 6,6 for PET2 og et gjennomsnitt på 9,1 ± 5,6 for PET3 (P = 0,97). Den SUVpeak var 8,6 ± 4,3 for PET1, 8,1 ± 5,4 for PET2, og 7,1 ± 4,6 for PET3 og ikke varierer over tid (p = 0,60).
Ingen variasjon over tid ble observert for summer av SUV . Gjennomsnittlig sum av tumor SUVmax av alle mållesjoner var 30,1 ± 19,5 for PET1, 27,5 ± 17,7 for PET2, og 28,3 ± 22,4 for PET3 (P = 0,83). Summer av SUVpeak av alle mållesjoner var 22,7 ± 14,3 for PET1, 20,6 ± 13,4 for PET2, og 22,2 ± 18,6 for PET3 (P = 0,44).
[
18F] FDG-PET respons versus konvensjonell evaluerings
CT scan data ble tolket av brystet leger blindet for PET /CT scan resultater (tabell 2). Evaluering av behandlingsrespons i henhold til RECIST 1.1 kriterier demonstrert 7 pasienter med progressiv sykdom (gruppe P) og 5 pasienter med ikke-progredierende sykdom (gruppe NP) inkludert 4 tilfeller av stabil sykdom (SD) og en delvis respons (PR).
på ROC-analyse, var AUC for forutsigelse av ikke-progressiv sykdom etter PET2 var 0,86 (95% CI, 0,62 til 1,1; p = 0,04), tilsvarende en maksimal spesifisitet på 0,80, og følsomhet av 0,86 for ikke-progressiv sykdom ved en cut-off på 21,6% reduksjon i SUVmax (figur 1) og en positiv prediktiv verdi (PPV) av 0,86, en negativ prediktiv verdi (NPV) på 0,80, en nøyaktighet på 0,83 og maksimum Youden index på 0,65. Bruken av denne SUVmax cut-off-verdi riktig klassifisert 11/12 pasienter (7 med sann progressiv sykdom (figurene 2 og 3), 4 med sann ikke-progressiv sykdom (figur 4 og 5), 1 med falsk progressiv sykdom (figur 6 ). Non-progresjon etter 2 måneders behandling var signifikant hyppigere hos pasienter med en tidlig nedgang i SUVmax på 21,6% eller mer (P = 0,01, Fishers eksakte test). Den eneste feilklassifisert pasient (pasient # 9, falsk progressiv sykdom på PET2 versus PET1) viste en 16,4% økning av SUVmax, men metabolske progresjon ble ikke bekreftet på PET3, med en nedgang på SUVmax forhold til PET1 5,4%. det ble observert Lignende resultater for SUVpeak, som ikke-progressiv sykdom etter 2 måneders behandling var signifikant hyppigere hos pasienter med en nedgang i SUVpeak på minst 17,6% på PET2 (P = 0,01, Fishers eksakte test). Lignende resultater ble også oppnådd i form av AUC, sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV, og nøyaktighet og med samme klassifisering av pasienter (7 med ekte progressiv sykdom; 4 med sann ikke-progressiv sykdom; En med falsk progressiv sykdom).
Hver rød eller grønn stolpe representerer en pasient NP eller P, henholdsvis.
Progressive pasient med høyre øvre lobe NSCLC forbundet med mediastinalt lymfadenopati, lunge og skjelettmetastaser (pasient # 2). Summen av SUVmax av de 5 mest hypermetabolsk lesjoner (2 lungelesjoner, 2 mediastinale lymfeknutene, en hilar lesjon) var 35,2, 44,3 (+ 26%) og 59,9 (+ 70%) for PET1, PET2 (% versus PET1) og PET3 (% versus PET1), henholdsvis. Basert på en SUVmax cut-off verdi på -21,6, ble pasienten klassifisert som MP på PET2, i henhold til RECIST evaluering på CT scan (utført 57 dager etter start erlotinib). mP ble bekreftet på PET3 med utseendet til en ny lesjon (subcarinal adenopati) og en 70% økning av SUVmax.
Ikke-progressive pasient med høyre øvre lobe NSCLC assosiert med mediastinale lymfadenopati, lunge, lever og skjelettmetastaser (pasient 6). Summen av SUVmax av de 5 mest hypermetabolsk lesjoner (2 lungelesjoner, 2 mediastinale lymfeknutene, en lever lesjon) var 45,6, 19,7 (-56,7%) og 12,7 (-72%) for PET1, PET2 (% versus PET1) og PET3 (% versus PET1), henholdsvis. Basert på en SUVmax cut-off verdi på -21,6, ble pasienten klassifisert som MNP på PET2, i henhold til RECIST evaluering på CT scan (utført 58 dager etter start erlotinib). MNP ble bekreftet på PET3 med nesten total utryddelse av de ulike lesjoner og en 72% reduksjon av SUVmax.
Pasient med høyre øvre lobe NSCLC forbundet med subcarinal lymfadenopati og ipsilaterale lungemetastase (pasient # 9). Summen av SUVmax av de mest hypermetabolsk lesjoner (2 lungelesjoner, en mediastinal lymfeknute) var 25,2, 29,3 (+ 16,3%) og 23,8 (-5,4%) for PET1, PET2 (% versus PET1) og PET3 (% versus PET1 ), respektivt. Basert på en SUVmax cut-off verdi på -21,6, ble pasienten klassifisert som MP på PET2, i kontrast med RECIST evaluering på CT scan (utført 71 dager etter start erlotinib). Denne pasienten ble senere omklassifisert til MNP på PET3 i samsvar med RECIST evaluering med en nedgang på SUVmax (cut-off: 18,5%) 5,4%.
I 9/10 pasienter, semi-kvantitativ analyse på PET3 avslørte respons informasjon konkordant med PET2 studier. ROC-analyser ble også utført for SUV endringer mellom PET1 og PET3. For SUVmax, sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV og nøyaktighet var 0,8, 1, 0,83, 1 og 0,9, henholdsvis for en -18,5% cut-off-verdi og en AUC på 0,76 (95% CI; 0,44 til 1,08; P = 0,17). For SUVpeak, sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV og nøyaktighet var en, 0,8, 1, 0,83 og 0,9, henholdsvis for en -3,9% cut-off verdi med en AUC på 0,8 (95% KI; 0,5108 til 1,089; P = 0,12). Pasientene ble klassifisert identisk med SUVmax og SUVpeak (4 med ekte progressiv sykdom, 5 med sann ikke-progressiv sykdom og en med falsk ikke-progressiv sykdom). På grunn av utseendet på nye lesjoner på PET, pasienten # 7 som ble feilaktig klassifisert som NP ved semi-kvantitativ analyse av PET ble riktig omklassifisert til P. slutt PET3 riktig klassifisert alle 10 pasienter (5 i gruppen P; 5 i gruppe NP) i hvem en tredje [
18F] FDG-PET ble utført, sammenlignet med RECIST evaluering (P = 0,0079, Fishers eksakte test).
Pasient utfallet
PFS og OS var 91 og 338 dager, henholdsvis. Bruke SUVmax eller SUVpeak cut-off definert av ROC-analyser på PET2 ble pasientene klassifisert i 2 grupper: metabolsk progressiv (n = 8; MP) eller metabolske ikke-progressive (n = 4; MNP). MNP pasientene viste forlenget PFS (n = 4; median overlevelse 292 dager) sammenliknet med smeltepunkt pasienter (n = 8; median 64 dager) (HR, 0,27; 95% CI, 0,04 til 0,59; p = 0,007; figur 7). Forbedrede PFS observert hos pasienter MNP ble etterfulgt av langvarig OS (1031 dager versus 1249 dager, HR, 0,34; 95% CI, 0,06 til 0,84; p = 0,03; figur 7). Den første pasienten med EGFR mutasjon viste en PFS og OS på bare 190 dager og 296 dager, henholdsvis på grunn av erlotinib toksisitet (grad IV neurotoxicity) som resulterer i tidlig seponering av behandlingen. Den andre pasient med EGFR mutasjon oppnås den lengste PFS og OS (727 og 1249 dager, henholdsvis).
Ingen statistisk signifikant forskjell (p = 0,007) i PFS ble observert mellom metabolske ikke-progressive (MNP) pasienter ( median PFS, 292 dager, range, 190-727) og metabolsk (mP) progressive pasienter (median PFS, 64 dager, område~~POS=HEADCOMP: 37-216). Bedre PFS i ikke-progressive pasienter var assosiert med forlenget OS (MNP; n = 4; median OS: 1031 dager, 296 til 1249 dager versus MP; n = 8; 337, 5 dager, 71 til 734 dager) (HR, 0,34 95% KI, 0,06 til 0,84;. P = 0,03)
Diskusjoner
til tross for den utbredte bruken av [
18F] FDG-PET /CT i NSCLC iscenesettelse, en storstilt studie nylig mislyktes i å bekrefte en total overlevelse gevinst i NSCLC pasienter. [17] Dette resultatet fremhever verdien av [
18F] FDG-PET /CT i udekkede medisinske behov, for eksempel prediksjon av rest NSCLC etter operasjonen [18], neoadjuvant terapi [19] eller antineoplastiske legemidler. [20] Prediksjon av respons på antineoplastiske midler synes å være spesielt egnet for målrettet terapi som ikke induserer rask svulst krymping. NSCLC prekliniske modeller har validert denne hypotesen med både gefitinib [21] og erlotinib. [22] Denne originale metoden kan kompensere for svakhetene ved RECIST kriteriene, og har ført til forslag om evaluering av nye kriterier ved tilsetting metabolsk evaluering av FDG-PET til CT scan. [23] verdien av PET i evaluering av respons på nye og mer målrettede terapier dukket opp i begynnelsen av 2000 er med de første rapportene om effekt av imatinib mesylate i Gastro Intestinal stromal tumor (GIST). Senere har mange studier bekreftet at PET er i stand til å identifisere tidlig (dvs. bare 24 timer etter oppstart av behandling) en reduksjon i glukosemetabolismen, som er korrelert med total overlevelse og progresjonsfri overlevelse av pasienter med GIST. [24], [25]
i denne eksplorerende studie, en nedgang i SUVmax på minst 21,6% kort tid etter behandlingsstart (9 ± 3 dager) var i stand til å diskriminere progressive fra ikke-progressive pasienter og var assosiert med forbedret PFS og OS. Dette resultatet bekrefter resultatene av Mileshkin et al., Som viste, i en serie av 51 pasienter som fikk andre- eller tredjelinjebehandling med erlotinib, at en tidlig (14 dager) [
18F] FDG-PET delvis metabolsk respons var forbundet med forbedret PFS og OS, selv i fravær av påfølgende RECIST respons. [26]
Evaluering av reaksjon av [
18F] FDG-PET kan utføres semi-kvantitativt, for eksempel ved å etablere en SUV cut-off for å diskriminere metabolske progressive pasienter fra ikke-metabolske progressive pasienter. Denne pasienten klassifisering (MP /MNP) synes å være mer hensiktsmessig å vurdere respons på cytostatisk terapi som er utviklet for å stabilisere sykdommen, heller enn å oppnå fullstendig respons. Den største vanskeligheten i denne tilnærmingen er overlappingen av SUV-endringer mellom MP og MNP pasienter. Videre kan ulike lodde variasjoner påregnes avhengig av hvilke typer SUV målt, hvilke typer stoffer som brukes og hvilke typer svulster, som øker vanskelighetsgraden av å etablere en pålitelig SUV cut-off. Imidlertid, til tross for fraværet av konsensus på den mest hensiktsmessige cut-off-verdi, er det vanligvis innrømmet at begrunnelsen for metabolsk respons eller ikke-progresjon av tumoren nedsettes [
18F] FDG tumoropptak eller i det minste stabilitet av tumoropptak over tid, henholdsvis.
en annen begrensning ved semi-kvantitativ analyse av FDG-PET, er at den ikke tar hensyn til utvikling av nye lesjoner. Imidlertid har PET påvisning av nye lesjoner tidlig i behandlingsforløpet er rapportert å være en sterk, uavhengig prediktiv faktor for OS i NSCLC pasienter behandlet med EGFR-hemmer. [27] Våre funn er i samsvar med denne observasjonen, som nye lesjoner skjedde i 2/8 pasienter korrekt klassifisert som progressiv på PET2 og i 4/5 pasienter korrekt klassifisert som progressiv på PET3. En pasient (pasient # 7) ble reklassifisert som MP på PET3 på grunn av utseendet til en ny lesjon, til tross for en nedgang på SUVmax til under cut-off verdi.
Som i vår studie, tidligere studier ikke klarte å påvise noen forskjell mellom SUVmax og SUVpeak. [22], [28] Men SUVmax fortsatt standarden for semi-kvantitativ [
18F] FDG-PET vurdering, sannsynligvis fordi er en parameter som kan måles pålitelig reproduseres av uavhengige operatører. Det er bemerkelsesverdig at i vår studie, ble det ikke observert signifikant forskjell i gjennomsnittlig SUV verdier mellom PET1, PET2 og PET3, noe som kan forklares med naturen av cytostatisk terapi.
11/12 pasienter ble korrekt klassifisert (P versus NP) ved PET2 og 10/10 ble korrekt klassifisert av PET3 ved bruk av SUV cut-off bestemt ved ROC-analyse. I 9/10 pasienter, PET3 avslørte respons informasjon konkordant med PET2. Den eneste pasient med uharmoniske [
18F] FDG-PET funn ble klassifisert av SUV-analyse som progressiv på PET2 og ikke-progressiv på PET3. Blodsukker, injisert dose eller opptak tiden var normal og /eller ikke signifikant forskjellig mellom PET2 og PET3 (1,16 og 1,4 g /l; 261 og 262 MBq, 60 og 75 min, henholdsvis) med unntak av noen til metodikk relaterte feil. En blusse opp fenomenet kan bli foreslått, som beskrevet ved flere anledninger på [
18F] FDG-PET under cytotoksiske behandlinger for plateepitelkarsinom, i prostatakreftpasienter med skjelettmetastaser [29] – [33] og spesielt NSCLC pasienter behandlet med erlotinib presentere en osteoblastisk bein blusse opp respons ligne sykdomsprogresjon. [34] Benz et al også beskrevet et tilfelle av blusse opp på tidlig PET i en NSCLC pasient behandlet av erlotinib. [27] en annen forklaring er at P /NP klassifisering øker sannsynligvis uoverensstemmelser av responsmålinger, knyttet til en disharmonisk utfallet av pasienter med stabil sykdom. [27]
Våre resultater tyder på at terapeutisk effekt, kan PFS og OS erlotinibdosen terapi bli spådd 2 uker etter start erlotinib . Disse data er i overensstemmelse med dataene på en retrospektiv studie nylig publisert av Kobe et al. [26], [35] på det nåværende tidspunkt, anticancerterapi er for tiden overvåkes i sammenheng med hormon-sensitiv kreft ved regelmessig analyse av tumormarkører ( slik som prostata-spesifikt antigen i prostatakreft). Effekten av hormonterapi er reflektert ved en reduksjon i blodnivåer av markøren. Når markøren forblir forhøyet, er hormonbehandling anses for å være ineffektiv, og er derfor stoppet. Gjentatte PET billeddiagnostikk kan anses å være en lovende metode for å evaluere kreftbehandling som målrettet terapi som ikke induserer svulst krymping. Denne nye tilnærmingen synes å være støttet av resultatene av nyere kliniske forsøk. The «Tarceva Versus Docetaxel eller Pemetrexed for andrelinje kjemoterapi for avansert stadium NSCLC» (TITAN) rettssaken klarte å demonstrere en bedring i OS med erlotinib sammenlignet med kjemoterapi hos uselekterte NSCLC pasienter som fikk andrelinjebehandling (HR = 0,96, 95% CI, 0,78 til 1,19; p. = 0,73) [36] i en tilsvarende gruppe av NSCLC, resultatene av skredderen prøveperioden viste en meget signifikant økning av PFS i favør av docetaxel (HR = 0,71; 95% CI, 0,53 til 0,95; p = 0,02) versus erlotinib. [37] Vi mener at evaluering av metabolske responsen på erlotinib kunne gi nyttig informasjon til raskt å identifisere pasienter hvor erlotinib terapi er ineffektivt, spesielt i EGFR pasienter uten EGFR aktiverende mutasjoner eller ukjent status. [
18F] FDG-PET kan også bli et theranostic verktøy for klinikere. Ved å stoppe ineffektiv behandling tidligere, kan leger raskt foreslå andre stoffer til en større andel pasienter med bedre ytelse status.
Denne tilnærmingen kan øke antall pasienter inkludert i tidlige studier og akselerere narkotika utvikling. Imidlertid har ingen medisinsk-økonomisk studie utført for å finne ut om de ekstra kostnadene forårsaket av [
18F] FDG-PET er kompensert av redusert kostnadene ved narkotika (erlotinib) og medisinsk behandling forårsaket av bivirkninger. Vår studie understreker behovet for flere prospektive, randomiserte studier for å evaluere theranostic bruk av [
18F] FDG-PET for forvaltning av erlotinib terapi i NSCLC, inkludert medisinsk økonomiske hensyn.
Konklusjon
[
18F] FDG-PET utføres innen to uker starter erlotinib terapi (9 ± 3 dager) ser ut til å være i stand til å forutsi morfologisk respons på 2 måneder etter RECIST kriterier. [
18] FDG-PET kan være klinisk nyttig for tidlig evaluering av målrettet terapi som et theranostic verktøy.
Takk
Nathalie filten, MD, Université d’Angers Chu Angers, Pole des Spécialités MEDIC et Chirurgicales Intégrées, Département de Pneumologie, Angers, Frankrike
