Abstract
Bakgrunn
mononukleotid traktater i kodingen regioner av
TGFBR2
og
BAX
gener blir ofte mutert i mikro ustabilitet-high (MSI-høy) tykktarm kreft. Reseptoren TGFBR2 spiller en viktig rolle i TGFB1 (transformerende vekstfaktor-β, TGF-β) signalveien, og BAX spiller en nøkkelrolle i apoptose. Men en rolle
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjon i kolorektal kreft som en prognostisk biomarkør er fortsatt usikkert.
Metodikk /hovedfunnene
Vi utnyttet en database med 1072 endetarm og tykktarm kreft i to prospektive kohortstudier (Nurses «Health Study og helsepersonell oppfølgingsstudie). Cox modellen ble brukt til å beregne dødelighet hazard ratio (HR), justert for kliniske, patologiske og molekylære funksjoner, inkludert den CpG island methylator fenotype (CIMP), LINE-en metylering, og
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner. MSI-høy ble observert i 15% (162/1072) av alle kolorektal kreft.
TGFBR2 Hotell og
BAX
mononukleotid mutasjoner ble oppdaget i 74% (117/159) og 30% (48/158) av MSI-høye svulster, henholdsvis. I Kaplan-Meier analyse samt univariate og multivariate Cox regresjonsanalyser, sammenlignet med mikro stabil (MSS) /MSI-lav tilfeller, MSI-høye saker ble assosiert med overlegen colorectal cancer-spesifikk overlevelse [justert HR, 0,34; 95% konfidensintervall (CI), 0,20 til 0,57] uavhengig av
TGFBR2
eller
BAX
mutasjonsstatus. Blant MSI-høye svulster,
TGFBR2
mononukleotid mutasjon var assosiert med CIMP-høy uavhengig av andre variabler [multivariate odds ratio, 3,57; 95% KI, 1,66 til 7,66; p = 0,0011].
Konklusjoner
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjoner er ikke forbundet med pasienten overlevelse i MSI-høy tykktarmskreft. Våre data støtter ikke disse mutasjonene som prognostiske biomarkører (utover MSI) i kolorektal kreft
Citation. Shima K, Morikawa T, Yamauchi M, Kuchiba A, Imamura Y, Liao X, et al. (2011)
TGFBR2 Hotell og
BAX
mononukleotid Tract Mutasjoner, mikro Ustabilitet og prognose i 1072 kolorektal kreft. PLoS ONE 6 (9): e25062. doi: 10,1371 /journal.pone.0025062
Redaktør: Pierre-Antoine Defossez, Université Paris-Diderot, Frankrike
mottatt: 19 mars 2011; Godkjent: 25 august 2011; Publisert: 20.09.2011
Copyright: © 2011 Shima et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av United States National Institutes of Health (NIH) innvilger P01CA87969 (SE Hankinson), P01CA55075 (til WC Willett), P50CA127003 (CSF), K07CA122826 (til SO) og R01CA151993 (til SO), og delvis av tilskudd fra Bennett Family Fund og fra underholdningsindustrien Foundation gjennom National Colorectal Cancer Research Alliance. Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer den offisielle visninger av NCI eller NIH. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er en gruppe av molekylært heterogene sykdommer med ulike sett av epigenetiske og genetiske avvik. Høy grad av mikro ustabilitet (MSI-high) er forårsaket av mangel på DNA misparringssystemet, og observert hos ca. 15% av kolorektal kreft. MSI tester er mye brukt som screening for pasienter med Lynch syndrom /arvelig nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) [1], [2], [3]. I tillegg er MSI generelt akseptert som en prognostisk markør [4], og sannsynligvis en prediktiv markør for resistens mot 5-fluorouracil [5]. Siden Markowitz et al. [6] oppdaget mutasjoner i koding mononukleotid gjentakelser av
TGFBR2
i MSI-høy tykktarm kreft celler, lik mutasjoner av koding mononukleotid repetisjoner i mange andre gener (inkludert
BAX
,
MSH3
,
MSH6
,
IGF2R Hotell og
PTEN
) har blitt funnet i MSI-høye kolorektal kreft [3], [7], [8], [ ,,,0],9]. Blant disse genene, mononukleotid koding gjentakelser av
TGFBR2 product: (A)
10 og
BAX product: (G)
8 har hyppige rammeskifte mutasjoner resulterer i produksjon av avkortet, inaktiv form av proteinene [3], [10]. TGFB1 (transformerende vekstfaktor-β, TGF-β) og dens reseptor TGFBR2 utgjør en signalveien som regulerer transkripsjonen av mange gener, og fungerer som en tumor suppressor [11], [12], [13], [14] og en immunrespons regulator [15]. BAX vanligvis fremmer apoptose og antagoniserer virkningen av BCL2 [16], [17], [18]. Dermed kan inaktivering av TGFBR2 eller BAX bidra til tumorprogresjon.
Flere tidligere studier har undersøkt den prognostiske rollen
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjoner i MSI-høy kolorektal kreftformer, noe som ga konkluderende resultater på grunn av begrenset statistisk styrke i de fleste studier [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] (tabell 1). Alle bortsett fra en tidligere studie [23] undersøkte prognostisk rolle
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjon i mindre enn 100 MSI-høye svulster (antall MSI-høye svulster som strekker seg fra 16 til 98) [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]. I tillegg har ingen av de tidligere studier [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] har grundig undersøkt potensiell forvirrende virkning av viktige molekylære biomarkører i kolorektal cancer, inkludert den CpG island methylator fenotype (CIMP), og
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner. Dermed prognostisk rolle
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjon i MSI-høye svulster er fremdeles usikkert.
Vi gjennomførte denne studien for å teste hypotesen om at
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjoner i kolorektal kreft var assosiert med endret tumor atferd (utover MSI), utnytte en database med 1072 stadium i-IV kolorektal kreft i to prospektive kohortstudier. Vår nåværende studien representerer den første studien som benyttet en database over potensielle kohortstudier for å teste uttalte hypotesen. Dette faktum øker generalizability av våre lære funn. Videre fordi vi samtidig vurderes kliniske, patologiske og tumor molekylære variabler som CpG island methylator fenotype (CIMP), LINE-en metylering,
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner, kan vi evaluere effekten av
TGFBR2
eller
BAX
mutasjon uavhengig av disse potensielle confounders.
Metoder
Study gruppe
Vi utnyttet database over to prospektive kohortstudier, Nurses «Health Study (N = 121,701 kvinner fulgt siden 1976) og helsepersonell oppfølgingsstudie (N = 51,529 menn fulgt siden 1986) [26], [27 ]. Deltakerne har blitt sendt biennalen spørreskjemaer for å oppdatere informasjon om potensielle risikofaktorer og å identifisere nydiagnostiserte kreftformer i seg selv og sine første grad slektninger. Vi samles parafininnstøpte svulst vevsblokker av hendelsen kolorektal kreft fra sykehus over hele USA hvor deltakerne med kolorektal kreft gikk tumorreseksjon [26], [27]. Kliniske kjennetegn ved sakene er beskrevet i Tabell 2 (til venstre, under kolonneoverskriften «Alle saker»). Det var ingen signifikant forskjell i demografiske trekk mellom tilfeller med vev som er tilgjengelige og de uten tilgjengelig vev blant våre kohortstudier [26]. Et flertall av tilfellene har tidligere vært preget av statusene
TGFBR2
, MSI, CIMP,
KRAS
,
BRAF
,
PIK3CA Hotell og LINE-1 metylering [28], [29], [30], [31]. Men ingen av våre tidligere studier har analysert den prognostiske betydningen av mononukleotid mutasjon av
TGFBR2
eller
BAX
.
BAX
mutasjonen har ikke blitt analysert i noen av våre tidligere studier. Dermed denne studien representerer en ny studie hvor en ressurs av eksisterende materialer og database, analoge til nye studier med godt beskrevet cellelinjer (f.eks SW480 cellelinje) eller musemodeller (for eksempel
Apc
min mus modell).
Hematoxylin og eosin farget vevssnitt fra alle kolorektal kreft tilfeller ble anmeldt av en patolog (SO) uvitende om andre data. Tumor differensiering ble kategorisert som godt moderat vs. dårlig ( 50% vs. ≤50% kjertel områder). Vi utelukket saker som ble preoperativt behandlet. Basert på tilgjengeligheten av tilstrekkelige oppfølging og tumorvev data, ble 1072 stadium I-IV tykktarmskrefttilfeller diagnostisert opp til 2004 inkludert i studien (figur 1). Pasientene ble observert inntil døden 30. juni 2009, avhengig av hva som kom først. Death of a deltaker ble bekreftet av National Death Index. Retur spørreskjema indikert informert samtykke fra alle forsøkspersonene. Informert samtykke ble innhentet fra alle forsøkspersonene. Tissue innsamling og analyser ble godkjent av bilder av mennesker Utvalgene ved Harvard School of Public Health og Brigham and Women Hospital.
Basert på tilgjengeligheten av tilstrekkelig oppfølging og kreft molekylære data mellom hendelsen kolorektal kreft identifisert i Nurses «Health Study (NHS, N = 121 701) og helsepersonell oppfølgingsstudie (HPFS, N = 51 529), totalt 1072 stadium i-IV tykktarmskrefttilfeller diagnostisert opp til 2004 ble inkludert. MSI, mikro ustabilitet; MSS, mikro stabil.
mikro ustabilitet (MSI) analyse og deteksjon av
TGFBR2 Hotell og
BAX
mononukleotid veis mutasjoner
DNA ble ekstrahert fra parafin innebygd vev. MSI analyse ble utført med 10 mikro markører (D2S123, D5S346, D17S250, BAT25, BAT26, BAT40, D18S55, D18S56, D18S67 og D18S487) [30]. MSI-high ble definert som tilstedeværelse av ustabilitet i ≥30% av markørene, og MSI-lav /mikro stabil (MSS) som ustabilitet i 0-29% av markører [30]. Mononukleotid veis mutasjoner av
TGFBR2 Hotell og
BAX
ble undersøkt i MSI-høye svulster. Primere og PCR betingelser for
TGFBR2
ble tidligere beskrevet [28]. Primer sekvenser for
BAX
var; 5 «- (FAM) ATCCAGGATCGAGCAGGGCG-3′ og 5»-ACTCGCTCAGCTTCTTGGTG-3 «. PCR tilstand ble forvarmes ved 95 ° C i 5 minutter, 45 sykluser (ved 94-55-72 ° C for 30-30-30 sek), og forlengelse ved 72 ° C i 2 min. PCR-produkter ble elektroforese og analysert av ABI 3730 DNA Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, California).
pyrosekvensering av
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
PCR og pyrosekvensering målrettet for
KRAS
(kodon 12 og 13) [32],
BRAF plakater (kodon 600) [33] og
PIK3CA
(eksoner 9 og 20) ble utført som tidligere beskrevet [29].
Metylering analyser for CpG øyer og LINE-en
Natriumbisulfitt behandling og påfølgende real-time PCR (MethyLight [ ,,,0],34]) ble tidligere validert [35], og utført for å kvantifisere arrangøren metylering i åtte CpG øyer (
CACNA1G
,
CDKN2A
,
CRABP1
,
IGF2
,
MLH1
,
NEUROG1
,
RUNX3 Hotell og
SOCS1
) [36], [37], [38]. CIMP-høy ble definert som tilstedeværelse av ≥6 /8 metylerte markører, CIMP-lavt som nærvær av 1/8 til 5/8 metylerte markører, og CIMP-0 som fravær (0/8) av denaturert markører [37 ], [39]. LINE-1 metylering nivåer ble kvantifisert ved PCR-pyrosekvensering [40], [41].
Statistisk analyse
Vi brukte SAS program (versjon 9.1, SAS Institute, Cary, NC) for alle statistiske analyser. Alle p-verdiene var tosidig. Når vi utfører flere hypotesetesting (dvs. analyser av molekylære korrelater og interaksjoner), ble en p-verdi for statistisk signifikans justert til p = 0,0038 (= 0,05 /13) med Bonferroni korreksjon. Chi-kvadrat test (eller Fishers eksakte test) ble utført for kategoriske variabler. Den t-test forutsatt ulike avvik ble gjort for å sammenligne gjennomsnittsalder og mener LINE-en metylering nivå. For overlevelsesanalyse, ble Kaplan-Meier metoden og log-rank test benyttet. For analyser av tykktarmskreft spesifikk dødelighet, ble dødsfall som følge av andre enn tykktarmskreft årsaker sensurert. For å kontrollere for confounding, vi brukte multivariate scene-matchet (stratifisert) Cox modell for å beregne hazard ratio (HR) for døden. For å unngå rest forvirrende og overtilpassing, sykdomstrinn (I, II, III, IV, ukjent) ble anvendt som en stratifiseringsinnretnings variabel, anvendelse av «lag» i «proc phreg» -kommandoen SAS. Den multivariate modellen i utgangspunktet inkludert alder ved diagnose (kontinuerlig), sex, diagnoseår (kontinuerlig), body mass index (BMI; 30 vs. ≥30 kg /m
2), familiehistorie med tykktarmskreft i en hvilken som helst første grad slektning (tilstede vs. fraværende), tumor plassering (proksimale vs. distal), tumor differensiering (godt moderat vs. dårlig), CIMP (høy vs lav /CIMP-0), LINE-en metylering (kontinuerlig),
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
. En bakover eliminasjonsmetoden med en terskel på p = 0,20 ble brukt for å begrense antallet variable i den endelige modellen og unngå overtilpassing. For tilfeller med manglende informasjon i noen av de kategoriske variablene [BMI (0,1%), tumor plassering (1,0%), tumor Karakter (0,6%), CIMP (2,5%),
KRAS plakater (0,5%),
BRAF plakater (0,7%) og
PIK3CA plakater (8,8%)], vi følger de tilfeller i et flertall kategorien av en gitt kovariat for å unngå overtilpassing. Vi bekreftet at unntatt tilfeller med manglende informasjon i noen av kovariatene ikke vesentlig endre resultatene (data ikke vist).
En multivariat logistisk regresjonsanalyse ble utført for å undersøke et uavhengig forhold til hver kovariat med
TGFBR2
mutasjon (som et resultat variabel). Den multivariate modellen i utgangspunktet tatt med en lignende, men ikke det samme settet av kovariatene som den første Cox modell, vurderer mulig årsak-virkning-forhold med
TGFBR2
mutasjon. Spesielt sykdom scenen og tumor differensiering var sannsynlige konsekvenser (heller enn årsaker) av
TGFBR2
mutasjon. Dermed ble disse variablene ikke inkludert i den logistiske regresjonsmodellen. En bakover eliminering med en terskel på p = 0,10 ble brukt til å velge variabler i den endelige modellen og unngå overtilpassing.
Resultater
mononukleotid mutasjoner av
TGFBR2 Hotell og
BAX
i MSI-høye kolorektal kreft
Blant 1072 kolorektal kreft i to prospektive kohortstudier, MSI-high ble observert i 162 (15%) svulster.
TGFBR2 Hotell og
BAX
mononukleotid veis mutasjoner ble oppdaget i 117 (av 159, 74%) og 48 (av 158, 30%) MSI-høye svulster, henholdsvis. Blant MSI-høye svulster,
TGFBR2
mutasjon var signifikant assosiert med CIMP-høy (p = 0,0010) (tabell 2).
multivariat analyse for å vurdere uavhengige relasjoner med
TGFBR2
mutasjon
Vi utførte multivariate logistisk regresjonsanalyse for å undersøke om
TGFBR2
mutasjonen ble uavhengig assosiert med kliniske, patologiske og andre molekylære variabler. I MSI-høye svulster,
TGFBR2
mutasjonen ble uavhengig assosiert med CIMP-høy [multivariat odds ratio (OR), 3,57; 95% konfidensintervall (CI), 1,66 til 7,66; p = 0,0011].
mononukleotid mutasjoner av
TGFBR2 Hotell og
BAX Hotell og tykktarmskreft prognose
Under tilstrekkelig oppfølging (11,6 års median oppfølging -up av sensurerte tilfeller), var det 505 dødsfall blant 302 kolorektal kreft-spesifikke dødsfall. Blant alle tilfellene ble MSI-høy signifikant assosiert med lengre colorectal cancer-spesifikk overlevelse sammenlignet med MSS /MSI-lav kreft ved log-rank test (p 0,0001), univariat og multivariat Cox regresjonsanalyse (justert HR, 0,34; 95% CI, 0,20 til 0,57; p 0,0001) (tabell 3). Når vi undersøkte separat
TGFBR2
-mutated MSI-høye saker og
TGFBR2
-wildtype MSI-høye tilfeller, begge grupper viste signifikant lengre colorectal cancer-spesifikk overlevelse sammenlignet med MSS /MSI-lave tilfeller (Figur 2, Tabell 3). Når vi undersøkte separat
BAX
-mutated MSI-høye saker og
BAX
-wildtype MSI-høye tilfeller, begge grupper viste signifikant lengre colorectal cancer-spesifikk overlevelse sammenlignet med MSS /MSI-lave tilfeller (Figur 2, Tabell 3). I samlet dødelighet analyser, men noe svekket, resultatene viste lignende trender (tabell 3). Blant MSI-høye tilfeller gjorde pasient overlevelse ikke signifikant forskjellig fra
TGFBR2
eller
BAX
mutasjonsstatus.
Kaplan-Meier kurver for kolorektal kreft-spesifikke overlevelse (A) og total overlevelse (B), i henhold til
TGFBR2
mononukleotid mutasjonsstatus. Uavhengig av
TGFBR2
status, MSI-høye tilfeller var assosiert med lengre overlevelse. Kaplan-Meier kurver for kolorektal kreft-spesifikke overlevelse (C) og total overlevelse (D), i henhold til
BAX
mononukleotid mutasjonsstatus. Uavhengig av
BAX
status, MSI-høye tilfeller var assosiert med lengre overlevelse. MSI, mikro ustabilitet; MSS, mikro stabil.
Vi har sammenlignet tykktarmskreft spesifikk og total overlevelse mellom
TGFBR2
-mutated MSI-høye saker og
TGFBR2
-wildtype MSI -Høy tilfeller (eller mellom
BAX
-mutated MSI-høye saker og
BAX
-wild skriver MSI-høye tilfeller). Det var ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene (tabell 1).
Diskusjoner
Vi gjennomførte denne studien er å undersøke den prognostiske betydningen av mononukleotid veis mutasjoner i de kodende regioner i
TGFBR2
eller
BAX
i MSI-høye kolorektal kreft. Vi utnyttet to prospektive kohortstudier med et stort antall klinisk og molekylært godt kommenterte kolorektal kreft tilfeller med tilstrekkelig oppfølging. Vår Resultatet viste at MSI-høye svulster var assosiert med lat svulst oppførsel uavhengig av
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjonsstatus, uavhengig av CIMP og andre nøkkelkreft molekylære biomarkører. Likevel kan det være av interesse å undersøke samspillet mellom disse molekylære endringer og kost- og livsstilsfaktorer hvis det er en hypotese i utviklende vitenskap molekylær patologisk epidemiologi [42], [43].
Det bør bemerkes at små studier er mer utsatt for «publikasjonsskjevhet» enn store studier [44]. Dette fenomenet publikasjonsskjevhet oppstår fordi studier med null funn har en høyere sannsynlighet for å være uskrevet og upublisert forhold til de med betydelige resultater. Sammenlignet med små studier (for eksempel studier med en utvalgsstørrelse på 200 kreft) med nulldata, store studier med null data er mer sannsynlig publisert. Som et resultat av store studier er mindre utsatt for publikasjonsskjevhet enn små studier. Videre kan akademiske trykk tvinge søkere å utforme små studier som er enkle å gjennomføre og få data for hastverk publikasjoner, som kan bidra til å forspenne [45], [46], [47]. Derfor bør vi veie mer på store studier når vi evaluerer publisert litteratur på prognostisk betydning av noe biomarkør for eksempel
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid mutasjon. Publisering null data på godt drevet studier [44], [48], [49], [50], [51], [52] er viktige fordi publisering betydelige resultater i små underpowered studier fører til publikasjonsskjevhet.
Våre data er generelt i samsvar med noen av tidligere studier [19], [22], [24], [25] (tabell 1). Watanabe et al. [21] brukes stadium II og III saker som gjennomgikk adjuvant kjemoterapi, og rapporterte at
TGFBR2
mutasjon var assosiert med forbedret 5-års overlevelse blant 73 MSI-høye svulster. I en annen studie [20], blant 67 MSI-høye svulster,
BAX
mutasjon var assosiert med dårlig prognose. I en underpowered studie av Fernández-Peralta et al. [23], blant 16 MSI-høye svulster, både
TGFBR2
mutasjon og
BAX
mutasjon var assosiert med bedre prognose. Den største studien (total N = 1427; 170 MSI-høye kreft) ved Samowitz et al. [22] viste ingen prognostisk rolle
TGFBR2
eller
BAX
mutasjoner blant MSI-høye kolorektal krefttilfeller, etter avtale med vår nåværende studie – den nest største studien hittil, og den eneste studien som undersøkt andre nøkkel tumor molekylære biomarkører som CIMP, LINE-en metylering og
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner.
studere somatiske molekylære endringer og molekylære korrelater er viktig kreftforskning mot personlig medisin [53], [54], [55], [56]. CPG øya methylator fenotype (CIMP) er etablert som en epigenomic molekylær klassifikator av tykktarmskreft [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64] , [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71]. I det siste, Iacopetta et al. [20] viste ingen signifikant sammenheng mellom
KRAS
mutasjon og
TGFBR
2 mutasjon. Vi har vurdert sammenhengen mellom kreft molekylære variabler (CIMP, LINE-1,
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
) og
TGFBR2
mutasjon og gjorde ikke signifikant sammenheng mellom
TGFBR2
mutasjon og
KRAS
eller
BRAF
mutasjon. Interessant nok har vi funnet at blant MSI høye tumorer,
TGFBR
2-mutasjonen var forbundet med CIMP-høy, uavhengig av kliniske og andre molekylære egenskaper. En fersk studie [72] har rapportert at genetiske varianter i TGFB1 pathway relaterte gener (
MAPK1
,
RUNX1 Hotell og
RUNX2
) er assosiert med CIMP-høy tykktarmskreft . Videre studier er nødvendig for å belyse den eksakte mekanismen av forholdet mellom CIMP og TGFB1 veien.
Det er begrensninger i denne studien. For eksempel ble data om kreftbehandling begrenset. Likevel er det lite sannsynlig at kjemoterapi bruk vesentlig forskjellig i henhold til
TGFBR2
eller
BAX
mutasjonsstatus i tumor, siden slike data var vanligvis utilgjengelig for behandling beslutningsprosesser. Som en annen begrensning, utover årsaken til dødelighet, data om kreft tilbakefall var utilgjengelig i disse kohortstudier. Likevel, gitt median oppfølging på over 11 år for sensurert tilfeller kan kolorektal kreft-spesifikke overlevelse være en rimelig surrogat av tykktarmskreft-bestemt utfall.
Det er fordeler ved å utnytte databasen av de to prospektive kohort studier, Nurses «Health Study og helsepersonell oppfølgingsstudie, for å undersøke prognostisk betydning av tumor biomarkører. Antropometriske målinger, familiehistorie, stadieinndeling og annen klinisk, patologisk, og kreft molekylære data ble prospektivt samlet, blindet for pasientens utfall [26]. Cohort deltakere som utviklet kreft ble behandlet ved sykehus over hele USA, og dermed mer representative kolorektal kreft i USA befolkningen enn pasienter i en til noen få akademiske sykehus. Det var ingen demografiske forskjell mellom saker med svulstvev analysert og de uten svulstvev analysert [26]. Til slutt, vår rike svulst database gjort oss i stand til å vurdere samtidig patologiske og kreft molekylære korrelater og kontroll for potensielle konfunderende av tumor molekylære funksjoner.
I konklusjonen, har vår stor svulst database vist at sammenlignet med MSS /MSI- lave tilfeller er MSI-høy tykktarmskreft assosiert med lengre kreftspesifikk overlevelse, uavhengig av
TGFBR2
eller
BAX
mononukleotid kanalen mutasjonsstatus. Betydningen av store studier kan ikke understrekes nok fordi, i forhold til store studier, små studier er mye mer utsatt for publikasjonsskjevhet, noe som kan villede klinisk praksis.
Takk
Vi dypt takke Nurses «Health Study og helsepersonell Oppfølging studiekohorten deltakere som har gått med på å gi oss informasjon gjennom spørreskjemaer og biologiske prøver; sykehus og patologiavdelinger over hele USA for sjenerøst å gi oss med vevsprøver. Vi takker følgende statlige kreftregistre for deres hjelp: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE , NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Vi takker også Molecular Biology Kjerne Facility ved Dana-Farber Cancer Institute for teknisk støtte.
